GUZY NEUROENDOKRYNNE

GUZY NEUROENDOKRYNNE

-

-

trudności w

trudności w

rozpoznawaniu i leczeniu

rozpoznawaniu i leczeniu

Krzysztof Sworczak

Krzysztof Sworczak

Klinika Endokrynologii i Chorób

Klinika Endokrynologii i Chorób

Wewnętrznych AMG

Wewnętrznych AMG

są rzadką i heterogenną grupą

są rzadką i heterogenną grupą

nowotworów, wykazujących zróżnicowanie

nowotworów, wykazujących zróżnicowanie

embriologiczne, histopatologiczne i

embriologiczne, histopatologiczne i

biologiczne, których wspólną cechą jest:

biologiczne, których wspólną cechą jest:



pochodzenie z komórek NE

pochodzenie z komórek NE



zdolność do syntezy, magazynowania

zdolność do syntezy, magazynowania

i uwalniania hormonów peptydowych i amin

i uwalniania hormonów peptydowych i amin

biogennych

biogennych



możliwa prezentacja kliniczna zespołów

możliwa prezentacja kliniczna zespołów

wydzielniczych

wydzielniczych

Guzy neuroendokrynne

Guzy neuroendokrynne

(NET)

(NET)

NET wywodzą się z DES

NET wywodzą się z DES

DES (ang. diffuse

DES (ang. diffuse

endocrine system):

endocrine system):

•

gruczoły endokrynne

gruczoły endokrynne

•

grupy komórek

grupy komórek

endokrynnych w tkankach

endokrynnych w tkankach

gruczołowych

gruczołowych
•

komórki endokrynne

komórki endokrynne

rozproszone w przewodzie

rozproszone w przewodzie

pokarmowym i układzie

pokarmowym i układzie

oddechowym

oddechowym

Komórki DES mają ekspresję kilku wspólnych antygenów
z komórkami układu nerwowego – są to „markery
neuroendokrynne”

Cechy szczególne

Cechy szczególne

NET

NET



bardzo zróżnicowana biologia

bardzo zróżnicowana biologia

nowotworów

nowotworów



zróżnicowany przebieg kliniczny

zróżnicowany przebieg kliniczny



trudności w ustaleniu lokalizacji guza

trudności w ustaleniu lokalizacji guza



ektopowa produkcja hormonów

ektopowa produkcja hormonów



skojarzenie z MEN 1 (MEN-2,NF-1,vHL)

skojarzenie z MEN 1 (MEN-2,NF-1,vHL)



trudne i często opóźnione rozpoznanie

trudne i często opóźnione rozpoznanie

Cechy wspólne NET

Cechy wspólne NET



powolny wzrost (lata, dekada)

powolny wzrost (lata, dekada)



małe wymiary guza pierwotnego

małe wymiary guza pierwotnego



w większości są złośliwe

w większości są złośliwe



przerzutują przed pojawieniem się objawów

przerzutują przed pojawieniem się objawów

klinicznych (ww. chłonne, wątroba)

klinicznych (ww. chłonne, wątroba)

- głównie gdy > 2 cm

- głównie gdy > 2 cm



częste pomyłki diagnostyczne (rak)

częste pomyłki diagnostyczne (rak)



lepsze rokowanie niż w rakach

lepsze rokowanie niż w rakach



często wydzielają do krwi substancje

często wydzielają do krwi substancje

powodujące charakterystyczne objawy

powodujące charakterystyczne objawy

Epidemiologia NET

Epidemiologia NET



0,49 % wszystkich nowotworów złośliwych



wskaźnik występowania śr.: 3/100 000/rok



niewielka przewaga kobiet



w każdym wieku, najczęściej: 20 - 30 i 70 - 80 r.ż.



> 50% NET to rakowiaki, rozpoznawane
przypadkowo podczas zabiegów operacyjnych w
jelicie cienkim, wyrostku robaczkowym lub po
ujawnieniu przerzutów odległych



rośnie liczba NET rozpoznawanych za życia dzięki
rozpowszechnieniu nowych metod
diagnostycznych

Genetyka NET

Genetyka NET



wi

wi

ę

ę

kszość guzów wyst

kszość guzów wyst

ę

ę

puje

puje

sporadycznie

sporadycznie



istnieje ryzyko rodzinne (IR =4,35)

istnieje ryzyko rodzinne (IR =4,35)



