26. IMMUNOLOGIA TRANSPLANTACYJNA

Funkcjonowanie przeszczepu:

• Krótkoterminowe (do 1 roku)

• Długoterminowe (powyżej 5 lat)

• Po 10 latach funkcjonuje już tylko co druga nerka pochodząca od żywego dawcy i co trzecia pobrana ze zwłok.

• Podobnie wygląda statystyka odnośnie przeszczepów serca i wątroby.

• Najczęstszą przyczyną wtórnej niewydolności nerek jest niewydolność przeszczepu.

Leki immunosupresyjne zwiększają ryzyko rozwoju chorób sercowo naczyniowych, niektórych nowotworów i zakażeń oportunistycznych. Inaczej wygląda sytuacja gdy mamy do czynienia z przeszczepem macierzystych komórek krwiotwórczych (obejmuje to również przeszczepianie szpiku).

Narządy, które przeszczepiamy:

Rodzaje przeszczepów:

• Autogeniczny (autologiczny) dawcą i biorcą jest ten sam osobnik

• Izogeniczny (synergiczny) między identycznymi osobnikami tego samego gatunku (bliźnięta monozygotyczne, szczepy wsobne u zwierząt)

• Allogeniczny różne genetyczne osobniki tego samego gatunku

• Ksenogeniczny osobniki odmienne gatunkowo

ODPOWIEDŹ UKŁADU DOPORNOŚCIOWEGO NA ANTYGENY PRZESZCZEPU

Biorą w niej udział:

1. Limfocyty T

2. Limfocyty B

3. Limfocyty cytotoksyczne

4. Makrofagi

5. Kom. NK

Fazy odpowiedzi na antygeny przeszczepu:

1. F. indukcji odpowiedzi (aferentna) → prezentacja i rozpoznanie obcych antygenów

2. F. efektorowa (swoiste i nieswoiste mechanizmy odpowiedzi na przeszczep

FAZA EFEKTOROWA ODPOWIEDZI TRANSPLANTACYJNEJ

Odrzucanie przeszczepu – proces zapalny doprowadzający do całkowitej niewydolności narządu.

Stosujemy podział na podstawie mechanizmu odrzucania i czasu w jakim do niego doszło:

1. Odrzucanie nadostre w ciągu minut po przeszczepie, nieuchronnie prowadzi do niewydolności

2. Odrzucanie ostre przyspieszone już po 24h od zabiegu, prowadzi do niewydolności w ciągu 1-6 miesięcy

3. Odrzucanie ostre może pojawić sie w ciągu kilku dni do kilku miesięcy od transplantacji

4. Odrzucanie przewlekłe nie wcześniej niż po roku od zabiegu – przewlekła niewydolność

Ad.1 Nadostre

Spowodowane obecnością w krążeniu biorcy przeciwciał, które są w stanie reagować z antygenami na kom. śródbłonka dawcy i uszkadzają go. Najczęściej są to przeciwciała przeciwko MHC, ukł.AB0 i antygenom swoistym dla śródbłonka

• Kompleks antygen-przeciwciało aktywuje dopełniacz, układ krzepnięcia i wyzwala czynniki chemotaktyczne.

• Zmiany zachodzą w naczyniach włosowatych i małych tętniczkach

• Wewnątrznaczyniowe wykrzepianie krwi, obfite nacieki z neutrofili

• Powstaje rozległa martwica krwotoczna tkanek

• Wątroba wykazuje pewną oporność na ten typ odrzucenia, dlatego przeszczepia się ja mimo istniejących przeciwciał u biorcy.

• Toksyczne dla śródbłonka są: skł. dopełniacza, enzymy lizosomowe z trombocytów i neutrofili, białko kationowe eozynofili, czynnik aktywujący płytki (PAF)

• Celem uniknięcia tego typu reakcji, przed przeszczepieniem, wykonuje się test cytotoksyczny między surowicą dawcy i biorcy.

Ad.2 Ostre przyspieszone

Obecność w osoczu preformowanych przeciwciał przeciwko dawcy, których ilość uniemożliwia wykrycie ich przy pomocy ww. testu. Przypomina nadostre, jednak istnieją zasadnicze różnice.

