Leczenie

Leczenie

immunosupresyjne

immunosupresyjne

w przeszczepach

w przeszczepach

narządów

narządów

IMMUNOSUPRESJA

IMMUNOSUPRESJA

to hamowanie procesu wytwarzania

przeciwciał i komórek odpornościowych

Cel:

Cel:

•

Zapobieganie

Zapobieganie procesowi odrzucenia

przeszczepu

•

Hamowanie

Hamowanie procesu odrzucenia

przeszczepu

Zasady ogólne

Zasady ogólne

Wszyscy biorcy przeszczepów wymagają

terapii immunosupresyjnej
jedyny wyjątek stanowi przypadek kiedy
dawca i biorca są bliźniętami
jednojajowymi

Terapia jest skierowana na blokowanie

indukcji lub ekspresji odporności
komórkowej

IMMUNOSUPRESJA

•

Farmakologiczna

Farmakologiczna (najczęściej stosowana)

• Wywołana w sposób

fizyczny

fizyczny – usunięcie

operacyjne niektórych narządów limfatycznych
lub drenaż przewodu piersiowego

•

Napromieniowanie

Napromieniowanie biorcy lub jego tkanki
limfatycznej promieniami jonizującymi

TLI

TLI Total lymphoid irradiation

-napromieniowanie

• Eliminację limfocytów

• Indukcję powstawania naturalnych komórek

supresorowych



Ułatwia wywołanie tolerancji

Ułatwia wywołanie tolerancji

transplantacyjnej poprzez:

transplantacyjnej poprzez:

IMMUNOSUPRESJA

• Eliminacja limfocytów

• Zablokowanie krążenia limfocytów

• Zablokowanie szlaku (lub szlaków)

przekazywania sygnału w procesie

aktywacji limfocytu

TERAPIA

TERAPIA

• Często jest rozpoczynana jeszcze przed

przeszczepieniem narządu

• Najczęściej podawanych jest kilka leków

immunosupresyjnych

• Ma na celu skuteczne powstrzymanie

procesu odrzucania przy jak

najmniejszej kumulacji działań

toksycznych

• Działają silniej na pierwotną

odpowiedź immunologiczną

• Ich skuteczność jest większa,

gdy zastosowane są przed
lub łącznie z antygenem, a
niżeli po przeszczepie

• Oporność na ich działanie

rozwija się po wytworzeniu
się pamięci immunologicznej

Leki

immunosupresyj

ne

Ideał leku

• Preparat, który hamuje tylko odpowiedź

przeciwko swoistym antygenom
przeszczepu, nie wpływając na fizjologiczną
funkcję układu odpornościowego, jaką jest
obrona przed patogenami.

• Poszukiwany taki który nie blokował by

mechanizmów immunologicznych
odpowiedzialnych za indukowanie tolerancji

LEKI

LEKI

• GLIKOKORTYKOSTEROIDY

• INHIBITORY NISKOCZĄSTECZKOWE

• PRZECIWCIAŁA

• BIAŁKA FUZYJNE

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

• najdłużej stosowane leki w transplantologii
• szeroki zakres działań niepożądanych

• obecnie stosowane w tzw. okresie

preadaptacyjnym

• leki : prednizon, prednizolon,

metyloprednizolon

• dawki GS przekraczają kilka lub kilkanaście

razy wielkość dobowej ich syntezy przez korę

nadnerczy

• działają poprzez związanie się z

receptorem

cytoplazmatycznym

• receptor po związaniu GS wędruje do

jądra cytoplazamtycznego – czynnik
transkrypcyjny

• połączenie aktywnego receptora z

sekwencją GRE

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

cd.

• Aktywny receptor jako koaktywtor

uruchamiającego transkrypcję genu
dla STAT5

• Związanie się recpetora z GRE może

mieć dwojaki efekt : pobudzenie lub
hamowanie

• GS działając niezaleznie od receptora

mogą np. indukować apoptozę

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

cd.

• Hamują syntezę wielu cytokin i chemokin

np. IL-6

• Blokują działanie IL-2, TNF

• Hamują indukowaną formę syntezy NOS

oraz cyklooksygenazę 2

• Zmniejszają ekspresję na powierzchni

komórek cząsteczek MHC oraz molekuł
adhezyjnych

• Pobudzają syntezę lipokortyn

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

cd.