ryzyko drugiego nowotworu u 20 %, w

ryzyko drugiego nowotworu u 20 %, w

1/3 w przewodzie pokarmowym, M > K

1/3 w przewodzie pokarmowym, M > K



może być cz

może być cz

ę

ę

ścią zespołu MEN-1, MEN-

ścią zespołu MEN-1, MEN-

2, NF-1, vHL, Carneya

2, NF-1, vHL, Carneya



MEN-1 kojarzy się z zespołem

MEN-1 kojarzy się z zespołem

Zollingera-Ellisona, insulinoma, VIP-

Zollingera-Ellisona, insulinoma, VIP-

oma, glukagonoma

oma, glukagonoma



NF-1 – kojarzy się z nieczynnymi guzami

NF-1 – kojarzy się z nieczynnymi guzami

z kk.D (somatostatyna) dwunastnicy

z kk.D (somatostatyna) dwunastnicy



vHL – kojarzy się z nieczynnymi guzami

vHL – kojarzy się z nieczynnymi guzami

trzustki

trzustki

Rokowanie w NET

Rokowanie w NET

5 - letnie prze

5 - letnie prze

ż

ż

ycie:

ycie:



dla wszystkich NET – 67,2 %

dla wszystkich NET – 67,2 %



dla GEP-NET:

dla GEP-NET:

–

postać lokalna –

postać lokalna –

93 %

93 %

–

posta

posta

ć

ć

regionalna – 74 %

regionalna – 74 %

–

przerzuty – 19 %

przerzuty – 19 %

Czynniki pogarszające

Czynniki pogarszające

rokowanie

rokowanie



wiek > 50 r.ż.

wiek > 50 r.ż.



płeć męska

płeć męska



miejsce guza

miejsce guza

np.trzustka, jelito

np.trzustka, jelito

grube

grube



wielkość, penetracja

wielkość, penetracja



przerzuty do węzłów

przerzuty do węzłów



przerzuty do wątroby

przerzuty do wątroby



zespół objawowy

zespół objawowy



nieoperacyjność

nieoperacyjność

guza

guza



wysoki poziom:

wysoki poziom:

CgA,

CgA,

5-HIAA, gastryny,

5-HIAA, gastryny,

ACTH

ACTH



wysokie wskaźniki

wysokie wskaźniki

proliferacji

proliferacji

Kryteria podziału

Kryteria podziału

n

n

a typy

a typy

NET

NET



umiejscowienie guza:

umiejscowienie guza:

foregut, midgut, hindgut

foregut, midgut, hindgut

(Williams i Sandler 1963)

(Williams i Sandler 1963)



typ komórki i produkty jej wydzielania

typ komórki i produkty jej wydzielania



obecność lub brak objawów zespołów klinicznych

obecność lub brak objawów zespołów klinicznych

-biologicznie

-biologicznie

aktywne i nieaktywne

aktywne i nieaktywne

NET

NET

foregut:

foregut:

(oskrzela,

(oskrzela,

żołądek, trzustka,

żołądek, trzustka,

pęcherzyk żółciowy,

pęcherzyk żółciowy,

dwunastnica) – często

dwunastnica) – często

wydzielają

wydzielają

histaminę

histaminę

i

i

hormony polipeptydowe,

hormony polipeptydowe,

klinicznie: przedłużony

klinicznie: przedłużony

flush, teleangiektazje,

flush, teleangiektazje,

wiśniowo – fioletowy

wiśniowo – fioletowy

odcień skóry twarzy i szyi,

odcień skóry twarzy i szyi,

„lwia twarz

„lwia twarz

”

”

midgut:

midgut:

(jelito czcze, kręte,

(jelito czcze, kręte,

wyrostek robaczkowy,

wyrostek robaczkowy,

prawa część okrężnicy) –

prawa część okrężnicy) –

wydzielają

wydzielają

serotoninę

serotoninę

i

i

substancje wazoaktywne,

substancje wazoaktywne,

obraz kliniczny

obraz kliniczny

klasycznego zespołu

klasycznego zespołu

rakowiaka

rakowiaka

hindgut:

hindgut:

(lewa

(lewa

część okrężnicy,

część okrężnicy,

odbytnica) –

odbytnica) –

rzadko

rzadko

wydzielają 5-

wydzielają 5-

HTP

HTP

zwykle nieme

zwykle nieme

klinicznie

klinicznie

, dają

, dają

przerzuty do

przerzuty do

kości

kości

Gdzie rozwijają się NET?

Gdzie rozwijają się NET?



przewód pokarmowy – 70%

przewód pokarmowy – 70%

(tzw. GEP, gastroenteropancreatic tumors)

(tzw. GEP, gastroenteropancreatic tumors)

–

trzustka

trzustka

–

jelito cienkie (28 %)

jelito cienkie (28 %)

–

wyrostek robaczkowy (19 %)

wyrostek robaczkowy (19 %)

–

odbytnica (13 %)

odbytnica (13 %)



pozostałe – 30%

pozostałe – 30%

oskrzela, grasica, tarczyca, rdzeń nadnercza

oskrzela, grasica, tarczyca, rdzeń nadnercza

*

*

Pierwotna lokalizacja nieznana – 10 %

Pierwotna lokalizacja nieznana – 10 %

*

*

Przerzuty w chwili rozpoznania – 12-22 %

Przerzuty w chwili rozpoznania – 12-22 %

40-50 % -
to
rakowiaki

Co mogą wydzielać NET?