• Zajmuje tętnice – martwica włóknikowa bł.środkowej tętnic, złogi włóknika i płytek w świetle naczynia

• Obrzęk tkanki śródmiąższowej

• Wylewy, ogniska martwicy i nacieki z komórek jednojądrzastych

• „ostre odrzucenie naczyniowe”

Ad.3 Ostre

Nacieki z przeważającą ilością komórek jednojądrzastych (makrofagów, limfocytów) w tkankach – „odrzucanie śródmiąższowe ”, wywoływane gl. Przez przeciwciała – humoralne.

• Makrofagi, limf.T (gł. cytotoksyczne), limf.B, komórki NK – główny skład nacieku.

• Wzrasta liczba limfocytów T pamięci

• Komórki docelowe są uśmiercane w wyniku działania dwóch mechanizmów :

• Uwalnianie perforyn i granzymów z ziaren cytolitycznych

• Indukcja apoptozy w wyniku interakcji Fas-FasL

• Limf. Th (CD4+) działają, jako:

• Aktywatory limf.Tc (CD8+), uwalniając odpowiednie cytokiny

• Aktywatory odpowiedzi humoralnej

• Inhibitory nadwrażliwości późnej z udziałem makrofagów

• Agresory cytotoksyczne w stosunku do kom. przeszczepu

• Szczególną rolę w odrzucaniu przeszczepu pełnią limf. Th1

• Aktywacja Th2 może prowadzić do zahamowania odrzucania i wytworzenia tolerancji, jednak odkryto, że uwalniana przez Th2 IL-5 powoduje migrację eozynofili o wł.cytotoksycznych do przeszczepionego narządu i jego odrzucenie

• Limf.B i kom. plazmatyczne uwalniające przeciwciała wiążące antygeny przeszczepu obecne są w nacieku i narządach limfatycznych biorcy

• Przeciwciała:

• Aktywują dopełniacz, co prowadzi do uszkodzenia komórek

• Wywołują reakcję ADCC

• Indukują uwalnianie skł. dopełniacza C3a, C5a, co nasila odczyn zapalny

• Aktywują ukł. krzepnięcia

• Chemokiny przyciągają do kom. przeszczepu różne leukocyty oraz stymulują cytotoksyczne limf. T , wpływają również na mikrokrążenie w przeszczepionym narządzie

• Łączne oddziaływanie cytokin ma istotne znaczenie w odrzucaniu

• Cytokiny:

• Aktywują swoiste limfocyty cyt. (IL-2, IL12, IFN-γ)

• Uszkadzają kom. przeszczepu (limfotoksyna, TNF)

• Aktywują limfocyty B , indukują zmiany prowadzące do reakcji ADCC (IL-2, -6, IFN-γ)

• Sprzyjają powstawaniu odczynu zapalnego (IL-1,-2,-4,-5,-6, IFN-γ, TNF)

• Przyciągają limfocyty Tc, monocyty i kom.NK do przeszczepu (CCL2, CCL3, CCL5)

• Hamują angiogenezę (CXCL9, CXCL10)

• Inicjują r. nadwrażliwości typu opóźnionego (IFN-γ, GM-CSF, TNF)

• Aktywują kom. prezentujące antygeny (IFN-γ)

• W moczu obecne jest mRNA dla perforyn i granzymów marker ostrego odrzucenia

• Leczymy dużymi dawkami glikokortykosteroidow lub p-ciał antylimfocytarnych.

Ad.4

Wynik uszkodzenia narządu przez czynniki immunologiczne i nieimm. Przewlekła niewydolność przeszczepu. Obecnie główna przyczyna odrzucania przeszczepu.

• Przebudowa naczyń średniego kalibru – dochodzi do rozplemu błony wew. i zwężenie światła. Prowadzi to do niedokrwienia narządu i zastępowanie jego kom. tkanką łączną. W sercu – dotyczy naczyń wieńcowych, przypomina zmiany miażdżycowe.

