Patofizjologia ośrodkowego

układu nerwowego

©Jacek M. Witkowski

2006

Wykład 15

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

2

Układ nerwowy

KOMUNIKACJA

CZUCIE

RUCH

ODRUCHY

CZYN. WEGETATYWNE

CZYN. PSYCHICZNE

•

PAMIĘĆ

•

INTELIGENCJA

•

MYŚLENIE LOGICZNE

•

MOWA

•

UCZUCIA

•

STRUKTURA OSOBOWOŚCI

_

_

_

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

3

Anatomiczne podłoże czynności

umysłowych

• Neocortex:

• płaty czołowe (nastrój,

planowanie, ustalanie i

dążenie do celu,

priorytyzacja)

• płaty ciemieniowe (czytanie,

matematyka)

• płaty skroniowe (mowa,

pamięć)

• Układ limbiczny:

• Zakręt obręczy (emocje

uświadamiane)

• Ciała migdałowate (emocje

— gniew, lęk,

• uczenie się, pamięć)

• Hipokamp (pamięć

długotrwała)

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

4

Możliwe zaburzenia

ANATOMICZNE:

•

WRODZONE

• URAZY

METABOLICZNE:

WRODZONE
EGZOGENNE

• TOKSYNY

• LEKI

• NARKOTYKI

INFEKCJE

np. prionowe

NACZYNIOWE

miażdżyca

niedokrwienie

zawał

wylew

AUTOIMMUNIZACJA

stwardnienie rozsiane
miastenia

DEGENERACYJNE:

STARZENIE

CH. ALZHEIMERA

_

+

+

_

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

5

Skutki…

ZABURZENIOM ULEGAJĄ:

RUCH +/-

CZUCIE +/-

ODRUCHY +/-

CZYN. WEGETATYWNE +/-

CZYN. PSYCHICZNE

•

PAMIĘĆ

•

INTELIGENCJA

•

MYŚLENIE LOGICZNE

•

MOWA

•

UCZUCIA

•

STRUKTURA OSOBOWOŚCI

W KONFIGURACJI ZALEŻNEJ OD RODZAJU I LOKALIZACJI USZKODZENIA

_

_

CHOROBY PRIONOWE

GĄBCZASTE ZWYRODNIENIA TKANKI

MÓZGOWEJ

_

+

+

_

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

7

Choroby prionowe człowieka

• Kuru („śmieszne drgawki”,

„śmieszna śmierć” w języku ludu

Fore z Nowej Gwinei)

• „Klasyczna” forma choroby

Creutzfeld-Jakoba (CJD)

• „nowy wariant” choroby

Creutzfeld-Jakoba (vCJD)

• Zespół Gerstmanna –

Strausslera – Scheinkera

(GSS)

• Fatalna rodzinna bezsenność

(FFI)

• Zespół Alpersa (AS, dzieci)

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

8

Kamienie milowe:

• 1920 – H.G. Creutzfeld – pierwszy opis

zespołu zmian, określanych później jako CJD

• 1966 – Carleton Gajdusek – kuru i CJD to

choroby zakaźne

, powodowane przez

„powolny wirus”

• 1982 – Stanley Prusiner – odkrycie

prionów

• 1997 – Stanley Prusiner – nagroda Nobla

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

9

SKALA PROBLEMU

(częstość zachorowań na świecie):

• „Klasyczna” forma choroby Creutzfeld-Jakoba (CJD):

1:milion

• „nowy wariant” choroby Creutzfeld-Jakoba (vCJD):

1:30milionów (do roku 2002: 138 przypadków, 128 w Wlk. Brytanii

(około 15 przypadków/rok)

Prognoza epidemiologiczna: od kilkuset do >150.000 zachorowań

ocenia się, że 1:10.000 zmarłych jest zakażony CJD

• Kuru – wysoka częstość wśród rytualnych kanibali do lat 60-tych XX

wieku, obecnie zanik choroby (zanik obyczaju jedzenia mózgów

zmarłych członków rodziny)

• Zespół Gerstmanna – Strausslera – Scheinkera (GSS)

• Fatalna rodzinna bezsenność (FFI)

• Zespół Alpersa (AS, dzieci)

GSS, FFI, AS – częstości 100 razy niższe od CJD

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

10

Infekcje prionowe – herezja w

mikrobiologii

• Priony – WYŁĄCZNIE BIAŁKOWY

czynnik infekcyjny (

białko PrP

sc

,

pochodne PrP

c

)

• BRAK kwasów nukleinowych

w

czynniku zakaźnym

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

11

Jak dostać choroby

prionowej?