Co mogą wydzielać NET?



Serotonina (5-HT)

Serotonina (5-HT)

z. rakowiaka

z. rakowiaka



Insulina

Insulina

z. insulinoma

z. insulinoma



Gastryna

Gastryna

z. gastrinoma

z. gastrinoma



Glukagon

Glukagon

z. glukagonoma

z. glukagonoma



Somatostatyna

Somatostatyna

z. somatostatinoma

z. somatostatinoma



VIP

VIP

z. VIPoma (WDHA)

z. VIPoma (WDHA)



inne:

inne:

histamina

histamina

, polipeptyd trzustkowy, neurotensyna,

, polipeptyd trzustkowy, neurotensyna,

ghrelina

ghrelina



wyjątkowo:

wyjątkowo:

ACTH, GHRH

ACTH, GHRH

, PTH, kalcytonina, enteroglukagon,

, PTH, kalcytonina, enteroglukagon,

cholecystokinina, neurokininy, bombezyna, motylina

cholecystokinina, neurokininy, bombezyna, motylina

Jakie objawy dają NET?

Jakie objawy dają NET?

Rakowiak

Rakowiak

50%

50%

Flush, biegunki, bóle brzucha, kurcz

Flush, biegunki, bóle brzucha, kurcz

oskrzeli, zmiany we wsierdziu

oskrzeli, zmiany we wsierdziu

Insulinoma

Insulinoma

15%

15%

Hipoglikemia

Hipoglikemia

Gastrinoma

Gastrinoma

5%

5%

Nawracające owrzodzenia p.pok.,

Nawracające owrzodzenia p.pok.,

biegunki

biegunki

(z. Zollinger-Ellisona)

(z. Zollinger-Ellisona)

VIP-oma

VIP-oma

1%

1%

Ciężka wodnista biegunka,

Ciężka wodnista biegunka,

odwodnienie, hipokaliemia,

odwodnienie, hipokaliemia,

achlorhydria (z. Verner-Morrisona,

achlorhydria (z. Verner-Morrisona,

WDHA)

WDHA)

Glukagonoma

Glukagonoma

2%

2%

Nekrolityczny rumień wędrujący,

Nekrolityczny rumień wędrujący,

cukrzyca, zakrzepice, wyniszczenie

cukrzyca, zakrzepice, wyniszczenie

Somatostatino

Somatostatino

ma

ma

1%

1%

Stolce tłuszczowe, kamica

Stolce tłuszczowe, kamica

pęcherzyka żółciowego, cukrzyca,

pęcherzyka żółciowego, cukrzyca,

wyniszczenie

wyniszczenie

Guzy

Guzy

nieczynne

nieczynne

hormonalnie

hormonalnie

30%

30%

bóle brzucha, żółtaczka

bóle brzucha, żółtaczka

mechaniczna, nadciśnienie wrotne,

mechaniczna, nadciśnienie wrotne,

krwawienie z p.pok.

krwawienie z p.pok.

Nekrolityczny rumień wędrujący w

Nekrolityczny rumień wędrujący w

zespole glukagonoma

zespole glukagonoma

rodzaj guza

rodzaj guza

częstość

częstość

występowania

występowania

wśród guzów

wśród guzów

GEP (%)

GEP (%)

złośliwość (%)

złośliwość (%)

rakowiak

rakowiak

40-50

40-50

90

90

insulinoma

insulinoma

15-20

15-20

10

10

gastrinoma

gastrinoma

10

10

55

55

VIP-oma

VIP-oma

1

1

80

80

glukagonoma

glukagonoma

2

2

80

80

somatostatynom

somatostatynom

a

a

1

1

50

50

guzy nieczynne

guzy nieczynne

około 30

około 30

70

70

sporadycznie: PP-oma, GH-RH-oma, CRF-oma, neurotensinoma,

sporadycznie: PP-oma, GH-RH-oma, CRF-oma, neurotensinoma,

guzy mieszane

guzy mieszane

Cechy GEP-NET

Cechy GEP-NET

Rakowiak

Rakowiak



15 nowych zachorow

15 nowych zachorow

ań

ań

/1 mln/rok

/1 mln/rok



najczęściej rozpoznawany przypadkowo

najczęściej rozpoznawany przypadkowo



1/300 apende

1/300 apende

k

k

tomii, 1/2500 proktoskopii

tomii, 1/2500 proktoskopii



reguła 1/3:

reguła 1/3:

–

1/3 w jelicie cienkim

1/3 w jelicie cienkim

–

1/3 zmiany wieloogniskowe

1/3 zmiany wieloogniskowe

–

1/3 przerzuty

1/3 przerzuty

–

1/3 drugi nowotwór

1/3 drugi nowotwór

*

*

Terminu: rakowiak powinno się używać tylko w odniesieniu do

Terminu: rakowiak powinno się używać tylko w odniesieniu do

guzów

guzów

midgut wydzielających serotoninę

midgut wydzielających serotoninę

Historia naturalna choroby

Historia naturalna choroby

Śmierć

Biegunka

Zaczerwienienia

Przerzuty

Rozwój guza pierwotnego

Dyskomfort w jamie brzusznej

Z. jelita drażliwego

Rozpoznanie

Lata

Objawy kliniczne

Objawy kliniczne

rakowiaka

rakowiaka

•

miejscowy

miejscowy

efekt masy guza

efekt masy guza

:

:

niecharakterystyczne bóle brzucha

niecharakterystyczne bóle brzucha

•

włóknienie

włóknienie

wokół guza (zwężenie

wokół guza (zwężenie

światła jelita, zagięcia, zrosty pętli

światła jelita, zagięcia, zrosty pętli

jelitowych): stany podniedrożności

jelitowych): stany podniedrożności

•

zmienne

zmienne

objawy zależne od

objawy zależne od

wydzielanych substancji bioaktywnych

wydzielanych substancji bioaktywnych

(serotonina, histamina, tachykininy,

(serotonina, histamina, tachykininy,

prostaglandyny): klasyczny zespół

prostaglandyny): klasyczny zespół

rakowiaka, miopatia, artropatia,

rakowiaka, miopatia, artropatia,

hyperpigmentacja skóry

hyperpigmentacja skóry

Zespół rakowiaka

Zespół rakowiaka

*

*

Zespół rakowiaka występuje

Zespół rakowiaka występuje

u ok. 10%

u ok. 10%

chorych z tym

chorych z tym

guzem

guzem

Flush,

Flush,

czyli napadowe

czyli napadowe

zaczerwienienie twarzy

zaczerwienienie twarzy

Manifestacje kliniczne

Manifestacje kliniczne

rakowiaka

rakowiaka



Często przebieg

Często przebieg

bezobjawowy

bezobjawowy



Rakowiak oskrzela w 30 %

Rakowiak oskrzela w 30 %

bezobjawowy, może

bezobjawowy, może

powodować zespoły

powodować zespoły

obturacyjne, krwioplucie

obturacyjne, krwioplucie



Zespół ektopowego

Zespół ektopowego

wydzielania ACTH

wydzielania ACTH

– rakowiak

– rakowiak

oskrzela lub grasicy

oskrzela lub grasicy



Krwawienie z przewodu

Krwawienie z przewodu

pokarmowego

pokarmowego

(duże

(duże

rakowiaki żołądka, rectum)

rakowiaki żołądka, rectum)



Klasyczny zespół rakowiaka

Klasyczny zespół rakowiaka

(serotonina)

(serotonina)

– guz oskrzela

– guz oskrzela

lub przerzuty guza przewodu

lub przerzuty guza przewodu

pokarmowego do wątroby

pokarmowego do wątroby



Nietypowy zespół rakowiaka

Nietypowy zespół rakowiaka

(histamina)

(histamina)

– guz foregut:

– guz foregut:

przedłużony flush o sinawym

przedłużony flush o sinawym

zabarwieniu, rhinophyma,

zabarwieniu, rhinophyma,

„lwia twarz”

„lwia twarz”



PRZEŁOM RAKOWIAKA

PRZEŁOM RAKOWIAKA

–

–

zaostrzenie objawów podczas

zaostrzenie objawów podczas

zabiegu chirurgicznego:

zabiegu chirurgicznego:

przedłużąjący się flush, hyper

przedłużąjący się flush, hyper

- lub hypotensja, ciężki kurcz

- lub hypotensja, ciężki kurcz

oskrzeli, zaburzenia rytmu

oskrzeli, zaburzenia rytmu

serca

serca

Teleangiektazje

,

fioletowe

zabarwienie i pogrubienie skóry
twarzy – rakowiak foregut
wydzielający histaminę

Pelagra

Rakowiak – leczenie

Rakowiak – leczenie



Leczenie z wyboru - chirurgiczne usuni

Leczenie z wyboru - chirurgiczne usuni

ę

ę

cie guza pierwotnego,

cie guza pierwotnego,

regionalnych ognisk wtórnych

regionalnych ognisk wtórnych

(+ cholecystektomia ?)

(+ cholecystektomia ?)