• W nerce – glomerulopatia przewlekła przeszczepu

• Bardziej narażeni są chorzy z:

• Przebytym wcześnie ostrym odrzuceniem

• Niewielką zgodnością w kontekście HLA

• Niedostateczną immunosupresją (farmakologiczną)

• Nadciśnieniem tętniczym

• Cytomegalią (wirus uszkadza kom.śródbłonka naczyń)

• Hiperlipidemią

• Małą masą nerki w st. do masy ciała

• Nałogiem tytoniowym

• Których przeszczep był zbyt długo przechowywany przed zabiegiem

• Czynnik inicjujący - uszkodzenie śródbłonka naczyń (Tc, swoiste przeciwciała)

• Ww. czynniki powodują w konsekwencji rozrost komórek budujących naczynie

• Śródbłonek może być uszkodzony również przez czynniki nieimmunologiczne

• Mechanizm podobny do mech, miażdżycy naczyń

• Ryzyko zmniejsza przyjmowanie odpowiednio silnej immunosupresji wcześnie po transplantacji

• Nadzieje pokłada się w immunosupresantach nowej generacji, które oprócz immunosupresji hamują proliferacje m.gładkich.

PREZENTACJA BEZPOŚREDNIA ANTYGENU W CZASIE ODPOWIEDZI NA PRZESZCZEP ALLOGENICZNY

• Cząsteczkami rozpoznawanymi przez układ odpornościowy biorcy są antygeny kodowane w układzie MHC dawcy.

• Odpowiedź imm. na obce cz. MHC wyróżnia znacznie większe nasilenie niż przy reakcji na inne antygeny.

Liczba limfocytów T odpowiadających na obce cz. MHC jest 100-krotnie większa niż tych występujących w przypadku „zwykłych” antygenów białkowych. Dzieje się tak dlatego że receptor limfocytu T rozpoznaje peptyd antygenowy łącznie z cz. MHC, która jest z nim połączona. A jak wiemy, niezliczona ilość antygenów może być połączona z MHC w wyniku czego powstaje wiele kombinacji kompleksów MHC-peptyd mogących aktywować wiele klonów limfocytów T.

STYMULACJA (PREZENTACJA) BEZPOŚREDNIA indukcja odp. imm. biorcy przez APC dawcy.

• Zachodzi w regionalnych węzłach chłonnych lub w śledzionie biorcy, do której docierają APC dawcy, z przeszczepu.

• Odpowiedź we wczesnym okresie po przeszczepie

• Główne APC to k. dendrytyczne, prezentują antygeny zarówno w połączeniu z MHC kl I jak i II, dzięki czemu aktywują limfotyty Th i Tc

Komórki mogące spowodować odrzucenie przeszczepu:

• Th uczestniczą w odrzucaniu przeszczepu

• Tc w porównywalnym stopniu

Th są niezbędne w rozwoju odpowiedzi humoralnej.

APC to komórki wywodzące się ze szpiku i po przeszczepieniu danego narządu ulegają wymianie na komórki pochodzące ze szpiku biorcy. Zjawisko to wpływa na zmniejszenie nasilenia i częstości odrzucania przeszczepów, maleje ono w miarę upływu czasu od przeszczepu.

PREZENTACJA POŚREDNIA ANTYGENU W CZASIE ODPOWIEDZI NA PPRZESZCZEP ALLOGENICZNY

PREZENTACJA POŚREDNIA Peptydy pochodzące od dawcy mogą być prezentowane nie tylko przez APC dawcy, ale także przez komórki biorcy.

• Uczestniczą w niej APC biorcy.

• Zasiedlają przeszczepiony narząd a następnie migrują do regionalnych węzłów chł.

• Mogą również prezentować antygeny, które przeszły do krwi z przeszczepionego narządu

• Leży u podstaw procesu przewlekłego odrzucania przeszczepów

• Znaczna cz. białek związanych z MHC biorcy pochodzi z cz.MHC dawcy

Peptydy pochodzące z MHC są chętniej wiązane przez APC.

CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE WPŁYWAJĄCE NA LOSY PRZESZCZEPIONEGO NARZĄDU

1. ZGODNOŚĆ TKANKOWA

• Typowanie tkankowe – proces doboru odpowiedniego biorcy i dawcy. Ich HLA powinny być jak najbardziej zbliżone a biorca NIE powinien być wcześniej uczulony antygenami dawcy.

• Aby uniknąć nadostrego odrzucenia należy odpowiednio przygotować biorcę do przeszczepu – plazmafereza, podawanie przeciwciał anty-CD25 oraz anty-CD20 celem eliminacji limfocytów B.

• Dawniej stosowano splenektomię.

• Inne układy grupowe krwi nie odgrywają znaczącej roli w doborze dawcy i biorcy przeszczepu.

• Najlepsze wyniki zapewnia zgodność w zakresie HLA-DR i HLA-B. HLA-A ma niewielki wpływ, natomiast zgodność HLA-C nie ma znaczenia.

• Niezgodność HLA-DR objawia się już w ciągu 6 miesięcy podczas gdy w przypadku HLA-A dopiero po ok.2 latach od przeszczepu.

• Zgodność HLA-A, -B, -DR 65-70% szans na 10-letnie funkcjonowanie przeszczepu

• Jeden niezgodny antygen w locus HLA-A, -B, -DR 40-50% szans na 10-letnie funkcjonowanie przeszczepu

• Większa liczba niezgodnych antygenów 30-35 % szans 10-letniego funkcjonowania

CREG – grupa antygenów mogących indukować swoiste przeciwciała, ich posiadanie zarówno przez dawcę jak i biorcę zmniejsza p-stwo wystąpienia swoistych przeciwciał anty-HLA.

• Kombinacje niezgodnych antygenów „zabronione” – zwiększają ryzyko odrzucenia narządu

• Niezgodności „dopuszczalne” – nie maja większego znaczenie dla dalszych losów narządu.

• Biorca o określonym MHC może pewne, występujące w MHC dawcy, epitopy rozpoznać jako silne („zabronione”) a inne jako słabe („dopuszczalne”).

• Mimo całkowitej zgodności HLA może dojść do odrzucenia przeszczepu, pod wpływem działania tzw. słabych antygenów zgodności tkankowej.

• Przy przeszczepach niektórych narządów (serce, wątroba, trzustka) nie wykonuje się badań zgodności HLA, natomiast ściśle przestrzega się badania w zakresie układu AB0.

UCZULENIE ANTYGENAMI HLA

• Powtórny przeszczep, np. skóry od tego samego dawcy ulegnie znacznie szybszemu odrzuceniu.

• Do uczulenia może dojść w czasie ciąży, w następstwie leczenia preparatami krwiopochodnymi, lub w wyniku wcześniejszej transplantacji.

TEST CYTOTOKSYCZNY – surowica biorcy + limfocyty dawcy, bezpośrednio przed przeszczepieniem, celem wykluczenia obecności swoistych przeciwciał anty-HLA. U każdego chorego oczekującego na transplantacje wykonuje się go okresowo, z tym, że zamiast limfocytów dawcy (jeszcze go nie znamy) stosujemy panel limfocytarny (mieszanina komórek co najmniej 20 dawców - obecne ponad 95% swoistości HLA z populacji).

PRA – reaktywność surowicy biorcy z panelem limfocytarnym.

Duża – małe szanse na przeszczep, złe rokowanie dla losów ewentualnego przeszczepu

PRZESZCZEPIANIE KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH

• Przeszczepy szpiku i komórek krwiotwórczych izolowanych z krwi, np. pępowinowej

• Wykorzystanie krwi obwodowej jako źródła kom. dla odnowy ukł. krwiotwórczego polega na mobilizacji komórek macierzystych szpiku z użyciem cytokin (G-CSF, SCF, IL-3, GM-CSF)

• Przeszczepianie autogeniczne stosuje się jako leczenie wspomagające chemioterapię lub radio-chemioterapię nowotworów.

Pobranie od chorego jego własnych kom. krwiotwórczych

Usunięcie pozostałych w szpiku kom. nowotworowych (met.fizyczne, cytostatyki, p-ciała monoklon.)

