Diagnostyka Laboratoryjna (WWL)

Ocena zaburzeń gospodarki lipidowej, czynniki ryzyka miażdżycy

Rafał N Wlazeł, ZDLiBK USK im.WAM

Ćwiczenia seminaryjne 4 godz.

Co to jest miażdżyca?

To zależy od punktu widzenia 

Co to jest miażdżyca?

Jest kompleksowym i wielokrotnym

procesem o charakterze zapalnym,

obejmującym infiltrację ściany

naczyń komórkami zapalnymi,

powstawanie

i gromadzenie komórek

piankowatych, proliferację

mięśniówki gładkiej, zmiany

w macierzy zewnątrzkomórkowej

i zmiany zakrzepowe.

Czynniki ryzyka NChS

Cukrzyca typu 2., szczególnie skojarzona z
mikroalbuminurią
Nałogowe palenie papierosów
Stężenie cholesterolu >190 mg/dL (4,92 mmol/L)

po wprowadzeniu terapeutycznych zmian stylu
życia, szczególnie przy  HDL-Ch (<40 mg/dL)

Ciśnienie tętnicze >140/90 mmHg

po wprowadzeniu

terapeutycznych zmian stylu życia

Zespół metaboliczny lub/i otyłość

,

szczególnie w

razie istnienia innych czynników ryzyka i małej
aktywności fizycznej

Przewlekły stan zapalny w obrębie tętnic
Zakażenie miejscowe w tętnicach i ogólne

Ustalenia Międzynarodowego Zespołu Roboczego

ds. Zapobiegania NChS

Lipoproteiny

klasa

skład

lipidowy

główne apoproteiny

Chylomikro

ny

TG z diety

B-48,C-II,E

VLDL

Endogenne

TG

B-100,C-II,E

IDL

Ch, Estry Ch i

TG

B-100, E

LDL

Ch, Estry C hi

TG

B-100

Lp (a)

Ch, Estry Ch i

TG

B-100 + A + alb

HDL

Ch, Estry Ch i

TG

A

, C-II,E

charakterystyka biochemiczna

gęstość (g/cm3)/ średnica (nm)

ruchliwość elektroforetyczna

Chylo <1.006 /-

60-500

VLDL <1.006 /prebeta 39-100
IDL

1.019-1.006 /beta 25-30

LDL

1.063-1.019/beta 21.5

HDL

1.21-1.063/alfa

7.5-10.5

Lp(a) 1.04-1.0/prebeta 21-30

Apoproteiny

Główne białka strukturalne
lipoprotein
czynności :



ułatwiają transport lipidów



aktywują enzymy uczestniczące w
metabolizmie lipidów



acyltransferazę lecytynowo-
cholesterolową (LCAT)



lipazę lipoproteinową (LPL)



lipazę wątrobową (HTGL)



wiążą się z receptorami na
powierzchni komórki

Dyslipidemie

fenotyp

wzrost

lipoprotein

cholesterol

surowicy

triglicery

dy

surowicy

aterogenno

ść

występowa

nie

I

chylomikro

ny

N ,

↑

↑↑↑↑

brak

danych

rzadkie

IIa

LDL

↑↑

N

+++

częste

IIb

LDL i VLDL

↑↑

↑↑

+++

częste

III

IDL

↑↑

↑↑↑

+++

pośrednie

IV

VLDL

N ,

↑

↑↑

+

częste

V

VLDL i

chylomikrony

N ,

↑

↑↑↑↑

+

rzadkie

Hiperlipidemie są grupą zaburzeń gospodarki lipidowej o

zróżnicowanej

patogenezie,

których

cechą

charakterystyczną jest wzrost stężenia cholesterolu i/lub
triglicerydów w surowicy.

Klasyfikacja Dyslipidemii wg Fredricksona (WHO)

Klasyfikacja kliniczna

Przyjęta przez Europejskie Towarzystwo

Miażdżycowe

(nie zawiera elementów wskazujących na przyczynę

choroby

– ściśle związana ze stężeniem lipidów w surowicy)

Każdy z tych fenotypów hiperlipidemii może mieć

charakter pierwotny lub wtórny !