Bioterapia: -

Bioterapia: -

analogi somatostatyny,

analogi somatostatyny,

analogi SST + interferon

analogi SST + interferon



Cytoredukcja przerzutów w wątrobie:

Cytoredukcja przerzutów w wątrobie:

-„lecznicza’’ resekcja wątroby (gdy zmiany w 1 płacie)

-„lecznicza’’ resekcja wątroby (gdy zmiany w 1 płacie)

- okluzja t. wątrobowej: podwiązanie, (chemo)-

- okluzja t. wątrobowej: podwiązanie, (chemo)-

embolizacja

embolizacja

- termoablacja

- termoablacja



Receptorowa radioterapia izotopowa przy pomocy

Receptorowa radioterapia izotopowa przy pomocy

znakowanych a-SST:

znakowanych a-SST:

90

90

Y - i

Y - i

177

177

Lu – [DOTA

Lu – [DOTA

0

0

, Tyr

, Tyr

3

3

]

]

octreotide

octreotide



C

C

hemioterapia nie jest leczeniem pierwszego rzut

hemioterapia nie jest leczeniem pierwszego rzut

u

u

Insulinoma – najczęstszy

Insulinoma – najczęstszy

wyspiak trzustki

wyspiak trzustki



z komórek β, wydziela insulinę



1-4/1 000 000/rok



w każdym wieku, najczęściej 30-60 r.ż.



w

10%:

złośliwy, mnogi, hyperplazja lub

nesidioblastoza, MEN-1



w 80% mały < 2cm

 T

riada Whipple’a:

samoistna hipoglikemia,

objawy autonomiczne i/lub neuroglikopenii,

poprawa po posiłku węglowodanowym



często otyłość, rzadko poprzedzająca DM t.2

Próba głodowa

Próba głodowa

72 godziny

72 godziny

R

e

a

kc

ja

f

zj

o

lo

g

ic

zn

a

R

e

a

kc

ja

p

a

to

lo

g

ic

zn

a

glikemia: >55 mg/dl
insulina: <5 U/ml

c-peptyd: <0,9 ng/ml

glikemia: <40
mg/dl
insulina: >6 U/ml

c-peptyd: >0,6
ng/ml

gl
c

gl
c

in
s

in
s

t

Insulinoma - lokalizacja

Insulinoma - lokalizacja



USG, MRI, CT, badania kontrastowe, ERCP

USG, MRI, CT, badania kontrastowe, ERCP

mają niską wartość rozpoznawczą z powodu

mają niską wartość rozpoznawczą z powodu

małych rozmiarów guza

małych rozmiarów guza



selektywna angiografa trzustkowa (60 %)

selektywna angiografa trzustkowa (60 %)



PTHVS (percutaneus transhepatic venous

PTHVS (percutaneus transhepatic venous

sampling) - ocena poziomu insuliny w żyłach

sampling) - ocena poziomu insuliny w żyłach

trzustki

trzustki



IOUS – środopercyjne usg + palpacja

IOUS – środopercyjne usg + palpacja

doświadczonego chirurga

doświadczonego chirurga

Insulinoma – leczenie

Insulinoma – leczenie



chirurgia: otwarta lub laparoskopowa

chirurgia: otwarta lub laparoskopowa

(w postaci wieloogniskowej subtotalna

(w postaci wieloogniskowej subtotalna

pankreatektomia)

pankreatektomia)



dieta - częste posiłki, węglowodany złożone

dieta - częste posiłki, węglowodany złożone



LEKI: p

LEKI: p

roglicem (diazoksyd) + tiazyd, blokery kanału

roglicem (diazoksyd) + tiazyd, blokery kanału

wapniowego,

wapniowego,

β

β

-blokery, hydantoina, glukokortykoidy,

-blokery, hydantoina, glukokortykoidy,

glukagon, infuzja glukozy

glukagon, infuzja glukozy



analogi somatostatyny – skuteczne w 40%

analogi somatostatyny – skuteczne w 40%



w

w

postaciach z przerzutami: chemioterapia (STZ,

postaciach z przerzutami: chemioterapia (STZ,

adriamycyna, 5 -FU, cyklofosfamid), termoablacja

adriamycyna, 5 -FU, cyklofosfamid), termoablacja

ognisk w w

ognisk w w

ą

ą

trobie

trobie

Gastrinoma (ZES)

Gastrinoma (ZES)



GEP–NET wydzielający gastrynę zlokalizowany w

GEP–NET wydzielający gastrynę zlokalizowany w

„

„

trójkącie gastrinoma

trójkącie gastrinoma

” najczęściej w dwunastnicy lub

” najczęściej w dwunastnicy lub

trzustce

trzustce



guzy dwunastnicy są małe, mnogie

guzy dwunastnicy są małe, mnogie



guzy trzustki są pojedyncze

guzy trzustki są pojedyncze



w 5% ektopowy – żołądek, jelito czcze, węzły

w 5% ektopowy – żołądek, jelito czcze, węzły

chłonne, wątroba, jajnik

chłonne, wątroba, jajnik



w 66% sporadyczny i w ok. 30 % - MEN -1

w 66% sporadyczny i w ok. 30 % - MEN -1



sporadyczne są złośliwe w 40-85 %

sporadyczne są złośliwe w 40-85 %



gastrinoma w MEN – mnogie, małe, w 7-12 % złośliwe

gastrinoma w MEN – mnogie, małe, w 7-12 % złośliwe

Gastrinoma – objawy

Gastrinoma – objawy

kliniczne

kliniczne



uporczywa

uporczywa

choroba wrzodowa

choroba wrzodowa

(70 %) z mnogimi

(70 %) z mnogimi

owrzodzeniami, niekiedy o nietypowej lokalizacji

owrzodzeniami, niekiedy o nietypowej lokalizacji

(jelito cienkie)