Podanie pacjentowi max. dawki leków p-nowotworowych

Koniec chemioterapii; oddanie choremu wcześniej pobranego szpiku

Rekonstrukcja ukł. krwiotwórczego:

• Nowotwory oraz uszkodzenia po chemioterapii guzów litych

• Pierwotne niedobory odporności

• Niedokrwistość plastyczna, Franconiego, sierpowata

• Talasemia

• Wrodzone ch. spichrzeniowe

• Osteoporoza

Z wyjątkiem dzieci z wrodzonymi niedoborami odporności, biorca szpiku musi zostać starannie przygotowany – zniszczenie jego własnego ukł.odpornościowego i krwiotwórczego aby zapobiec odrzuceniu.

Przewaga odpowiedzi biorcy – odrzucenie szpiku

Dominacja ukł. odpornościowego dawcy – GVH (przeszczep przeciwko gospodarzowi).

PRZASZCZEP PRZEDCIWKO GOSPODARZOWI

• Ważną rolę odgrywają limfocyty T CD4+ oraz CD8+

• Limfocyty T pochodzące z przeszczepionego szpiku naciekają tkanki gospodarza i wywierają na nie bezpośredni efekt cytotoksyczny.

• Wzrost st. w osoczu: IFN-γ , GM-CSF, TNF, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6. Część z nich jest wytwarzana przez aktywowane kom. dawcy.

• ostra – powstaje w ciągu 100 dni od przeszczepienia u ponad połowy biorców

• Objawy są związane z zajęciem skóry, bł. śluzowych przewodu pokarmowego i wątroby.

• Zapobieganie – napromieniowanie krwi / usunięcie z niej leukocytów przed planowanym przetoczeniem.

• Usunięcie limfocytów T może doprowadzić do odrzucenia przeszczepu, a w okresie odległym częściej dochodzi do wznowy choroby u pacjentów z białaczką – limfocyty T i NK obecne w przeszczepie rozpoznają i niszczą przetrwałe kom. nowotworowe przeszczep przeciw białaczce (GVL), lub ogólniej przeszczep przeciw nowotworowi (GVT).

• Dlatego przy wznowie nowotworu stosuje się infuzje limfocytów od dawcy(DLI).

• Przewlekła – pierwsze objawy zwykle w ciągu roku od zabiegu, dolegliwości przypominające ch.autoimmunizacyjnne

• Objawy – zaburzenia odnowy hematologicznej i wtórny niedobór odpornościowy

• Jej wystąpienie zwiększa ryzyko wznowy białaczki.

POWIKŁANIA PRZESZCZEPU ALLOGENICZNYCH KOM. KRWIOTWÓRCZYCH

Odporność biorcy na zakażenia wspomaga się przeprowadzając odpowiednie szczepienie ochronne u dawcy przed pobraniem szpiku.

Jeśli nie dojdzie do powstania przewlekłej GVH, objawy niedoboru ustępują do ok. roku.

TOLERANCJA TRANSPLANTACYJNA

Stosowanie immunosupresji wprawdzie blokuje lub opóźnia odrzucenie przeszczepu, ale znosi również reaktywna odp. na wszystkie antygeny. Powoduje to spadek odporności przeciwzakaźnej, zwiększenie zapadalności na nowotwory i in.

W warunkach laboratoryjnych można wywołać trwałe przyjęcie przeszczepu:

• Podawanie antygenów transplantacyjnych przyszłego dawcy już w życiu płodowym lub noworodkowym – tolerancja noworodkowa.

• Podawanie antyg. trans. do grasicy – wywołanie delecji określonych klonów limfocytów T.

Chimera – organizm , w którym współżyją z sobą komórki krwiotw.dwóch osobników, u takich osób przyjmuje się każdy przeszczep od dawcy komórek.

Limfocyty pasażerskie – kom.dendrytyczne dawcy obecne w przeszczepionym narządzie, które migrują do obwodowych narządów limfatycznych.

Stały kontakt z komórkami dawcy w węzłach limf. jest niezbędnym warunkiem utrzymania przeszczepy. Wątroba łatwo indukuje tolerancje.