Typ

Lipidy surowicy

Lipoprotein

y

Hipercholesterolemia

Hiperlipidemia

mieszana

Hipertriglicerydemia

Cholesterol całkowity

Cholesterol + 

Triglicerydy

Triglicerydy

LDL

LDL + 

VLDL

VLDL

Wartości zalecane

Ch

< 190 mg/dL < 4,9 mmol/L

TG

< 200 mg/dL < 2,3 mmol/L

LDL

< 135 mg/dL < 3,5 mmol/L

Ch / HDL-Ch

< 5

Rozpoznawanie

Hipercholesterolemia

mg/dL

mmol/L

TG

Ch

LDL-Ch

< 200

> 200

> 135

< 2,3

> 5,2

> 3,5

Hipertriglicerydemia

TG

Ch
LDL-Ch

> 200

< 200
< 135

> 2,3

< 5,2
< 3,5

Hiperlipidemia mieszana

TG
Ch
LDL-Ch

> 200
> 200
> 135

> 2,3
> 5,2
> 3,5

Dyslipidemie pierwotne

Hipercholesterolemia

poligeniczna

(pospolita hipercholesterolemia)

-

Polimorfizm licznych genów,
często w połączeniu z niewłaściwą dietą

-

Nadprodukcja LDL i obniżony katabolizm

-

Podwyższony Ch i LDL-Ch, często >190 mg/dL

-

Fenotyp IIa

-

Częstość: 1/10-20

-

Zależna od wieku

Dyslipidemie pierwotne

Rodzinna hipercholesterolemia

(FH)

Mutacja genu receptora LDL

-

HOMOZYGOTYCZNA: rzadka 1 / 1 000 000
Stężenie Ch w surowicy 600-1200 mg/dL (15,0-
30,0 mmol/L)
Objawy w 1. dekadzie życia , żółtaczki skórne,

ksantomatoza ścięgien, ↑↑↑ ryzyko ChNS

-

HETEROZYGOTYCZNA: dość częsta 1 / 500
Stężenie Ch w surowicy 360-560 mg/dL (9,0-14,0
mmol/L)
Wykrywana u osób dorosłych, żółtaczki skórne,
zmiany

w obrębie ścięgien i rogówki

Nadprodukacja i zmniejszony katabolizm LDL
Fenotyp IIa, IIb

Dyslipidemie pierwotne

Rodzinny defekt apo B (FDB)

Powstaje nieprawidłowa LDL nierozpoznawana przez

receptor

Klinicznie FH oraz FDB są nieodróżnalne

Hiperlipidemia remnantów

Dysbetalipoproteinemia, ch. szerokiego

pasma β

Obecność dysfunkcjonalnych izoform apo E2
↑ Ch, IDL, TG – Fenotyp III
Częstość: 1 / 1000

Dyslipidemie pierwotne

Lp(a) hiperlipoproteinemia

-

Autosomalna, dominująca

-

Wysokim stężeniom Lp(a) często towarzyszy ↑ Ch i/lub
LDL-Ch warunkowane samą obecnością Lp(a) – stąd ta
postać zaburzenia zaliczana jest do
hipercholesterolemii

-

Szybki rozwój zmian miażdżycowych w naczyniach
wieńcowych



Nasila chemotaksję monocytów do blaszki miażdżycowej



Aktywuje płytki krwi



Hamuje aktywność fibrynolityczną osocza przez blokowanie miejsca
wiązania plazminogenu na fibrynogenie i hamowanie jego aktywacji
przez tPA



W nadmiarze zbytnio aktywuje proliferację komórek mięśni
gładkich ściany naczyń prowadząc do patologicznej przebudowy
ścian naczyń



W formie zmodyfikowanej jest wychwytywana przez receptory typu
scavenger dostarczając komórkom nieproliferującym nadmiar
cholesterolu