• Nabyta infekcja

• Rozwój sporadyczny (spontaniczna

mutacja PrP)

ALBO

• Transmisja dziedziczna mutacji PrP

(Mendlowska) – cecha autosomalna,

dominująca (10-15% przypadków CJD,

większość GSS, FFI, AS)

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

12

Czynniki ryzyka w chorobach

prionowych

•

Kanibalizm

(obecnie raczej nie występuje)

•

Genetyczne

: homozygotyzm Met/Met polimorficznego

kodonu 129 w genie PrP białka PrP

c

zwiększa podatność na

infekcję i/lub konwersję

–

Met/Met > Met/Val > Val/Val,

–

w Polsce 45% populacji Met/Met

•

Jatrogenne

:

–

Przeszczep materiału zakażonego:

• Rogówka

• Opona twarda

• Wątroba

• Szpik kostny

• Krew

–

Podawanie hormonu wzrostu z zakażonych przysadek (obecnie

rzadkie ze względu na produkcję rekombinowanego hormonu)

–

Soczewki kontaktowe wielokrotnego użycia

•

Spożywanie zakażonego mięsa

i podrobów

???

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

13

Cechy chorób prionowych

• Rozwój choroby – od

6 do 40 lat

od

kontaktu z czynnikiem zakaźnym, średnio 10-

12 lat („powolny wirus”)

• Jedynie rozwój vCJD szybki; śmierć w ciągu

miesięcy

(mediana 13)

od kontaktu

• CJD - śmierć w ciągu

poniżej roku od pierwszych

objawów

• Wiek chorych – powyżej 50 (mediana 68)

lat, z wyjątkiem:

• vCJD –

średnio ok. 28 lat, najmłodszy chory 12 lat

• Zespół Alpersa – początek w

niemowlęctwie

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

14

Objawy chorób prionowych

• Otępienie

(CJD, vCJD)

• Depresja
• Zaburzenia pamięci
• Zaburzenia chodu i in. ruchów celowych
• Śmierć w wyniku infekcji, najczęściej

zapalenia płuc

• Bezsenność

– skrócenie fazy REM i

NREM (FFI)

• Ataksja

- zaburzenia koordynacji

mięśniowej (GSS, CJD)

• Drgawki

(kuru, zespół Alpersa)

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

15

Choroby prionowe – zespół

GSS

• Rodzinna (genetyczna) i sporadyczna

postać choroby

• Typowo występuje w 4-5 dekadzie życia

• Charakterystycznym objawem jest

ataksja móżdżkowa (zaburzenia

ruchowe)

• Otępienie mniej powszechne i późne

• Wolny (wieloletni) postęp choroby

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

16

Choroby prionowe – zespół

Alpersa

• Opóźnienie rozwoju fizycznego

• Postępujące opóźnienie umysłowe

• Hipotonia mięśniowa (obniżone napięcie –

wiotkość), lub hipertonia aż do stanu spastycznego

• Otępienie

• Drgawki kloniczne i/lub padaczkowe

• Zanik nerwu wzrokowego

• Marskość wątroby

Udział zaburzeń mitochondrialnych („choroba

mitochondrialna”)

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

17

Patomorfologia chorób

prionowych

• Gąbczaste

zwyrodnienie tkanki

mózgowej:

– Kora mózgowa (CJD,

vCJD

, z. Alpersa)

– Ośrodki

podkorowe, zwoje

podstawne (CJD,

vCJD

, z. Alpersa)

– Wzgórze (FFI,

vCJD

)

– Móżdżek (GSS, CJD,

vCJD

)

UWAGA:

BRAK CECH ZAPALENIA!

APOPTOZA?!

Ubytki tkanki

Złogi amyloidu

Glioza astrocytowa

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

18

Właściwości białka PrP

c

• Białko macierzyste:

PrP

c

33-35, (254

aminokwasy), produkt

genu PrP na

chromosomie 20.

• EKSPRESJA: komórki

nerwowe, limfocyty,

szpik kostny nabłonki

i inne.

• Białko

PrP

c

33-35

związane z błoną

komórkową przez

fosfatydyloinozytol (PI)

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

19

Do czego służy komórkom

PrP

c

?

