ODDZIAŁYWANIE

ODDZIAŁYWANIE

TRUCIZN NA

TRUCIZN NA

ORGANIZM

ORGANIZM

TOKSYKOKINETYKA

TOKSYKOKINETYKA

Bada ilościowo procesy wchłaniania,

Bada ilościowo procesy wchłaniania,

dystrybucji, biotransformacji i

dystrybucji, biotransformacji i

wydalania trucizn.

wydalania trucizn.

Znajomość parametrów tych procesów

Znajomość parametrów tych procesów

pozwala na przewidywanie stężenia

pozwala na przewidywanie stężenia

substancji w organizmie oraz szybkość

substancji w organizmie oraz szybkość

jej usuwania – ustalenie czasu

jej usuwania – ustalenie czasu

działania trucizny i ocena skutków

działania trucizny i ocena skutków

biologicznych.

biologicznych.

Przewidywania na podstawie modeli

Przewidywania na podstawie modeli

matematycznych

matematycznych

KOMPARTMENT

KOMPARTMENT

Przedział, pula stanowiąca

Przedział, pula stanowiąca

przestrzeń organizmu w której

przestrzeń organizmu w której

ksenobiotyk rozmieszczony jest w

ksenobiotyk rozmieszczony jest w

sposób jednorodny i podlega

sposób jednorodny i podlega

jednakowym procesom kinetycznym

jednakowym procesom kinetycznym

Przynależność danej tkanki lub

Przynależność danej tkanki lub

narządu do odpowiedniego

narządu do odpowiedniego

kompartmentu zależna jest od

kompartmentu zależna jest od

właściwości fizykochemicznych

właściwości fizykochemicznych

substancji.

substancji.

Równanie charakterystyczne ma 2 pierwiastki - rzeczywiste i ujemne.

W badaniach kinetyki przyjęło się stosować tzw. stałe prędkości zdefiniowane następująco

:

Przebiegi czasowe mas (stężeń) substancji
Schemat modelu:
Opisujące go równania:
Rozwiązanie metodą operatorową daje:
Równanie charakterystyczne :
.





0

0

0

:

y

Definiujem

s

,

i

pierwiastk

3

ma

0

3

2

1

3

2

1





























s

s

s

.

s

,

s

s

det

A

I

 

 

 

 









 

 

 

B

W

A

I

A

I

c

0

0

0

0

0

0

1

0

0

0

1

0

0

0

1

3

2

1

3

2

1

3

2

1

3

2

1



































































































s

d

s

d

s

d

B

B

B

s

det

s

adj

V

V

V

s

c

s

c

s

c

s









.

,

k

k

k

.

s

,

k

k

k

.

s

s

s

s

s



































0

4

5

0

0

4

5

0

0

2

1

0

2

2

 

 

 







 





 







 





 

 

 









 





 









 





 

 

.

B

,

t

D

t

d

.

e

m

k

k

m

D

e

m

k

k

m

D

V

t

c

t

m

,

e

m

k

k

m

e

m

k

k

m

D

V

t

c

t

m

t

p

t

p

t

n

t

n

1

1

0

0

1

0

0

1

0

0

D

1

0

0

1

1

1

2

21

1

1

2

12

1

1

2

2

2

2

12

1

1

2

12

1

1

1

1

1































































































Modele oparte na teorii kompartmentowej:

(fenomenologiczne)



- jednokompartmentowe



- wielokompartmentowe

Modele oparte na teorii momentów statystycznych

(SHAM): (statystyczne)

Modele fizjologiczne (mechanistyczne)
Modele obliczeniowe e - ADME prowadzone w

ramach CADD: (wirtualne)



- korelacyjne



- oparte na zasadach

Modele - sieci neuronowe
Modelowanie mieszane: (hybrydowe)



modele populacyjne



statystyczne / kompartmentowe



fizjologiczne / kompartmentowe



fizjologiczne / statystyczne



fizjochemiczne / kompartmentowe



fizjochemiczne / fizjologiczne

Klasyczne lub hybrydowe modele PK / PD, PK/PD/DM



fizjochemiczne / PD

TOKSYKODYNAMIKA

TOKSYKODYNAMIKA

Analizuje szkodliwe działanie

Analizuje szkodliwe działanie

ksenobiotyków na organizm i ich

ksenobiotyków na organizm i ich

wzajemne oddziaływanie

wzajemne oddziaływanie

(interakcje)

(interakcje)



faza narażenia

faza narażenia



faza kinetyczna

faza kinetyczna



faza dynamiczna

faza dynamiczna



interakcje chemiczne/fizyczne

interakcje chemiczne/fizyczne

RODZAJE INTERAKCJI

RODZAJE INTERAKCJI

ADDYCJA – sumowanie efektów

ADDYCJA – sumowanie efektów

efekt A + efekt B = efekt (A + B)

efekt A + efekt B = efekt (A + B)