-

Wartości pożądane: ≤ 30 md/dL

Dyslipidemie pierwotne

Rodzinna (mieszana)

hipertriglicerydemia

-

Pierwotna przyczyna ? mutacje lipazy lipoproteinowej LPL

(katal. rozpad TG)

mutacje apo CIII

(inhibitor LPL)

– nadprodukcja

-

Zwiększone stężenie Ch, TG +++ oraz VLDL w surowicy
krwi

-

Może towarzyszyć chylomikronemia

-

Nadprodukcja lipoprotein bogatych w TG

-

Przy TG > 1000 mg/dL nawracające epizody OZT

-

Xanthoma (pośladki, łokcie, paznokcie)

-

Fenotyp IV, V

Dyslipidemie pierwotne

Zespół chylomikronemii

-

Pierwotna przyczyna ? mutacja lipazy lipoproteinowej LPL

(katal. rozpad TG)

mutacje apo CII

(aktywator LPL)

– niedobór

-

Zwiększone stężenie Ch, TG +++ (> 2000 mg/dL)

-

Towarzyszy chylomikronemia

-

Surowica mleczna

-

Xanthoma (pośladki, łokcie, paznokcie)

-

Hepatosplenomegalia, stłuszczenie wątroby, epizody OZT

-

Zmiany umysłowe

-

Częstość: 1 / 10 000 ujawnia się w dzieciństwie

-

Fenotyp I

Dyslipidemie wtórne

Cukrzyca

Najczęściej fenotyp IV, w niewyrównanej cukrzycy

przechodzi
w V lub IIb

↑ LDL-Ch

(wzmożona synteza)

w niekontrolowanej

cukrzycy dochodzi do

wzmożonej glikacji LDL,

co czyni je

nierozpoznawalnymi

dla receptora LDL

oraz zwiększa ich

aterogenny

charakter.

↑ VLDL

(wzmożona synteza)

WKT uwolnione z tkanki tł.

na skutek lipolizy,

(brak insuliny oraz nadmiar

glukagonu indukuje lipazę)

wraz z glicerolem powstałym

z glukozy są substratami

dla syntezy TG i VLDL.

HIPERTRIGLICERYDEMIA

↓ HDL

Obniżona

produkcja

Zaburzenie

katabolizmu VLDL

indukuje miażdżycogenne

małe gęste LDL

zawierają więcej apo B

Dyslipidemie wtórne

Niedoczynność tarczycy

Fenotyp IIb lub III, rzadziej IV

↑ Ch, TG

(obniżona lipogeneza

oraz mała efektywność

eliminacji TG z osocza)

w niekontrolowanej

niedoczynności

↑ LDL-Ch/HDL-Ch

↑ apo B/ apo A

Obecność IDL

Przewaga procesów anabolizmu

Dyslipidemie wtórne

Choroby wątroby

Fenotyp IIa

Zapalenie trzustki

Fenotyp V

Cholestaza:

Pojawienie się

nieprawidłowej Lp(x)

(gęstość podobna do LDL)

lecytyna

+ wolny cholesterol

+albumina

↑ chylomikronów

↑ VLDL

↑ TG endo

i egzogennych

Dyslipidemie wtórne

Zespół nerczycowy

Fenotyp IIa lub IIb i IV

Niewydolność

nerek

Nadprodukcja VLDL

oraz ograniczona szybkość

rozpadu tej frakcji

Utrata albumin z moczem

indukuje nasiloną syntezę

białek, w tym apoprotein

w wątrobie

Wzrost stężenia frakcji IDL i LDL

oraz stosunku LDL/HDL

Obniżona zdolność eliminacji egzogennych

substancji tłuszczowych

↑ Ch oraz TG

oraz

↓ HDL

Zmiana składu

wszystkich frakcji

Dyslipidemie wtórne

Nadmierne spożycie alkoholu

zaburzona przemiana chylomikronów i frakcji VLDL
wzrost syntezy TG
wzrost stężenia Ch oraz fosfolipidów

