Farmakologia leków

wpływających na

krzepnięcie krwi

Rafał Olszanecki, 2007

Hemostasis

Spontaniczne

zatrzymanie krwawienia z

uszkodzonego naczynia

Leki wspomagające
krzepnięcie

Leczenie skaz krwotocznych

Tamowanie krwawień

Thrombosis

Patologiczne

wykrzepianie wewnątrz

naczyń

Leki przeciwpłytkowe

Leki hamujące krzepnięcie

Leki fibrynolityczne

Leczenie i zapobieganie zakrzepicy

Choroba niedokrwienna serca,

Zakrzepica żył głębokich

Zatorowość płucna

Udar CSN

Przyczyny
zakrzepicy

Unieruchomienie

Malformacje
naczyniowe

Migotanie
przedsionków

Trombofili
a

Zakrzepica – rola płytek krwi – leki
przeciwpłytkowe

Aspiryna

i inne NLPZ

(sulfinpyrazon indobufen)

Leki przeciwpłytkowe – punkty
uchwytu

Blokery Gp IIb-
IIIa

Abciksymab

Eptifibatyd

Tirofiban

Orbofiban

Roksyfiban

Ksemilofiban

Sibrafiban

Lefradefiban

Lotrafiban

Tienopirydy
ny

Tiklopidyna

Klopidogrel

Prasugrel

dipirydamol

Inhibitory syntazy TXA

2

Dazoksyben, kamonagrel,
ridogrel

Blokery receptora dla TXA

2

Pikotamid, ridogrel

Analogi
prostaglandyn

Iloprost

Epoprostenol

i.v.

p.o.

Leki przeciwpłytkowe – najważniejsze
fakty

Wskazania:

Leczenie i prewencja ostrych zespołów wieńcowych i udarów
niedokrwiennych CSN

(aspiryna, tienopirydyny, dipirydamol+aspiryna)

Ograniczanie powikłań PCI

(blokery Gp IIb-IIIa)

Działania niepożądane:

•Krwawienia

(wszystkie grupy leków)

•Owrzodzenia żołądka i dwunastnicy, nasilenie schorzeń zapalnych jelita
grubego

(aspiryna i NLPZ)

•Sprowokowanie napadów dny moczanowej

(aspiryna w małych dawkach)

•Małopłytkowość

(blokery Gp IIb-IIIa)

•Agranulocytoza

(tiklopidyna)

•Nasilenie niedokrwienia mięśnia sercowego

(dipirydamol)

Zakrzepica – kaskada krzepnięcia – leki hamujące
krzepnięcie

W patologii dominuje
droga
zewnątrzpochodna

Endogenne inhibitory krzepnięcia

Antytrombina III (hamuje II, V, IX, X, XI, XII

Białko C i S (hamują Va, VIIIa)

TFPI (tissue factor pathway inhibitor, hamuje
VIIa-TF)

Heparyna niefrakcjonowana
Heparyny drobnocząsteczkowe

nadroparyna, dalteparyna, tinzaparyna, enoksaparyna, bemiparyna,
parnaparyna, rewiparyna, ardeparyna, certoparyna

Heparynoidy

Danaparoid, [intimitan, lomoparan, suleparoid, desmin (w stadium badań)]

Bezpośrednie inhibitory trombiny (DTI – direct thrombin
inhbitors)

hirudyna, lepirudyna, biwalirudyna, argatroban, ksymelagatran, melagatran,
dabigatran, inogatran

Inhibitory cz. Xa

fondaparynuks, idraparynuks, razaksaban, rywaroksaban

Antagoniści witaminy K (doustne antykoagulanty)

acenokumarol, warfaryna, fenprokumon, etylbiskumacetat

Inne

Rekombinowane aktywowane białko C (drotrekogin alfa)

Rekombinowany inhibitor cz. VIIa (rFVIIai)

Rekombinowany TFPI (Tifacogan)

NAPc2 (nematode anticoagulant protein c2)

Rozpuszczalna trombomodulina

Leki hamujące kaskadę
krzepnięcia

Odkryta w 1916 roku przez studenta
II roku medycyny, który badał
hamowanie krzepnięcia krwi przez
kwaśne wyciągi z wątroby psa

Zastosowana klinicznie w 1939 roku

Heparyna niefrakcjonowana
(UFH)

