Leukotrieny – mediatory

procesów zapalnych

Ćwiczenia 5

Leukotrieny



Leukotrieny

razem

z

prostaglandynami

i

tromboksanem należą do dużej grupy biologicznie
aktywnych,

utlenowanych

kwasów

tłuszczowych

zwanych eikozanoidami



Najsilniejszymi

ze

znanych

mediatorów

odpowiedzialnych za skurcz mięśniówki gładkiej są
leukotrieny cysteinowe C4, D4 i E4 działające poprzez
receptor CysLT1

Leukotrieny



Eikozanoidy nie są syntetyzowane na nowo z błon
fosfolipidowych pod wpływem enzymów należących
do kaskady kwasu arachidonowego



Przypisuje się im kluczową rolę w patogenezie takich
chorób jak:

o

astma oskrzelowa

o

łuszczyca

o

RZS

o

chorobie niedokrwiennej serca

o

zapalenia przewodu pokarmowego, oczu

o

powstawaniu nowotworów

Na skutek działania antygenu na komórkę dochodzi do:

1.

Tworzenia agregatów globulinowo – antygenowych

2.

Aktywacji kinazy tyrozynowej

3.

Fosforylacja fosfolipazy Cg (PLC)

4.

Obecność izoform enzymu PLC

g1

i PLC

g2

prowadzi do hydrolizy

błonowego 4,5- bifosforanu fosfatydyloinozytolu i powstania
diacyloglicerolu i 1,4,5 – trifosforanu inozytolu

5.

1,4,5 – trifosforan inozytolu powoduje uwolnienie z siateczki
sarkoplazmatycznej jonów wapnia

6.

DAG aktywuje kinazę białkową C

7.

Kinaza białkowa C oraz jony wapnia biorą udział w procesie
egzocytozy ziarnistości komórkowych oraz w uruchomieniu
procesów, w wyniku których z kwasu arachidownowego
powstają leukotrieny lub prostaglandyny

Działanie alergenu na

komórkę

Leukotrieny

Leukotrieny pełnią również istotne ogólnoustrojowe

funkcje regulacyjne m.in.:



Leukotrieny C4 i D4 stymulują rozrost kolonii komórek szpiku
kostnego stymulowanych CSF



Leukotrien D4 nasila wytwarzanie IL-1; może zastąpić IL-2
w stymulowaniu limfocytów do wytwarzania IFN-γ



Nasilają odpowiedź chemotaktyczną i zwiększają ekspresję
receptorów dla układu dopełniacza



Wstrzyknięcie leukotrienów do naczyń wieńcowych prowadzi do
upośledzenia czynności skurczowej lewej komory serca



Leukotrieny cysteinylowe nasilają produkcję śluzu w drogach
oddechowych

Rola leukotrienów w patogenezie

chorób skóry



W próbkach ze zmian skórnych pobranych od
chorych z łuszczycą stwierdzono podwyższony
poziom LTB

4



Komórki naskórka nie posiadają 5-LO, ale mogą
produkować leukotrieny z dostarczonych im
przez neutrofile LTA

4



Leukotrieny

stymulują

syntezę

DNA

w

hodowlach ludzkich keratynocytów



Są odpowiedzialne za powstawanie rumienia

Rola leukotrienów w RZS



U chorych na RZS poziom LTB

4

w płynie maziówkowym

stawów obwodowych i we krwi jest wyraźnie wyższy niż u
osób zdrowych



Chondrocyty mogą metabolizować kwas arachidonowy tylko
na drodze cyklooksygenacji



Zawierają natomiast duże ilości hydrolazy LTA

4

i syntazy LTC

4

,

dla których substratem jest LTA

4

, dostarczane przez

neutrofile



LTB

4

jako silny czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów,

powoduje dalszy ich napływ, prowadząc do postępującej
destrukcji chrząstki stawowej w RZS

Rola leukotrienów w chorobie

niedokrwiennej serca



Coraz więcej jest dowodów sugerujących rolę leukotrienów
w patogenezie choroby niedokrwiennej serca



Biorą one udział w skurczu naczyń wieńcowych



LTC

4

wiążą się specyficznie z komórkami mięśni gładkich

tętnic wieńcowych – zmienionych bądź nie zmienionych
miażdżycowo



W zmienionych chorobowo tętnicach miejsc wiązania LTC

4

jest znacznie więcej



Niezmienione miażdżycowo tętnice nie są wrażliwe na
działanie

leukotrienów,

a

zmienione

kurczą

się

proporcjonalnie do wielkości zastosowanej dawki



Komórki mięśni gładkich naczyń nie posiadają 5- LO, ale
zawierają duże ilości hydrolazy LTA

4

i syntazy LTD

4

więc

mogą produkować leukotrieny z substratów dostarczonych
im przez makrofagi

Leki przeciwleukotrienowe

Wśród tego typu leków wyróżniamy:



inhibitory 5-LO – blokują wytwarzanie LTA

4

z 5- HPETE



Inhibitory białka FLAP (uniemożliwia powstanie aktywnego
kompleksu 5-LO i FLAP)



Antagonistów receptora Cys- LT

1