Alkohol spożywany regularnie w małych ilościach

(ok. 30 g) zmniejsza ryzyko powikłań miażdżycy

Ciąża

wzrost HDL i VLDL
wzrost stężenia Ch 30-60 %

Przygotowanie pacjenta

do badania

Stabilna waga ciała i aktywność fizyczna co
najmniej 2 tygodnie przed badaniem
12 godzin bez spożywania posiłku przed
badaniem stężenia triglicerydów
Ciąża, leki, ciężkie choroby i zabiegi
chirurgiczne wpływają na stężenie lipidów
HDL-Ch może ulec obniżeniu w związku z
infekcjami
Postawa pacjenta przed pobraniem:

stężenie lipidów i apoprotein może obniżyć

się

o 7-17 % w ciągu 40 min. w pozycji

pionowej, mniejszy spadek (5-11%) w pozycji
siedzącej.

Badania specjalistyczne

Stężenie cholesterolu i triglicerydów we frakcjach
lipoprotein wyizolowanych przez preparatywne
ultrawirowanie
Ocena rozmiaru cząsteczek LDL (vertical rotor
ultracentrifugation)
Pomiar obecności apo C II
Pomiar aktywności LPL (pomiar aktywności
lipolitycznej osocza krwi pobranej w 10 min. po
podaniu heparyny
0,2 mg/kg m.c.; badanie wykonywane w i bez
obecności 0,5% NaCl, który hamuje LPL, ale nie LH
Ogniskowanie izoelektryczne: oznaczanie stosunku
Ch/TG we frakcji VLDL i oznaczanie apoprotein VLDL
(wykrywanie braku prawidłowych izoform apo E w
rodzinnej dysbetalipoproteinemii)

Ocena ryzyka…

Błąd przedlaboratoryjny
Wywiad + badanie przedmiotowe
Badanie moczu (proteinuria, NN)
TSH (przy LDL-Ch>160 mg/dL w celu
wykluczenia utajonej niedoczynności
tarczycy)
FA (wykrycie obstrukcyjnych chorób
wątroby)
Glukoza, HbA1C (ocena kontroli glikemii)

…czy wykluczenie?

Podstawę postępowania

terapeutycznego stanowi stężenie

LDL-Ch, a jego celem jest

osiągnięcie wartości optymalnych

dla danego pacjenta

LDL-Ch – co oznaczamy?

LDL-Ch wyliczany ze wzoru Friedewalda

LDL-Ch (mg/dL) = Ch – HDL-Ch – TG/5

LDL-Ch (mmol/L) = Ch – HDL-Ch – TG/2,2

*

dla TG <4,5 mmol/L lub z zakresu 0,9 – 3,0 mmol/L w

pediatrii

LDL direct oznaczany bezpośrednio

Ox-LDL cząstka aterogenna oznaczana bezpośrednio,

posiada większą moc jako wczesny marker w

ocenie

ryzyka NChS

non-HDL-Ch = Ch – HDL-Ch; uwzględnia zawartość

TG

i Ch we frakcji VLDL, co ma znaczenie w

fenotypie IV często towarzyszącym cukrzycy

Zespół metaboliczny

Wskaźnik

Wartość

HDL-Ch

< 40 mg/dL (1,04 mmol/L) ♂

< 50 mg/dL (1,30 mmol/L) ♀

Triglicerydy na

czczo

 150 mg/dL (1,71 mmol/L) ♂ + ♀

Obwód w talii

(otyłość trzewna)

> 96 cm ♂

lub

>80 cm ♀

lub

BMI > 29 kg/m

2

♂ i >27,5 kg/m

2

♀

Ciśnienie tętnicze

> 130/85 mmHg

Glikemia na czczo

>100 mg/dL (>5,6 mmol/L) ♂ + ♀

Stwierdzenie co najmniej 3

nieprawidłowości

Pacjent lat 46

Glu

7,8 mmol/L

HBA1C 8,5 %
Ch

5,5 mmol/L

HDL-Ch 0,95 mmol/L
LDL-Ch 3,53 mmol/L
TG

2,24 mmol/L

Białko C-reaktywne

CRP jest wskaźnikiem toczącego się procesu zapalnego w

naczyniach

i czynnikiem stymulującym proces zapalny i rozwój

miażdżycy.