Lipokortyny

• Specyficzne inhibitory fosfolipazy A

2

• Receptory dla lipokortyn na monocytach

i neutrofilach

• W obecności lipokortyn zmniejsza się

zdolność monocytów i neutrofili do

chemotaksji i fagocytozy

• Hamują czynność receptora dla fragmentu

Fc IgG

• Indukują ekspresję receptora typu II dla IL-

1 blokującego działanie tej cytokiny

INHIBITORY

INHIBITORY

MAŁOCZĄSTECZKOWE

MAŁOCZĄSTECZKOWE

Produkty grzybów lub ich

pochodne, blokują

przekazywanie sygnału w

limfocytach

Inh. Kalcyneuryny:

•Cyklosporyna (CsA)

•Takrolimus (FK – 506)

Inh. Kinazy mTOR

•Sirolimus (rapamycyna)

•ewerolismus

Inh. Syntezy DNA:

•Azatiopryna (używany
od dawna)

•Mykofenolan mofetylu

•Leflunomid

•mizorybina

n

o

w

e

Inhibitory kalcyneuryny

• Łączą się z receptorami

wewnątrzkomórkowymi o
charakterze immunofilin

CsA z cyklofiliną, a FK – 506 z

FKBP12 (FK binding proteins)

Cyklosporyna

• Hamuje aktywację i proliferację limf. T

• Hamuje wytwarzanie przez limf. T IL – 2

(wiążąc się z głównym czynnikiem

transkrypcyjnym (tzw NF – AT) dla genu tej

interleukiny)

• Pośrednio hamuje wytwarzanie przeciwciał i

aktywację makrofagów przez wpływ na

czynność limf Th

• Słabo hamuje limf B

• Nie wpływa na ekspresję MHC kl. II

• Stymuluje wytwarzanie TGF – β (który z kolei

hamuje aktywację limfocytów i pobudza

rozwój tkanki łacznej /włóknienie nerek/)

• nefrotoksyczna

Takrolimus

• Makrolid
• FKBP po połączeniu z nim hamuje

aktywność kalcyneuryny i
transkrypcję genu dla IL – 2

• Ma większy niż CsA wpływ na limf. B i

zdolność powstrzymywania
rozpoczętego procesu odrzucania

• Wspomaga regenerację

wątroby

•Daje mniej efektów
niepożądanych

Inhibitory kinazy mTOR

• Wiążą się z FKBP12 ale nie hamują

kalcyneuryny, lecz białko mTOR
(kinaza serynowo – treoninowa)

• mTOR jest niezbędny w proliferacji

większości komórek

• Zahamowanie mTOR prowadzi do

bloku w fazie G1 cyklu komórkowego

Sirolimus

• Hamuje proliferację limf. T blokując

przekazywanie sygnału przez cytokiny, silniej

niż inh. Kalcyneuryny hamuje proloferację

limf. B

• Sirolimus i ewerolimus hamują proliferację

mięśni gładkich i wykazują działanie

naczynioprotekcyjne

• Stosowane w długotrwałej immunosupresji
• Wiele działań niepożądanych ograniczających

ich użycie (hiperlipidemia, małopłytkowość,

leukopenia, zaburzenia w gojeniu ran)

• W badaniach eksperymentalnych wykazały

działanie przeciwnowotworowe

Inhibitory syntezy DNA

Azatiopryna

• pochodna 6 – merkaptopuryny, w

organizmie ulega przemianie do kw. 6 –

tioinozynowego zastępującego puryny w

syntezie DNA hamując ją

• Działa głównie na cząsteczki dzielące się

• Interferuje z mechanizmami naprawy

uszkodzeń DNA powodowanymi przez

promieniowanie UV

• Stosowana w profilaktyce odrzucania

przeszczepów

• Efekty uboczne: hamowanie funkcji szpiku,

hepatotoksyczność

Mykofenolan mofetylu

• Wybiórczy, odwracalny inhibitor dehydrogenazy

inozynomonofosforanu uczestniczącego w
szlaku syntezy guanozyny

• Wykazuje względnie wybiórcze działanie

względem limf. T i B (nie odzyskują puryn lecz
syntezują je de novo)

• Nie wpływa na wytwarzanie cytokin
• Zaburza proces glikozylacji, hamuje przez to

syntezę glikoprotein i cząsteczek adhezyjnych

• Hamuje proliferację komórek mięśni gładkich
• Zapobiega ostremu odrzucaniu przeszczepu

Cyklofosfamid

• Cytotoksyczny lek alkilujący DNA

stosowany w leczeniu nowotworów

• Hamuje proliferujące limfocyty
• Stosowany w dawkach nie mających

bezpośredniego działania cytotoksycznego

• W dużym stopniu hamuje wytwarzanie

przeciwciał

• Ma właściwości immunomodulujące
• Podawany w przygotowaniu biorców

przeszczepu allogenicznego szpiku

PRZECIWCIAŁA

PRZECIWCIAŁA

MONOKLONALNE

MONOKLONALNE

• Przeciwciała monoklonalne- uniknięcie

problemów przeciwciał poliklonalnych

(mała swoistość, problemy ze

standaryzacją czy zmienna aktywność

w poszczególnych partiach preparatu).