W pewnych miejscach naszego org.przeszczepy mogą się łatwiej przyjmować – miejsca immunologicznie uprzywilejowane ( mózg, przednia komora oka, jądro, wątroba)

Mechanizmy, które są współodpowiedzialne za ww. zjawisko:

• Obecność barier, które utrudniają napływ limfocytów

• Aktywność limf.T reg

• Lokalne wytwarzanie cytokin

Mechanizmy tolerancyjne pojawiające się po transplantacji:

• Supresja

• Anergia klonalna

• Delecja klonalna

• Adaptacja

PRZESZCZEP KSENOGENICZNY

• Podstawową trudnością w przeszczepianiu narządów ksenogenicznych jest występowanie w osoczu „naturalnych” performowanych przeciwciał rozpoznających antygeny obecne na śródbłonku obcych gatunków.

• Zgodne – między zbliżonymi gatunkami (np. w obrębie małp naczelnych)

• Niezgodne – dawca i biorca pochodzą z gatunków odległych genetycznie (np. świnia i pawian)

• Przyczyna nadostrego odrzucenia „niezgodnych” przeszczepów ksenogenicznych są przeciwciała rozpoznające epitopy, których końcową cząsteczką jest galaktozo-α-1,3-galaktoza (epitop Gal)

• Zapobieganie reakcji nadostrego odrzucenia – usuwanie z krążenia biorcy przeciwciała anty-Gal lub hamowanie zdolności aktywacji dopełniacza.

• Wykrycie u świń retrowirusów mających zdolność zakażania kom.ludzkich spowodowało wstrzymanie prób ksenotransplantacji.

IMMUNOSUPRESJA

• Stan zmniejszonej lub zahamowanej odpowiedzi immunologicznej.

• Farmakologiczna lub fizyczna (usuwanie operacyjne niektórych narządów limfatycznych, drenując przewód piersiowy, napromieniowując biorcę i jago tk. limfatyczną)

• Napromieniowanie pr.jonizującycmi (TLI), oprócz eliminacji limfocytów indukuje powstanie naturalnych kom.supresorowych hamujących f. komórkową odpowiedzi na alloantygeny, ułatwia wywołanie tolerancji transplantacyjnej.

• TLI w połączeniu z przeszczepieniem allogenicznego szpiku może doprowadzić do trwałego chimeryzmu.

Immunosupresje osiągamy przez :

• Eliminację limfocytów

• Zablokowanie krążenia limfocytów

• Zablokowanie szlaku przekazywania sygnałów w procesie aktywacji limfocytu

Działania niepożądane leków immunosupresyjnych:

• Upośledzenie odporności

• Działanie toksyczne w stosunku do innych tkanek

Działają silniej na pierwotną aniżeli wtórną odp. imm.

Immunosupresant idealny – hamuje tylko odpowiedź przeciw swoistym antygenom przeszczepu, nie wpływając na fizjologiczna f. ukł. odpornościowego (ochronę przed patogenami).

GLIKOKORTYKOSTEROIDY (GS)

• Obecnie stosowane już tylko w początkowym okresie po zabiegu (preadaptacyjnym), kiedy jest największe ryzyko odrzucenia.

• Podawane są dawki, które nawet kilkaset razy przekraczają wielkość dobowej ich syntezy przez korę nadnerczy.

• W przebiegu reakcji zapalnej endogennej stymulują one wytwarzanie białek ostrej fazy i cytokin oraz powodują aktywację limfocytów pomocniczych typu Th2.

• Wiążą się z receptorem cytoplazmatycznym i razem z nim wędrują do jądra gdzie wpływają na transkrypcję określonych genów. Mogą aktywować geny pośrednio, jako koaktywator genu STAT5, który uruchamia transkrypcję określonego genu.

• GS mogą również same aktywować apoptozę.

• Hamują syntezę cytokin i chemokin oraz indukowaną syntazę NO a także COX2

• Pobudzają syntezę niektórych białek – lipokrtyn (inhibitory fosfolipazy A₂), przerywające szlak syntezy mediatorów zapalenia i zmniejszając możliwość chemotaksji i fagocytozy przez neutrofile i monocyty.