Jak oznaczać?

Oznaczenia hsCRP dwukrotnie w odstępie 2 tygodni, wyniki

uśrednić,

krew pobrać niekoniecznie na czczo w czasie pełnej

stabilności metabolicznej.

Jak interpretować?

Określenie względnego ryzyka

w oparciu o uzyskane stężenia:

Niskie < 1,0 mg/L

Średnie

1,0 – 3,0 mg/L

Wysokie > 3,0 mg/L

Stężenie hsCRP >3 mg/L

uznaje się za wartość odcinającą dla zwiększonego ryzyka:

zawału serca, udaru mózgu, zaostrzenia niestabilnej

dławicy piersiowej, śmierci sercowej, restenozy po

angioplastyce wieńcowe

Białko C-reaktywne

O czym należy pamiętać?

-

Pacjenta należy przebadać w celu wykrycia ognisk
ewentualnej infekcji lub zapalenia !!! (CRP należy do grupy
bof)

-

Zwiększona insulinooporność powoduje  stężenia CRP;
aspiryna
i statyny oraz wysiłek fizyczny  stężenie CRP

-

U osób bez klinicznych objawów NChS jak i pacjentów po
przebytym zawale serca podwyższone stężenia CRP są
dobrym wskaźnikiem prognostycznym wystąpienia
incydentów klinicznych

-

U chorych, u których dokonał się zawał miokardium
oznaczenie CRP można wykonywać po upływie 3 tygodni od
incydentu

-

Wykazano, że CRP jest związany nie tylko ze wzrostem
ryzyka wystąpienia incydentów i powikłań sercowo-
naczyniowych, ale również ze zwiększonym ryzykiem
zachorowania w przyszłości na cukrzycę lub
nadciśnienie tętnicze

Białko C-reaktywne

-

Podwyższone stężenie CRP (>3 mg/L) przy wysokim stężeniu
cholesterolu całkowitego, zwykle >250 mg/dL, ułatwia decyzję,
a przy stężeniu cholesterolu >300 mg/dL zmusza lekarza do
wprowadzenia
do leczenia ASA i leków z grupy statyn

-

O przewlekłym procesie zapalnym świadczą niskie wartości
stężeń CRP >30 mg/L świadczy o ostrym odczynie zapalnym
(infekcja bakteryjna, uraz, zabieg operacyjny).

Wykorzystanie oznaczeń CRP do badań

przesiewowych jest dalece uzasadnione!

Markery procesu zapalnego

-

hsCRP

liniowość w niskich wartościach stężeń

-

IL-6

nie oznaczane rutynowo

-

SAA

nie oznaczane rutynowo

-

FBG

jako bof jest związane z toczącym się procesem

zapalnym

(m.in. w obrębie śródbłonka naczyń)

pośrednio uczestniczy w procesie aterotrombozy

w stężeniu >300mg/dL wiąże się z dwukrotnym

wzrostem

ryzyka wystąpienia incydentu wieńcowego

Patogeny związane z rozwojem

miażdżycy:

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter

pylori

Herpex simplex virus, Cytomegalovirus

Cukrzyca a miażdżyca



Dobrze kontrolowana cukrzyca typu 1 nie ma wpływu na

zaburzenia lipidowe, w źle kontrolowanej cukrzycy wrasta

stężenie TG, Ch, LDL-Ch i VLDL, obniża się stężenie HDL-Ch,

podwyższa stężenie Lp(a).



Cukrzyca typu 2 – najsilniejszy czynnik ryzyka

miażdżycy, choroba stanowiąca narastające

zagrożenie.