(jelito cienkie)



biegunka wydzielnicza

biegunka wydzielnicza

- wodniste lub

- wodniste lub

t

t

ł

ł

uszczowe stolce (55 %)

uszczowe stolce (55 %)



zespó

zespó

ł

ł

z

z

ł

ł

ego wch

ego wch

ł

ł

aniania

aniania

w

w

30 % przypadków -

30 % przypadków -

jedyny objaw

jedyny objaw



odwodnienie, hipokalemia, zasadowica

odwodnienie, hipokalemia, zasadowica

Mnogie nawrotowe owrzodzenia

Mnogie nawrotowe owrzodzenia

dwunastnicy (z. Zollinger-

dwunastnicy (z. Zollinger-

Ellisona)

Ellisona)

Gastrinoma - lokalizacja

Gastrinoma - lokalizacja



EUS – endoskopowe usg - 80-100 %

EUS – endoskopowe usg - 80-100 %

właściwych lokalizacji,

właściwych lokalizacji,

nie dla zmian < 5mm

nie dla zmian < 5mm



SRS – scyntygrafa receptorów somatostatynowych –

SRS – scyntygrafa receptorów somatostatynowych –

powinna być wykonana u wszystkich chorych z gastrinoma

powinna być wykonana u wszystkich chorych z gastrinoma

– czułość – 71 %, może nie wykryć zmiany < 1cm

– czułość – 71 %, może nie wykryć zmiany < 1cm



selektywna angiografa trzewna i PTHVS

selektywna angiografa trzewna i PTHVS



CT – identyfkuje przerzuty w wątrobie; mały guz

CT – identyfkuje przerzuty w wątrobie; mały guz

pierwotny często poniżej rozdzielczości obrazu

pierwotny często poniżej rozdzielczości obrazu



IOUS - identyfkuje trudne do palpacji guzy trzustki

IOUS - identyfkuje trudne do palpacji guzy trzustki



śródoperacyjna endoskopia z transiluminacją dwunastnicy

śródoperacyjna endoskopia z transiluminacją dwunastnicy

Gastrinoma – leczenie

Gastrinoma – leczenie



u większości chorych hypersekrecja żołądka może być

u większości chorych hypersekrecja żołądka może być

kontrolowana

kontrolowana

omeprazolem

omeprazolem

(przewlekłe leczenie IPP:

(przewlekłe leczenie IPP:

↓

↓

poziom wit.B12,

poziom wit.B12,

sprzyja rozwojowi rakowiaka żołądka)

sprzyja rozwojowi rakowiaka żołądka)



współczesna rola chirurgii: wykrycie i usunięcie guza i

współczesna rola chirurgii: wykrycie i usunięcie guza i

przerzutów (resekcja, ablacja, chemoablacja przerzutów)

przerzutów (resekcja, ablacja, chemoablacja przerzutów)



najlepszą metodą wykrycia guza ściany dwunastnicy jest

najlepszą metodą wykrycia guza ściany dwunastnicy jest

duodenektomia i palpacja

duodenektomia i palpacja

doświadczonego chirurga

doświadczonego chirurga



terapia biologiczna:

terapia biologiczna:

analogi somatostatyny

analogi somatostatyny

(oktreotyd)

(oktreotyd)

same

same

lub razem z interferonem

lub razem z interferonem



chemioterapia: streptozocyna, 5-FU, doksorubicyna

chemioterapia: streptozocyna, 5-FU, doksorubicyna

,,

,,

Nieczynne

Nieczynne

”

”

hormonalnie GEP

hormonalnie GEP



15 % nowotworów wywodzących się z
wysp trzustki (głównie głowa i ogon)



duże rozmiary w chwili rozpoznania



często przerzuty

,,

,,

Nieczynne

Nieczynne

”

”

hormonalnie GEP

hormonalnie GEP

klinika

klinika



b

b

ezobjawowe

ezobjawowe



bóle brzucha 35 – 78 %

bóle brzucha 35 – 78 %



wyczuwalny guz w jamie brzusznej 7 – 40 %

wyczuwalny guz w jamie brzusznej 7 – 40 %



anoreksja 30 – 50 %

anoreksja 30 – 50 %



krwawienie z

krwawienie z

ż

ż

ylaków prze

ylaków prze

ł

ł

yku czy

yku czy

ż

ż

o

o

łą

łą

dka

dka

(ucisk na

(ucisk na

ż

ż

y

y

łę

łę

ś

ś

ledzionow

ledzionow

ą

ą

)