• Zmniejszają ekspresję na pow. komórek cząsteczek MHC oraz molekuł adhezyjnych.

INHIBITORY MAŁOCZĄSTECZKOWE

• Blokują przekazywanie sygnału aktywacji w limfocytach.

• Produkty grzybów lub ich syntetyczne pochodne.

Inhibitory kalcyneuryny

• Cyklosporyny, takrolimus

• Hamują kalcyneurynę, ważne białko szlaku przekazywania sygnału z rec. TCR.

• Oba leki mają działanie immunosupresyjne, różnice między nimi dotyczą głównie profilu działań niepożądanych.

Cyklosporyna hamuje aktywację i proliferację limfocytów

• Hamuje wytwarzanie IL-2 przez limf.T

CsA + cyklofilina

+

Kalcyneuryna

blokada

Defosforylacja

Powstanie aktywnego cz. transkrypcyjnego dla IL-2

• Hamuje wytwarzanie przeciwciał i aktywację makrofagów (wpływ na Th)

• Hamuje limf.B (w niewielkim st.)

• Stymuluje wytwarzanie TGF-β, który hamuje aktywację limfocytów oraz pobudza rozwój tk .łącznej

• Włóknienie nerek

• Nefrotosyczność

Takrolimus budowa antybiotyku makrolidowego

• Rec. cytoplazmatyczny z rodziny immunofilin

• Również hamuje aktywność kalcyneuryny

• Większy niż cyklosporyny wpływ na limf.B

• Zdolność powstrzymania rozpoczętego procesu odrzucania

• Mniej objawów niepożądanych

• Przeszczep wątroby – stymuluje jej regenerację

Inhibitory kinazy mTOR

Sirolimus (rapamycyna) hamuje białko mTOR

• Kinaza mTOR – niezbędna do proliferacji kom.

• Blok w cyklu kom. – G1

• Hamuje proliferacje limf. T blokując przekazywanie sygnału przez cytokiny

• Hamuje proliferacje limf.B (silniej niż poprzednie)

• Działanie naczynioprotekcyjne – hamują proliferacje m. gładkich

• Działania niepożądane: hiperlipidemia, leukopenia, małopłytkowość, zaburzenia w gojeniu się ran

• Działanie przeciwnowotworowe

Inhibitory syntezy DNA

Azatiopryna zaburza syntezę kw.guanylanowego i adenylanowego

• Hamuje f.szpiku

• Hepatotoksyczność

Mykofenolan mofetylu hamuje proliferacje limf. T i B

• Nie wpływa na wytwarzanie cytokin

• Zaburza glikozylację

• Hamuje syntezę glikoprotein w tym cz. adhezyjnych

• Przeciwdziała ostremu odrzucaniu

• Działanie naczynioprotekcyjne – hamuje proliferację m.gładkich

• Działania niepożądane :uszkodzenie kom. ukł.krwiotwórczego, zaburzenia czynności ukł. pokarmowego

• Podaje się w procedurze przygotowania do przeszczepu szpiku allog.

Środki blokujące krążenie limfocytów

PRZECIWCIAŁA I BIAŁKA FUZYJNE

• Niszczą limf.T lub B (bądź oba)

• Skierowane tylko przeciw konkretnej subpopulacji komórek

• P-ciała anty-CD3 należą do najskuteczniejszych środków immunosupresyjnych

• Powikłania : zespół przesiąkania przez włośniczki,

• W ciągu minut od podania z krążenia znikają limfocyty T, a przy kontynuacji leczenia, po kilku dniach pojawiają się w krążeniu „sparaliżowane” limfocyty T nie mające na swojej pow.kompleksu CD3 przez co nie mogą uczestniczyć w reakcji odpornościowej.

• Anty-CD52 :

• Eliminują zarówno limf.T jak i B oraz monocyty i kom.NK

• Leczenie przewlekłej białaczki limfocytarne

• P-ciała monoklonalne anty-CD25

• Swoiste wobec limf.T uczestniczących w odpowiedzi

• Dożylne prep. Ig mające właściwości immunomodulujące