Czynnikami ryzyka cukrzycy typu 2 są:

- dyslipidemia, otyłość, zespół mataboliczny,

hiperinsulinemia,

nadciśnienie tętnicze,

- dodatkowo mała aktywność fizyczna i wysokie spożycie

tłuszczu.

Co oznaczać?



Glukoza dwukrotnie na czczo >126 mg/dL lub >7,0

mmol/L

lub przygodnie >200 mg/dL (11,1 mmol/L)

zazwyczaj świadczą o cukrzycy



HbA

1

C

fizjologicznie <6,5%

Oznaczenie

[Glu]

surowica

Interpretacja

Glikemia przygodna

– pobranie o

dowolnej porze dnia,

niezależnie od

posiłku

≥200 mg/dL

(≥11,1 mmol/L)

Rozpoznanie cukrzycy, jeśli u

chorego występują typowe

objawy choroby

Glikemia na czczo –

oznaczenie 8-14

godz. od posiłu

<100 (<5,6)

Prawidłowa glikemia na czczo

100-125 (5,6-

6,9)

Nieprawidłowa glikemia na czczo

IFG

≥126 (≥7,0)

Cukrzyca

Glikemia w 120 min

doustnego testu

tolerancji glukozy

<140 (<7,8)

Prawidłowa tolerancja glukozy

NGT

140-199 (7,8-

11,0)

Nieprawidłowa tolerancja glukozy

IGT

≥200 (≥11,1)

Cukrzyca

Cukrzyca a miażdżyca

Prawdopodobieństwo wystąpienia chorób układu krążenia

u chorych na cukrzycę, szczególnie skojarzoną

z mikroalbuminurią, białkomoczem lub upośledzoną

czynnością nerek, jest 2 – 4 razy większe niż u osób bez

cukrzycy.

Wydalanie albuminy z moczem:

z szybkością od 20 g/min do 200 g/min w 2 lub 3

kolejnych próbkach moczu uzyskanych w ciągu 6

miesięcy.

Odpowiada to wydalaniu 30 – 300 mg albuminy/dobę.

Mikroalbuminuria może występować u chorych z

nadciśnieniem,

bez powiązania z cukrzycą

Stosunek albumina/kreatynina w pierwszej porannej

porcji moczu wykazuje mniejszą zmienność niż
pojedyncze oznaczenie albuminy i kreatyniny.

Oznaczenie ACR w celu wykrycia mikroalbuminurii:

- u wszystkich chorych z cukrzycą
- u osób bez cukrzycy, u których eGFR <
60mL/min/1,73m

2

ACR >2,5 ♂ lub >3,5 ♀ = mikroalbuminuria

ACR mg/mmoL x 8,84 = ACR mg/g

ACR

Cukrzyca a miażdżyca

O czym należy pamiętać?

U chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko wystąpienia

pierwszego zawału serca jest równie duże jak

powtórnego zawału u osób bez cukrzycy,

stwierdza się większą śmiertelność po zawale,

zarówno bezpośrednią jak i odległą.

U chorych na cukrzycę typu 2 zawał

mięśnia sercowego może przebiegać

bezobjawowo

Czynniki o mniejszym

znaczeniu

ICAM, VCAM

umożliwiają przyleganie monocytów do

powierzchni śródbłonka, wykazano zależność

między stężeniem ICAM-1 oraz VCAM-1
a stopniem rozwoju zmian miażdżycowych

Homocysteina

hyperhomocysteinemia jest

niezależnym

czynnikiem ryzyka choroby sercowo

-naczyniowej, wzrost stężenia do 15 μmol/L

wiąże się z czterokrotnym wzrostem ryzyka

miażdżycy. Wartości pomyślne do <10 μmol/L

Kwas moczowy

pojawiają się prace wskazujące na

niezależny

udział UA w aterogenezie w

stężeniach

powodujących jego krystalizację

>8 mg/dL.