)

,,

,,

Nieczynne

Nieczynne

”

”

hormonalnie

hormonalnie

GEP leczenie

GEP leczenie



chirurgi

chirurgi

a

a



chemioterapia

chemioterapia



termoablacja przerzutów w w

termoablacja przerzutów w w

ątrobie

ątrobie



analogi somatostatyny (przy obecności

analogi somatostatyny (przy obecności



receptorów sst)

receptorów sst)



„

„

gorące” analogi somatostatyny

gorące” analogi somatostatyny

Diagnostyka biochemiczna

Diagnostyka biochemiczna

NET

NET



markery specyficzne:

markery specyficzne:

5-HIAA

5-HIAA

, serotonina, insulina, gastryna,

, serotonina, insulina, gastryna,

glukagon, SP (substance P), VIP

glukagon, SP (substance P), VIP



markery niespecyficzne:

markery niespecyficzne:

Chromogranina A (CgA),

Chromogranina A (CgA),

podjednostka

podjednostka

a i

a i

β

β

hCG

hCG

, neuronospecyficzna enolaza (NSE),

, neuronospecyficzna enolaza (NSE),

PP

PP

Podstawowe testy przy klinicznym

Podstawowe testy przy klinicznym

podejrzeniu NET

podejrzeniu NET

CgA (s)

CgA (s)

•uniwersalny marker NET czynnych i nieczynnych
klinicznie

•wczesny marker rakowiaków fore - i hindgut
•poziom koreluje z masą guza, wysokie wartości – złe
rokowanie

•służy monitorowaniu efektów leczenia

5 HIAA (DZM)

5 HIAA (DZM)

•swoistość 88 - 100%
•poziom koreluje z czasem przeżycia
•zalecane oznaczenie 2 x
•konieczna dieta eliminacyjna, odstawienie niektórych
leków

Hormony i aminy produkowane przez NET

Hormony i aminy produkowane przez NET

•

ACTH, insulina, C-peptyd, gastryna, kalcytonina,

ACTH, insulina, C-peptyd, gastryna, kalcytonina,

serotonina

serotonina

Klasyfikacja histopatologiczna

Klasyfikacja histopatologiczna

NET wg WHO z 2000 r

NET wg WHO z 2000 r



Dobrze zróżnicowane guzy endokrynne (łagodne

Dobrze zróżnicowane guzy endokrynne (łagodne

lub o niskim stopniu złośliwości)

lub o niskim stopniu złośliwości)



Dobrze zróżnicowane raki endokrynne

Dobrze zróżnicowane raki endokrynne



Słabo zróżnicowane raki endokrynne

Słabo zróżnicowane raki endokrynne



Mieszane raki egzokrynno – endokrynne

Mieszane raki egzokrynno – endokrynne

Kryteria łagodności GEP-NET

Kryteria łagodności GEP-NET

(wg klasyfikacji WHO)

(wg klasyfikacji WHO)



Wielkość:

< 2 cm

: trzustka, wyrostek

robaczkowy,

jelito grube

< 1cm

: żołądek, dwunastnica, jelito

cienkie



indeks proliferacyjny:

Ki-67 < 2 %



indeks mitotyczny:

< 2 mitoz na 10 HPF



brak naciekania naczyń

Diagnostyka

Diagnostyka

histopatologiczna

histopatologiczna



klasyczne barwienie

hematoksyliną i eozyną



barwienia immunohistochemiczne przy użyciu

przeciwciał przeciwko

markerom NET



barwienie immunohistochemiczne na obecność

ektopowo wydzielanych

hormonów (np. ACTH)



barwienie z p/ciałami przeciwko

białku Ki-67

(MIB-1),

celem oceny indeksu proliferacyjnego



ocena aktywności mitotycznej

Diagnostyka

Diagnostyka

immunohistochemiczna

immunohistochemiczna

markery

markery

neuroendokrynne

neuroendokrynne

Najczęściej stosowanymi markerami

Najczęściej stosowanymi markerami

granularnymi

granularnymi

są:

są:

-

chromogranina A (CgA)

chromogranina A (CgA)

-

synaptofzyna

synaptofzyna

Najczęściej stosowanymi markerami

Najczęściej stosowanymi markerami

cytozolowymi są:

cytozolowymi są:

-

neuronospecyfczna enolaza (NSE)

neuronospecyfczna enolaza (NSE)

-

PGR 9.5 (protein gene product 9.5)

PGR 9.5 (protein gene product 9.5)

*Barwienie na CgA – może być (-) w guzach z małą ilością
ziarnistości

Diagnostyka obrazowa NET

Diagnostyka obrazowa NET

Badania anatomiczne

Badania anatomiczne



USG, endoskopia, TK, MRI

USG, endoskopia, TK, MRI



wielorzędowa spiralna TK

wielorzędowa spiralna TK



PET (z FDG, z 5 - HT)