SYNERGIZM – jednokierunkowe

SYNERGIZM – jednokierunkowe

działanie dwóch lub więcej związków

działanie dwóch lub więcej związków

dające w efekcie skutek znacznie

dające w efekcie skutek znacznie

przewyższający proste sumowanie

przewyższający proste sumowanie

działań poszczególnych efektów

działań poszczególnych efektów

efekt A + efekt B

efekt A + efekt B

<

<

efekt (A + B)

efekt (A + B)

POTENCJACJA – szczególny

POTENCJACJA – szczególny

przypadek synergizmu, gdy jedna

przypadek synergizmu, gdy jedna

z substancji nie wywołuje efektów

z substancji nie wywołuje efektów

toksycznych ale nasila działanie

toksycznych ale nasila działanie

toksyczne innych składników

toksyczne innych składników

efekt A + efekt B

efekt A + efekt B

<

<

efekt (A

efekt (A

+ B)

+ B)

gdy A lub B = 0

gdy A lub B = 0

DZIAŁANIE ZESPOLONE – rzadki

DZIAŁANIE ZESPOLONE – rzadki

przypadek gdy odpowiedź jest

przypadek gdy odpowiedź jest

niezależna od efektów

niezależna od efektów

poszczególnych składowych

poszczególnych składowych

efekt A + efekt B

efekt A + efekt B

≠

≠

efekt (A + B)

efekt (A + B)

ANTAGONIZM – działanie

ANTAGONIZM – działanie

prowadzące do osłabienia lub

prowadzące do osłabienia lub

zniesienia efektów

zniesienia efektów

efekt A + efekt B

efekt A + efekt B

>

>

efekt (A + B)

efekt (A + B)

RODZAJE ANTAGONIZMU

RODZAJE ANTAGONIZMU



FUNKCJONALNY

FUNKCJONALNY



CHEMICZNY

CHEMICZNY



DYSPOZYCYJNY

DYSPOZYCYJNY



RECEPTOROWY

RECEPTOROWY

ANTAGONIZM FUNKCJONALNY

ANTAGONIZM FUNKCJONALNY

(czynnościowy) – dwie substancje (związki

(czynnościowy) – dwie substancje (związki

chemiczne) działają przeciwstawnie na

chemiczne) działają przeciwstawnie na

tę samą czynność, bez względu na

tę samą czynność, bez względu na

mechanizmy tych oddziaływań i punkt

mechanizmy tych oddziaływań i punkt

ich uchwytu

ich uchwytu

AMFETAMINA FENOBARBITAL

AMFETAMINA FENOBARBITAL

Działa silnie

pobudzająco na

OUN

-zwiększa uwalnianie

neuroprzekaźników

- blokuje wychwyt

zwrotny

Działa

depresyjnie na

OUN

- receptor GABA

ANTAGONIZM CHEMICZNY

ANTAGONIZM CHEMICZNY

dwie substancje (związki chemiczne)

dwie substancje (związki chemiczne)

reagują ze sobą tworząc nietoksyczny

reagują ze sobą tworząc nietoksyczny

produkt co uniemożliwia każdemu z

produkt co uniemożliwia każdemu z

nich działanie w punkcie uchwytu

nich działanie w punkcie uchwytu

BAL METALE

BAL METALE

CIĘŻKIE

CIĘŻKIE

PROTAMINA HEPARYNA

PROTAMINA HEPARYNA

Mechanizm często wykorzystywany w
toksykologii

ANTAGONIZM DYSPOZYCYJNY

ANTAGONIZM DYSPOZYCYJNY

polega na wzajemnej modyfikacji

polega na wzajemnej modyfikacji

procesów wchłaniania, dystrybucji,

procesów wchłaniania, dystrybucji,

biotransformacji i wydalania

biotransformacji i wydalania

Wynikiem jest ograniczenie stężenia

Wynikiem jest ograniczenie stężenia

ksenobiotyku w miejscach

ksenobiotyku w miejscach

efektorowych lub krótszy czas

efektorowych lub krótszy czas

kontaktu a w efekcie mniejsze

kontaktu a w efekcie mniejsze

działanie toksyczne

działanie toksyczne

ODDZIAŁYWANIE NA PROCESY

ODDZIAŁYWANIE NA PROCESY

WCHŁANIANIA

WCHŁANIANIA

SALICYLANY

SALICYLANY

WĘGIEL

WĘGIEL

FENOLE

FENOLE

AKTYWOWANY

AKTYWOWANY

BARBITURANY

BARBITURANY

ALKALOIDY

ALKALOIDY

ODDZIAŁYWANIE NA PROCESY

ODDZIAŁYWANIE NA PROCESY

DYSTRYBUCJI

DYSTRYBUCJI

ZWIĄZKI

ZWIĄZKI

CYJANKI

CYJANKI

METHEMOGLO-

METHEMOGLO-

BINOTWÓRCZE

BINOTWÓRCZE

ODDZIAŁYWANIE NA PROCESY

ODDZIAŁYWANIE NA PROCESY

BIOTRANSFORMACJI

BIOTRANSFORMACJI

ALKOHOL

METYLOW

Y

ALKOHOL

ETYLOWY

ODDZIAŁYWANIE NA PROCESY

ODDZIAŁYWANIE NA PROCESY

WYDALANIA

WYDALANIA

BENZEN

FENOL

TOLUEN

KWAS

HIPUROWY

ANTAGONIZM RECEPTOROWY

ANTAGONIZM RECEPTOROWY

dwie substancje (związki chemiczne)

dwie substancje (związki chemiczne)