Mieszaniana różnej długości (5-30 kDa) łańcuchów policukrów, izolowana z płuc/jelit
wołów/świń

Główny mechanizm działania:

działa jako ko-faktor antytrombiny III, 1000x wzmagając jej działanie inaktywujące czynniki
krzepnięcia

Dłuższe łańcuchy

(>18 reszt
cukrowych)

Krótsze
łańcuchy

Najważniejsze dodatkowe mechanizmy działania:

•„Tapetuje” endothelium i zwieksza jego ujemny ładunek (hamowanie adhezji płytek, „wypychanie związanych ze
sródbłonkiem białek)

•Łączy się i aktywuje kofaktor heparyny II (HC II), powodując hamowanie trombiny
•Uwalnia ze śródbłonka TFPI

•Łączy się z czynnikiem płytkowym 4 (PF4), co aktywuje płytki; kompleks taki może stać się celem odpowiedzi
immunologicznej i rozwoju małopłytkowości HIT-2

•Aktywuje lipazę lipoproteinową

Farmakokinetyka

•Podawana i.v. lub s.c. (nie wolno podawać i.m.!)
•Niestabilna farmakokinetyka

Heparyna
niefrakcjonowana

24
h

Poziom
heparyny
w osoczu

Poziom heparyny
powodujący 50%
hamowania
krzepnięcia

bolus

bolus

bolus

Wlew ciągły
i.v

.

Heparyna niefrakcjonowana

Zastosowanie

•Leczenie i profilaktyka zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
•Leczenie ostrych zespołów wieńcowych
•Krążenie pozaustrojowe
•Zapobieganie wykrzepianiu w cewnikach naczyniowych etc.

Monitorowanie terapii

najkorzystniej przez pomiar

aPTT

(6 godzin po rozpoczęciu leczenia; 6 godzin od zmiany dawki); poziom

terapeutyczny zależy od schorzenia (najcześciej powinien być wydłużony 1,5-2,5 x); czasem przy zjawisku
oporności na heparynę mierzy się aktywność anty- Xa (o,3-0,7 U/ml)

Działania niepożądane

•Krwawienia

[odwracanie działania poprzez podanie siarczanu protaminy (1 mg inaktywuje 100 U heparyny

podanej przez ostatnie 3-4 godziny)]

•Małopłytkowość

: HIT-1 (nieimmunologiczna, występująca zaraz po początku terapii, najczęściej niegroźna),

HIT-2 (podłoże immunologiczne, rozwija się po tygodniu od rozpoczęcia terapii, groźna, może przebiegać z
zakrzepicą tętniczą – zespół HITTS, przeciwwskazanie do stosowania heparyny!)

•Osteoporoza
•Łysienie

(wycofuje się po zaprzestraniu leczenia)

•Hipoaldosteronizm
•Objawy uczuleniowe

Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH)

nadroparyna, dalteparyna, tinzaparyna, enoksaparyna, bemiparyna,
parnaparyna, rewiparyna, ardeparyna, certoparyna

Główny mechanizm działania:

działa jako ko-faktor antytrombiny III, inaktywując przede wszystkim cz. Xa

Główny różnice pomiędzy LMWH a UFH

•Bardziej „precyzyjny” mechanizm działania
•Stabilniejsza farmakokinetyka i dłuższe działanie
•Terapia nie wymaga monitorowania aPTT
•Eliminacja głównie nerkowa [(u chorych z niewydolnością nerek i otyłych terapię monitorujemy przez
pomiar aktywności anty-Xa (0,3-0,7 U/ml)]

•Siarczan protaminy bardzo słabo inaktywuje działanie LMWH
•Mniejsza częstość działań niepożądanych

Heparynoidy

Danaparoid, [intimitan, lomoparan, suleparoid, desmin (w
stadium badań)]

•Mieszaniny glikozaminogliganów (siarczanu heparanu, dermatanu, chondroityny) hamujące głównie cz. Xa
•Stosowanie na razie głównie jako zamienniki heparyny w HIT-2
•Protamina nie inaktywuje ich działania
•U wybranych pacjentów monitorowanie terapii przez pomiar anty-Xa