PET (z FDG, z 5 - HT)



endoskopowe lub

endoskopowe lub

śródoperacyjne USG

śródoperacyjne USG

Badania czynnościowe

Badania czynnościowe



scyntygrafa z ligandem

scyntygrafa z ligandem

receptorów SST –

receptorów SST –

octreoscan

octreoscan



scyntygrafa 131I MIBG

scyntygrafa 131I MIBG

(NET o wysokiej złośliwości,

(NET o wysokiej złośliwości,

MTC, pheochromocytoma,

MTC, pheochromocytoma,

paraganglioma)

paraganglioma)

Scyntygrafia receptorów

Scyntygrafia receptorów

somatostatynowych (Octreoscan

somatostatynowych (Octreoscan)

•

Pierwsze badanie obrazowe przy podejrzeniu

Pierwsze badanie obrazowe przy podejrzeniu

NET

NET

( 80 % guzów ma nadekspresję sstr 2):

•

Wykrycie i lokalizacja guza

Wykrycie i lokalizacja guza

•

Stan zaawansowania choroby

Stan zaawansowania choroby

•

Ocena odpowiedzi na leczenie (obecność sstr)

Ocena odpowiedzi na leczenie (obecność sstr)

•

Selekcja chorych z guzem przerzutowym do PRRT

Selekcja chorych z guzem przerzutowym do PRRT

(peptide receptor radionuclide therapy)

(peptide receptor radionuclide therapy)

*

*

Fuzja obrazów SRS SPECT z anatomicznym

Fuzja obrazów SRS SPECT z anatomicznym

CT

CT

Octreoscan

Octreoscan

Rak neuroendokrynny - przerzuty

Pozytronowa tomografa

Pozytronowa tomografa

emisyjna PET

emisyjna PET



ze znacznikiem 18-FDG bardziej

ze znacznikiem 18-FDG bardziej

przydatna do oceny efektów leczenia

przydatna do oceny efektów leczenia

choroby przerzutowej

choroby przerzutowej



ze znacznikiem 11C-5-HT ma wysoką

ze znacznikiem 11C-5-HT ma wysoką

wykrywalność NET

wykrywalność NET

Britt Skogseid

Britt Skogseid

PET z FDG

PET z FDG

Grasiczak

Staffan Welin

Staffan Welin

CT i PET

CT i PET

RAK NEUROENDOKRYNNY

(MIDGUT CARCINOID)

Leczenie NET

Leczenie NET



Z wyboru: chirurgiczne (rozważyć jednoczasową

Z wyboru: chirurgiczne (rozważyć jednoczasową

cholecystektomię)

cholecystektomię)



Leki pierwszego rzutu: analogi somatostatyny

Leki pierwszego rzutu: analogi somatostatyny

(jeżeli guz ma receptory somatostatynowe)

(jeżeli guz ma receptory somatostatynowe)



Immunoterapia: interferon

Immunoterapia: interferon

α

α



Terapia radioizotopowa

Terapia radioizotopowa



Radioterapia zewnętrzna przy przerzutach do

Radioterapia zewnętrzna przy przerzutach do

kości

kości



Chemioterapia w nieoperacyjnch i

Chemioterapia w nieoperacyjnch i

przerzutowych guzach trzustki i oskrzeli oraz

przerzutowych guzach trzustki i oskrzeli oraz

słabo zróżnicowanych NET

słabo zróżnicowanych NET



antyproliferacyjny (bezpośredni na guz
przez SSTR1, 2, 5, ? 4)



hamowanie GH  IGF-1 (zmniejszone

nowotworzenie)



indukcja apoptozy (bezpośredni na guz
przez SSTR3)



hamowanie angiogenezy

Mechanizm

Mechanizm

p/nowotworowego działania

p/nowotworowego działania

somatostatyny

somatostatyny

Analogi somatostatyny

Analogi somatostatyny



zmniejszają sekrecję: redukcja objawów, poprawa

jakości życia



hamują wzrost guza, angiogenezę



indukują apoptozę komórek guza



najczęściej: stabilizacja wzrostu



regresja – rzadko (5 %)



dostępne: oktreotyd, lanreotyd, wapreotyd



badane: SOM230, KE108

ASS - diagnostyka

ASS - diagnostyka

Scyntygrafia
z Tc99m-
EDDA/HYNI
C

Kobieta lat
40

Badanie

04 08 2004
rok

Chory lat 78

Chory lat 78

Scyntygrafia

Scyntygrafia

receptorów

receptorów

SS

SS

(Tc99 –

(Tc99 –

tektrotyd)

tektrotyd)

 

 

Dziękuję za uwagę

Rozpoznawanie i leczenie NET wymaga

współpracy lekarzy różnych specjalności