• Wiązanie jonów Cu

2+

– rola w procesach

oksydoredukcji

– detoksykacja

– „zmiatanie” wolnych

rodników

– materiał „genetyczny”

starszy od RNA i DNA
(drożdże, Paramecium)?

– regulacja rytmu dobowego

i snu?

BARDZO WYSOKA (8095%) HOMOLOGIA MIĘDZYGATUNKOWA

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

20

Powstawanie zakaźnego białka

PrP

sc

• PrP 33-35

(zmutowane?)

podlega

zmianom posttranslacyjnym w

endosomach prowadzącym do

przemiany w

białko prionowe PrP

sc

27-30

:

1.glikozylacja
2.wytworzenie wiązania S=S pomiędzy dwoma

resztami Cys

3.usunięcie N-terminalnego peptydu sygnałowego i

pierwszych 57 aminokwasów

4.zastąpienie C-terminalnego segmentu

hydrofobowego przez fosfatydyloinozytol (PI).

• PrP

sc

- sialoglikoproteina (27-30 kDa),

145 aminokwasów

• PrP

sc

posiada znaczną zdolność do

polimeryzacji z wytworzeniem złogów

AMYLOIDU

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

21

Genetyka chorób prionowych –

charakterystyczne mutacje PrP

• CJD

- częste D178 N, V210L, E200K

• GSS

– D178 N, A117V oraz P102L

• FFI

– równoczesna obecność polimorfizmu Met-

Met w pozycji 129 oraz mutacji D178 N

Mutacje zwiększają szybkość i/lub częstość

konwersji PrP

c

 PrP

sc

LUB

• są warunkiem podatności na infekcję

Mutacje mogą decydować o lokalizacji uszkodzeń

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

22

Konwersja PrP

c

PrP

sc

(1)

PrP

sc

jest odporne na proteazy,

wypełnia i uszkadza lizosomy – autoliza?
uszkadza mitochondria - apoptoza

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

23

Konwersja PrP

c

PrP

sc

(2)

Mutacja 178

Asp

(D)  178

Asn

(N) w spontanicznym CJD

Forma NORMALNA (PrP

c

33-35) Forma ZAKAŹNA (PrP

sc

27-30)

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

24

Białko prionów PrP

sc

jest odporne

na:

• Proteolizę (proteazy

wewnątrzkomórkowe i

pozakomórkowe)

• Promieniowanie UV, γ

• Środki dezynfekcyjne: alkohol,

chloraminę, formaldehyd

• Silne kwasy

• Silne zasady

• Autoklawowanie

• Wysoką temperaturę -

zakaźność po

spopieleniu w temperaturze 600

o

C

= 15%, zanik zakaźności dopiero po

wyżarzeniu w temperaturze 1000

o

C

Potencjalnie:

konieczność używania wyłącznie

jednorazowych

narzędzi chirurgicznych, zwłaszcza w

neurochirurgii,

oftalmologii i laryngologii

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

25

Infekcja i patogeneza

odzwierzęca:

•

PRIONY zawarte w pokarmie są absorbowane w

kępkach Peyera (MALT)

•

Komórki układu MALT (limfocyty, makrofagi,

DC?) zawierające PRIONY wędrują do narządów

limfatycznych (węzły chłonne, śledziona,

migdałki)

•

Replikacja PRIONÓW w narządach

limfatycznych

•

Wsteczny transport PRIONÓW wzdłuż

aksonów komórek unerwiających narządy

limfatyczne do rdzenia kręgowego i mózgu

DOWODY INFEKCYJNOŚCI PRIONÓW:

•

Myszy SCID są oporne na infekcję PRIONAMI

(rola układu odpornościowego)

•

Myszy PrP null (nokaut) nie mogą być

zainfekowane

•

Karmienie zwierząt drapieżnych tkanką

mózgową/mięsem zwierząt chorych na BSE 

rozwój TSE

•

Podanie oczyszczonego białka prionowego

(BSE, CJD) myszom lub chomikom  rozwój TSE

(międzygatunkowa transmisja choroby)

W LATACH 80-TYCH XX WIEKU ZJEDZONO OKOŁO 750

TYSIĘCY SZTUK WOŁOWINY ZAINFEKOWANYCH

PRIONEM BSE

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

26

Choroby prionowe zwierząt

(i odzwierzęce?)

• Choroba wściekłych krów (BSE)



vCJD?

• Scrapie (owce i kozy)

• Zakaźna encefalopatia zwierząt

futerkowych

• Chroniczna choroba

wyniszczeniowa saren i jeleni

• Zakaźna encefalopatia

kotowatych

• Drób? Ryby?