Inhibitory cz. Xa

Fondaparynuks, idraparynuks, razaksaban, rywaroksaban

•Pentasacharydy hamujące czynnik Xa
•Stosowane s.c (fondaparynuks, idraparynuks), o długim okresie półtrwania (1 wstrzyknięcie na tydzień!)
•Stosowane doustnie (rywaroksaban, razaksaban)
•Profilaktyka i leczenie zakrzepicy żył głębokich, próby rozszerzania wskazań
•U wybranych pacjentów monitorowanie terapii przez pomiar anty-Xa

Bezpośrednie inhibitory trombiny
(DTI)

Hirudyna –

65 AA peptyd, nieodwracalnie hamuje trombinę, nie działa na płytki

Lepirudyna
Desirudyna

Biwalirudyna –

lek o krótkim czasie działania, odwracalnie hamuje trombinęeliminowany w 20% przez nerki, hamuje

czynność płytek

Argatroban –

odwracalny inhibitor o budowie niepeptydowej

,

pochodna argininy podawana i.v.

Ksymelagatran –

podawany doustnie, prolek przekształcany do melagatranu (wycofany ze względu na

hepatotoksyczność)

Melagatran
Dabigatran
Inogatran
Efegatran
Napsagatran

Mechanizm działania:

Odwracalnie lub nieodwracalnie hamują aktywność trombiny bez pośrednictwa AT III

W badaniach

Rekombinowane zmodyfikowane analogi hirudyny, nieodwracalnie hamujące
trombinę

Zastosowanie

Zamienniki heparyny (HIT-2), ostre zespoły wieńcowe, profilaktyka i leczenie zakrzepicy zył

głębokich

Monitorowanie terapii

– pomiar aPTT

Działania niepożądane

(

krwawienia

– brak antidotum),

tworzenie przeciwciał

(pochodne

peptydowe)

1940 -

W

isconsin

A

lumni

R

esearch

F

oundation + coum

arin

=

warfarin

II, VII, IX, X

Białka C, S,
Z

-karboksylaza

Reduktaza

epoksydu wit.K

Reduktaza

chinonu wit.K

Reduktaza

chinonowa

Egzogenna wit. K1 i K2

(filochinon,
menachinon)

Antagoniści witaminy K – mechanizm
działania

Antagoniści
witaminy K

acenokumarol

warfaryna

fenprokumon

etylbiskumacetat

Krzepnięcie – proces zachodzący na błonach
lipidowych

Antagoniści witaminy K – efekty działania

Stopniowy spadek
poziomów „sprawnych”
cz. krzepnięcia

PT

(czas

protrombinowy)

Efekt zastosowania (także efekt zmiany dawkowania!) widoczny dopiero po 3-5
dniach
Działanie prozakrzepowe (spadek poziomu białka C) w pierwszych dniach
stosowania (stosować zawsze na 3-5 dniową „zakładkę” z heparyną)

Monitorowanie terapii pomiarem

INR

(zakres terapeutyczny w większości

schorzeń 2,5-3,5)

Wskazania:

Leczenie i prewencja zakrzepicy żył głębokich

Profilaktyka udarów CSN (migotanie przedsionków, sztuczne zastawki)

Działania niepożądane:

•Krwawienia

(przedawkowanie, nieprzestrzeganie przeciwwskazań,

interakcje)

•Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
•Martwica skóry
•Zespół purpurowych stóp
•Teratogenność (uszkodzenia chrząstek i kości)
•Ciąża w III trymestrze i poród (wylewy do CSN i nadnerczy)

Doustne antykoagulanty - Interakcje

wydłużenie czasu protrombinowego

– wzrost ryzyka krwawienia

skrócenie czasu protrombinowego

-ewentualna korekta dawkowania

farmakokinetyczne

farmakodynamiczne

farmakokinetyczne

farmakodynamiczne

NLPZ
Sulfonamidy
Penicyliny
Amiodaron
Cymetydyna
Disulfiram
Metronidazol

1

Flukonazol

1

Fenylbutazon

1

Sulfinpirazon

1

Biseptol

1

Aspiryna
Heparyna
Cefalosporyny
Niewydolność wątroby
Nadczynność tarczycy
Parafina ciekła

Barbiturany
Rifampicyna
Cholestyramina

Witamina K (dieta!)
Diuretyki
czynniki genetyczne

1

Streoselektywne hamowanie metabolizmu enancjomeru S warfaryny

Farmakokinetyczne:

Farmakodynamiczne:

* hamowanie lub indukcja enzymów wątrobowych

* synergizm

* wypieranie z białek osocza

* antagonizm kompetytywny

* zmian wchłaniania

Ciąża – nie stosować doustnych
antykoagulantów

Leki
fibrynolityczne

Leki fibrynolityczne – mechanizm działania

Leki fibrynolityczne aktywują plazminogen do
plazminy

Leki fibrynolityczne – podział

I generacja

niskie powinowactwo do fibryny

streptokinaza

–

białko paciorkowców,

–

działania uboczne:

krwawienie,

bradykardia, spadek

ciśnienia tętniczego,

gorączka, uczulenia,

wytworzenie przeciwciał

APSAC - anistreplaza:

–

kompleks streptokinazy

z acylowanym

plazminogemen, który

ulega deacylacji i

aktywacji w zakrzepie

urokinaza,
prourokinaza (saruplaza)

-

nie ma właściwości

antygenowych

(endogenne białko

produkowane w dogach

moczowych)

II generacja

pośrednie powinowactwo do fibryny

Alteplaza (rtPA)

–

Rekombinowany tPA

–

Krótkie działanie (t1/2=5

min)

duteplaza:

–

Dwułańcuchowy rtPA

III generacja

wysokie powinowactwo do fibryny

reteplaza
tenekteplaza (TNKase)
laneteplaza

–

Zmodyfikowane

rekombinowane tPA o dłuższym

działaniu

stafylokinaza

–

Białko gronkowców

Stan lityczny

(koagulopatia spowodowana osoczowym działaniem plazminy)

Wskazania do leczenia
fibrynolitycznego

-zawał mięśnia sercowego

-zator płucny

-zatory tetnic obwodowych

-udar CSN

-ciężka zakrzepica żył
głebokich

Leki wspomagające
krzepnięcie (I)

WITAMINA K

Witamina K1 (filochinon, składnik diety)

•Podawana p.o. lub i.v. (powoli!, działa po 6 h, szczyt po 24 h.)
•Zapobieganie niedoborowi u wcześniaków
•Odwracanie działania doustnych antykoagulantów

Witamina K2 (menachinon, wytwarzany przez bakterie jelitowe)

Witamina K3 (menadion, nieskuteczna i nie powinna być
stosowana)

Desmopresyna (DDAVP)

•Zwiększa aktywność czynnika VIII
•Podawana donosowo
•W przygotowaniu pacjentów z hemofilią A lub choroba von Willebranda do niedużych zabiegów
chirurgicznych

Estrogeny, progestageny, androgeny

•Zwiększają syntezę czynników krzepnięcia w wątrobie
•Sprzyjają zakrzepicy

Leki wspomagające
krzepnięcie (II)

Produkty krwiopochodne

Świeżo mrożone osocze (FFP, fresh frozen plasma)

•Źródło fibrynogenu i aktywnych czynników (V, VII, VIII, IX, XI, vWF, XIII)
•Nagłe odwracanie działania doustnych antykoagulantów
•Rzadziej w hypofibrynogenemii i niedoborach cz. V, VII, X, XI, XIII

Krioprecypitat (frakcja osocza)

•Źródło fibrynogenu i cz. VIII i vWF
•Koncentraty cz. krzepnięcia (II, VII, VIII, IX, vWF)

Koncentraty aktywnych cz. Krzepnięcia

•Autoplex (cz. VIII)
•FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity)

Rekombinowane czynniki krzepnięcia

NovoSeven (cz. VIIa)

•Skaza w przebiegu ciężkich schorzeń wątroby; masywna utrata krwi; niedobór cz. VII;

Preparaty cz. VIII, IX,

•Hemofilie A i B

Leki wspomagające krzepnięcie
(III)

Leki hamujące fibrynolizę

Aprotynina, kwas traneksamowy, kwas ε-aminokapronowy

•Aprotynina hamuje plazminę; pozostałe hamują łączenie się plazminogenu do fibryny i jego aktywację
do plazminy

•Hamowanie uogólnionej fibrynolizy (udar cieplny, zator płynem owodniowym, niektóre nowotwory,
krażenie pozaustrojowe) – podawane zazwyczaj razem z heparyną

•Hamowanie miejscowej fibrynolizy (płukanie jamy ustnej, przemywanie krwawiących błon śluzowych u
pacjentów z hemofilią)

•Działanie niepożądane – zakrzepica!