–

–

AGONISTA

AGONISTA

i

i

ANTAGONISTA

ANTAGONISTA

działają na ten sam receptor i

działają na ten sam receptor i

posiadają zdolność do wzajemnego

posiadają zdolność do wzajemnego

wypierania się z połączeń

wypierania się z połączeń

•

KONKURENCYJNY

KONKURENCYJNY

•

NIEKONKURENCYJN

NIEKONKURENCYJN

Y

Y

KONKURENCYJNY ANTAGONIZM

KONKURENCYJNY ANTAGONIZM

RECEPTOROWY

RECEPTOROWY

MORFIN

A

NALOKSO

N

Podobna budowa, współzawodnictwo o te same

receptory opiatowe

FLUMAZENI

L

POCHODNE

BENZODIAZEPI

NY

Blokowanie receptora GABA / BZD

ATROPINA

ACETYLOCHOLI

NA

Konkurencja o receptor M-cholinergiczny

NIEKONKURENCYJNY

NIEKONKURENCYJNY

ANTAGONIZM RECEPTOROWY

ANTAGONIZM RECEPTOROWY

Antagonista wiązany jest poza

Antagonista wiązany jest poza

aktywną częścią receptora gdzie

aktywną częścią receptora gdzie

wiąże się agonista

wiąże się agonista

PROSTYGMI

NA

PAPAWERYN

A

Miejsce wiązania papaweryny leży poza receptorem

cholinergicznym

TOKSYKOMETRIA

TOKSYKOMETRIA

KIERUNKI BADAŃ

KIERUNKI BADAŃ



badanie działania drażniącego/żrącego

badanie działania drażniącego/żrącego



badanie działania uczulającego

badanie działania uczulającego



określenie toksyczności ostrej

określenie toksyczności ostrej



określenie toksyczności w badaniach

określenie toksyczności w badaniach

krótkoterminowych przy powtarzalnym

krótkoterminowych przy powtarzalnym

dawkowaniu (14, 21, 28)

dawkowaniu (14, 21, 28)



określenie toksyczności podprzewlekłej przy

określenie toksyczności podprzewlekłej przy

powtarzalnym dawkowaniu (90)

powtarzalnym dawkowaniu (90)



określenie toksyczności przewlekłej (test 2 lata)

określenie toksyczności przewlekłej (test 2 lata)



badanie działania rakotwórczego

badanie działania rakotwórczego



badanie działania teratogennego

badanie działania teratogennego



badanie wpływu na płodność, rozrodczość i

badanie wpływu na płodność, rozrodczość i

potomstwo

potomstwo



badanie działania neurotoksycznego

badanie działania neurotoksycznego

CEL BADAŃ

CEL BADAŃ



wykrycie szkodliwego czynnościowo

wykrycie szkodliwego czynnościowo

lub morfologicznie działania

lub morfologicznie działania

substancji

substancji



charakterystyka jakościowa i

charakterystyka jakościowa i

ilościowa tego działania

ilościowa tego działania



ustalenie przyczyny śmierci

ustalenie przyczyny śmierci

CEL WTÓRNY

CEL WTÓRNY



wyjaśnienie toksycznego mechanizmu

wyjaśnienie toksycznego mechanizmu

działania oraz opracowanie postępowania

działania oraz opracowanie postępowania

zapobiegawczego, łagodzącego lub

zapobiegawczego, łagodzącego lub

przerywającego działanie

przerywającego działanie

Klasyfikacja działania toksycznego

Klasyfikacja działania toksycznego

Po podaniu dożołądkowym stosowana w

Po podaniu dożołądkowym stosowana w

krajach EU

krajach EU

ZAKRES LD

ZAKRES LD

50

50

mg/kg m.c.

mg/kg m.c.

KLASA

KLASA

TOKSYCZNOŚCI

TOKSYCZNOŚCI

LD

LD

50

50

< 25

< 25

25 < LD

25 < LD

50

50

< 200

< 200

200 < LD

200 < LD

50

50

<

<

2000

2000

2000 < LD

2000 < LD

50

50

BARDZO TOKSYCZNA

BARDZO TOKSYCZNA

TOKSYCZNA

TOKSYCZNA

SZKODLIWA

SZKODLIWA

NIEKLASYFIKOWANA

NIEKLASYFIKOWANA

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