TSE (transmissible spongiform encephalitis) –
zakaźne gąbczaste zwyrodnienie mózgu

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

27

Postulaty Kocha – warunek uznania

etiologii choroby zakaźnej – są tylko

częściowo spełnione w przypadku

prionów

• Mikroorganizm musi być stale izolowany z materiału,

pochodzącego od chorych

• Mikroorganizm hodowany in vitro musi zachować

patogenność w stosunku do podatnego gatunku zwierząt,

wywołując u nich te same objawy chorobowe (warunek

niespełniony, ale materiał z chorych zwierząt zaraża inne

zwierzęta)

• Mikroorganizm musi być możliwy do izolacji z tak zakażonych

zwierząt

SEKWENCJA AMINOKWASÓW PRIONÓW

IZOLOWANYCH OD CHORYCH na vCJD

ODPOWIADAŁA SEKWENCJI PRIONÓW BSE

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

28

Krowa trojańska?

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

29

Choroba Alzheimera i inne

otępienia

Dr Alois Alzheimer (1864-
1915, profesor psychiatrii
we Wrocławiu, później
profesor patologii w
Monachium)

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

30

Choroby otępienne

• PROGRESYWNE ZABURZENIA I

ZNACZNA UTRATA WYŻSZYCH
CZYNNOŚCI UMYSŁOWYCH:

• pamięci
• inteligencji
• zdolności logicznego myślenia
• zdolności do kontaktów społecznych
• przeżywania uczuć (emocji)
• struktury osobowości

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

31

Postaci chorób otępiennych

• Podłoże organiczne:

• Choroba Alzheimera (70%)
• Choroba Parkinsona
• Choroba ciałek Levy’ego

• Podłoże naczyniowe:

• Otępienie w wyniku mnogich udarów
• Naczyniowe otępienie podkorowe (choroba Binswangera)

• Otępienie związane z uszkodzeniem okolicy czołowej

• lub czołowo-skroniowej:

• Choroba Picka (10%)
• Choroba (pląsawica) Huntingtona (monogenowa)

• Otępienie na tle infekcji:

• Kiła
• AIDS
• Choroba Creutzfeldt-Jakoba

UWAGA:

Podeszły wiek jest czynnikiem ryzyka, ale nie
bezwzględnym! Nie istnieje jednostka chorobowa „otępienie

starcze”!

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

32

Choroba Alzheimera

• 10 milionów przypadków na świecie, 200 tysięcy w Polsce

(50% wszystkich przypadków otępień)

• OBECNIE NIEULECZALNA

• Postępująca (rozwój wieloletni, 5 - 20 lat)

• Neurodegeneratywna – postępujące niszczenie neuronów

• Forma spontaniczna zwykle po 65 roku życia

• Forma rodzinna — po40 rż. (1% wszystkich

• przypadków)

• CZYNNIKI RYZYKA

• Podeszły wiek (65 lat: 1/100, 85 lat: 25~

50

/100)

• Rodzinne występowanie choroby

• Czynniki genetyczne

• Zespół Downa

• Urazy głowy

• Płeć żeńska

• Niski poziom wykształcenia

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

33

Objawy choroby Alzheimera - 1

• Wczesne:

• Utrata pamięci
• Zaburzenia uwagi
• Wydłużenie reakcji
• Niezrozumienie (np.

utrata wątku w trakcie
rozmowy, czytania
książki)

• Zaburzenia mowy (np.

powtarzanie się)

• Zaburzenia oceny sytuacji
• Depresja

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

34

Objawy choroby Alzheimera - 2

• Późniejsze:

• Nasilenie objawów wczesnych

• Uproszczenie języka

• Zaburzenia oceny wzrokowo-

przestrzennej

• Zobojętnienie i inne zaburzenia

osobowości

• Pomieszanie (konfuzja) — utrata

związku z otaczającym światem

• Utrata zdolności poznawczych

• Zanik rytmu biologicznego

• Utrata zdolności do

podejmowania podstawowych

czynności (jedzenie, ubieranie,

higiena osobista)

• Utrata kontroli nad

czynnościami fizjologicznymi

• Infekcje - ŚMIERĆ

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

35

Patomorfologia AD

• SPLOTY

NEUROFIBRYLLARNE

• Białko tau

• BLASZKI

AMYLOIDOWE:

• Beta-amyloid (fragment

białka APP)

• Apolipoproteina E (ApoE)
• Mikroglej

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

36

Obróbka APP – powstawanie

β-amyloidu

Nieprawidłowa obróbka proteolityczna APP —
powstanie β-amyloidu (p40,p42) — forma

agregująca,

nierozpuszczalna

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

37

Niszczenie neuronów w chorobie

Alzheimera

• Podłoże toksyczno-

zapalne:

• Toksyczny (bezpośredni)

wpływ amyloidu i/lub tau

• Gromadzenie mikrogleju

• Sekrecja cytokin, wolnych

rodników, NO

• Efekt cytotoksyczny

• Apoptoza

• Rola odporności

swoistej?

• AD  choroba zaburzeń

fałdowania białka?

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

38

Konsekwencje zaniku neuronów w

AD

• Poszerzenie

bruzd

• Obniżenie

zakrętów

• Powiększenie

komór mózgu

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

39

Genetyka choroby Alzheimera -

1

• Choroba nie zależy od

zaburzeń w pojedynczym

genie

• Rodzinna choroba

Alzheimera — mutacje

genów w chromosomach: 1,

14, 21

• Presenilina-1 (PS-1) —

mutacje prowadzą do

wzrostu produkcji i

odkładania AMYLOIDU

• PS-1 jest składnikiem

kompleksu enzymatycznego

tnącego APP (gamma —

sekretazy)

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

40

Genetyka choroby Alzheimera -

2

• Apolipoproteina E (ApoE) (składnik blaszek towarzyszący

amyloidowi)

• 3 allele — ApoE 2, 3, 4

• homozygoty ApoE 2 — protekcja

• homozygoty i heterozygoty ApoE4 — większe ryzyko, wcześniejszy rozwój

• Chorzy na AD  częsta hipercholesterolemia

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

41

Otępienie w wyniku mnogich

udarów

• dowolna

lokalizacja
zaburzenia
naczyniowego
= dowolność
objawów
psycho- i
neurologicznyc
h

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

42

Naczyniowe otępienie podkorowe

(ch. Binswangera)

• Spowolnienie,

ospałość

• Skoki

emocjonalne

• Specyficzne

uszkodzenia

naczyń

podkorowej istoty

białej

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

43

Choroba Picka

• Objawy związane z

lokalizacją (czołowo -

skroniowa):

• Zaburzenia osobowości
• Zmiany w zachowaniu

(utrata zahamowań)

• Zaburzenia mowy i

języka (wulgaryzacja)

• Możliwe podłoże

genetyczne

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

44

Choroba Parkinsona

• Zanik w obrębie

substantia nigra

• Zaburzenia

koordynacji ruchowej

• Ruchy zamiarowe

(trudność rozpoczęcia

ruchu celowego)

• Zaburzenia mowy

• Drżenia

• Późne otępienie,

nasilające się pod

wpływem terapii

znoszącej powyższe

objawy

_

+

+

_

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

45

Choroba ciałek Levy’ego

• Gromadzenie

wewnątrzkomórkowych inkluzji z:

• (neuro)melaniny

• synukleiny

• objawy ch. Alzheimera (wariant?)

• zaburzenia pamięci

krótkotrwałej

• zaburzenia zachowania,

uwagi

• zaburzenia mowy

• objawy ch. Parkinsona —

• zaburzenia koordynacji

ruchowej, drżenia

• złożone halucynacje wzrokowe

• znaczna fluktuacja nasilenia

objawów

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

46

Metabolizm glukozy w mózgu w

chorobach otępiennych

•

NL – kontrola

•

AD – choroba Alzheimera

•

FTD – otępienie czołowo-skroniowe

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

47

Zaburzenia fałdowania i agregacji białek –

wspólne podłoże chorób

neurodegeneracyjnych?

• Choroba Alzheimera - białko β-amyloidu tworzące tzw.

„blaszki starcze”

• Choroba Parkinsona - α-synukleina tworząca ciałka

Lewy’ego

• Choroba Huntingtona – huntingtyna tworząca wtręty

śródjądrowe

• Choroba Creutzfeldta-Jakoba i inne pionowe- agregacje

białka prionowego

Rodzaj choroby (zespół objawów) zależy od rodzaju uszkodzonego

(zmutowanego) białka, skutków mutacji oraz lokalizacji złogów.

© JMW 2006 & EKST
RANET AMG

48

KONIEC