• IgG2a- przeciwciało mysie przeciw

łańcuchowi E kompleksu CD3

obecnemu na wszystkich limfocytach T



PRZECIWCIAŁA

PRZECIWCIAŁA

MONOKLONALNE

MONOKLONALNE

• W ciągu kliku minut od podania pierwszej

dawki leku znikają z krążenia wszystkie

limfocyty T

• Przy kontynuowaniu leczenia po 3-5 dniach

pojawiają się limfocyty T mające w błonie

komórkowej cząsteczki CD4 czy CD8 ale bez

kompleksu CD3.

• Brak kompleksu CD3 powoduje że komórki są

„sparaliżowane” i nie mogą uczestniczyć w

reakcji immunologicznej.



• Stosowane w leczeniu ostrego

odrzucania przeszczepu, opornego na
dotychczas podawane środki.

• Stosowane także jako 10-21 dniowa

profilaktyka bezpośrednio po zabiegu
transplantacyjnym

• Uwaga! Podawanie obarczone ryzykiem

”

zespół przesiąkania włośniczki

”

Przeciwciała

anty-CD3

anty-CD3 należą

do najskuteczniejszych

środków immunosupresyjnych

„

Zespół przesiękania włośniczki”

Receptor limfocytu T

Anty-CD3 -IgG2a

Zablokowanie

aktywacji

Nieswoiste pobudzenie
limfocytów T

Uwolnienie
cytokinin

Rozległe uszkodzenie śródbłonka wywołane
dużymi stężeniami TNF

CD3

Przeciwciała monoklonalne

przeciwko podjednostce alfa

dla receptora IL-2(anty-CD25)

• Humanizowane (daclizumab)

• Chimeryczne (basiliximab)

• Receptor IL-2 pojawia się w dużej

liczbie na pobudzonych limfocytach T

przeciwciała anty-CD25 wykazują dużą

swoistość wobec komórek biorących

udział w odpowiedzi immunologicznej.

• Skuteczne w profilaktyce ostrego

odrzucania przeszczepu allogenicznego

• Pozwalają na zminimalizowanie użycia

glikokortykosteroidów.

Inne przeciwciała

monoklonalne****

• Anty-CD4
• Anty-CD11a

(przeciwsko łańcuchowi alfaL integryny LFA-1

efalizumab)

• Anty-CD18

(przeciwko łańcuchowi beta2 integryn)

• Anty-CD147
• Anty-CD154

(przeciwko ligandowi cząsteczki CD40 ruplizumab)

próby kliniczne zawieszone-powikłania

zakrzepowo-zatorowe.

**** na etapie prób klinicznych!

Immunosupresja z użyciem

białek rekombinowanych:

• Rekombinowane białko CTLA4-Ig

wiążące się z cząsteczką B7.1

(CD80) lub B7.2 (CD86) na

komórkach APC uniemożliwia ich

interakcję z obecną na

aktywowanych antygenem

limfocytach T cząsteczką CD28.

Działania niepożądane

•Związane z upośledzeniem odporności

( głównie zakażenia i niektóre nowotwory, najczęściej

raki skóry i nowotwory układu chłonnego)

•Związane z działaniem toksycznym na inne
tkanki

( np. nafrotoksyczność inhibitorów kalcyneuryny)

Problemy w postępowaniu

pooperacyjnym

•Często występuje zakażenie – zwłaszcza przy dużych
dawkach

•Ok. 25% zgonów po przeszczepieniu nerki jest
następstwem posocznicy

•U ok. 6% wszystkich pacjentów z przeszczepami
rozwijają się nowotwory (rak skóry, chłoniaki, mięsaki
komórek układu siateczkowo - śródbłonkowego

Bibliografia:

Bibliografia:

• Immunologia, J. Gołąb, M. Jakóbisiak,

W. Lasek, wyd. PWN, Warszawa
2008.

• Immunologia, R. M. Hyde, wyd. U&P,

Wrocław 1997