Fizjologia cyklu miesiączkowego

Dojrzałość płciowa

Występowanie dwufazowego cyklu miesiączkowego jest jednym z elementów świadczących o dojrzałości płciowej kobiety.

Okres dojrzałości płciowej kobiety obejmuje około 35-40 lat, czas jego trwania podlega istotnie ważnym indywidualnym wahaniom, podzielić go można na 3 fazy:

• Faza dojrzewania

• Faza okresu rozrodczego

• Faza premenopauzalna

Okres dojrzałości płciowej = 3 fazy:

1. Faza dojrzewania-

od pierwszego krwawienia z macicy (menarche)

• pojawia się między 11 a 15- ok. 12,8 roku

• czas wystąpienia pierwszej miesiączki zależy od

• czynników genetycznych i może być przesunięty przez czynniki endo- i egzogenne
  

Pierwsze cykle są cyklami

-bezowulacyjnymi

-jednofazowymi

-przeciętnie mijają 2-3 lata, zanim dojdzie do regularnych, dwufazowych cykli

-faza dojrzewania charakteryzuje się ograniczona płodnością

2. Faza okresu rozrodczego:
-od około 18 r.ż. do około 40 r.ż.

-Całkowita płodność

3. Faza premenopauzalna

-Od około 45 r.ż. do około 50 r.ż., kończy się ostatnia miesiączką (menopauzą) przeciętnie w 50,5 roku

-Ograniczona płodność

Jaki jest cel cyklicznych zmian w organizmie kobiety???

Cykliczne zmiany w okresie dojrzałości płciowej kobiety służą:

• comiesięcznemu przygotowaniu zdolnej do zapłodnienia komórki jajowej

• przygotowaniu błony śluzowej macicy do przyjęcia blastocysty

• do prawidłowego rozwoju jaja płodowego

Długość regularnego cyklu

wynosi 28 dni, wahania wynoszące +/- 3 dni mieszczą się w granicach normy.

Owulacja - W fizjologicznym 28-dniowym cyklu owulacja następuje w 13 dniu.

Długość utrzymywania się ciałka żółtego wynosi 14 dni- gdy nie dochodzi do zapłodnienia. Następujące krwawienie miesięczne jest objawem klinicznym braku zapłodnienia.

Fizjologiczne krwawienie:

• regularne

• o miernej obfitości

• przebiegające bez zaburzeń

eumenorrhoea.

Zachodzące przemiany w cyklu miesiączkowym:

• regulacja hormonalna

• zmiany pęcherzyka jajnikowego- cykl jajnikowy

• zmiany błony śluzowej macicy

• podsumowanie zachodzących zmian z wyszczególnieniem faz cyklu regulacja hormonalna

Oś podwzgórze przysadka mózgowa gonady

PODWZGÓRZE

• kluczowym ośrodkiem integrującym funkcje rozrodcze z pozostałymi czynnościami neurohormonalnymi, wegetatywnymi i popędowo-emocjonalnymi organizmu

• podwzgórzowy neurohormon uwalniający LH i FSH (gonadotropiny) = gonadoliberyna (GnRH)

PRZYSADKA

Hormonami gonadotropowymi sprawującymi kontrolę nad czynnością gonad są:

• wydzielane przez przedni płat przysadki hormon luteinizujacy (lutropina) LH

• hormon stymulujący pęcherzyki (folitropina) FSH

Działanie LH i FSH:

Ograniczone jest w organizmie kobiety do jajnika

• FSH powoduje na początku cyklu dojrzewanie wielu pęcherzyków, jeden zostaje wybrany do owulacji (działa wybiórczo na komórki ziarniste pęcherzyka jajnikowego, indukuje pojawienie się receptorów dla LH)

• LH (działa wybiórczo na komórki tekalne pęcherzyka), pobudza komórki wewnętrzne osłonki do produkcji androgenów, maksymalny wyrzut LH w środku cyklu decyduje o wywołaniu pęknięcia pęcherzyka

Przedni płat przysadki poza hormonami gonadotropowymi wydziela prolaktynę:

• Działa wielokierunkowo wpływając na gruczoł sutkowy, jajnik oraz podwzgórze

• Nadmiar lub niedobór tego hormonu może być przyczyną zaburzeń funkcji jajnika

GONADY

Jajniki stanowią u kobiety podstawowe lecz nie jedyne źródło hormonów sterydowych, do których należą estrogeny i gestageny.

ESTROGENY

• podstawowa grupa żeńskich hormonów płciowych

• spośród wielu poznanych estrogenów najsilniejszą aktywność biologiczna wykazuje 17-beta-estradiol

BIOLOGICZNE DZIAŁANIE ESTROGENÓW

• Warunkują kształtowanie II- i III-rzędowych cech płciowych

• Zwiększają motorykę mięśniówki jajowodów

• i zwiększają wytwarzanie wydzieliny jajowodów

• Wpływają na pogrubianie błony śluzowej macicy (endometrium) w pierwszej fazie cyklu, endometrium osiąga szerokość 6-8 mm

w okresie przedowulacyjnym

• poszerzają kanał szyjki macicy

• zwiększają wydzielanie gruczołów wewnątrzszyjkowych

• zmniejszaja lepkości śluzu szyjkowego w okresie przedowulacyjnym = efekt ułatwienie penetracji szyjki macicy przez plemniki

w fazie folikularnej (przedowulacyjnej)

• powodują wzrost, dojrzewanie i złuszczanie komórek nabłonka pochwy

Estrogeny wpływają na procesy metaboliczne:

• procesy krzepnięcia krwi

• hamują osteolizę- przeciwdziałają osteoporozie

• wzmagają nawodnienie tkanek,

• poprawiają krążenie krwi,

• elastyczność i stan błon śluzowych,

• kształtowanie sylwetki kobiecej

• psychiczny i emocjonalny typ zachowania kobiecego.

GESTAGENY

Podstawowym naturalnym gestagenem jest progesteron.

Działanie biologiczne gestagenów:

• Umożliwia implantację zapłodnionego jaja

• Znosi działanie hormonów estrogenowych na szyjkę macicy, śluz szyjkowy staje się pod wpływem progesteronu gęsty, nierozciągliwy nieprzenikliwy dla plemników

• Synergistycznie z estrogenami powoduje wzrost pęcherzyków gruczołowych gruczołu sutkowego

Zmiany pęcherzyka jajnikowego podczas cyklu - cykl jajnikowy

Od pojawienia się pęcherzyka, przez wzrost po jajeczkowanie

Proces dojrzewania pęcherzyka i komórki jajowej wyrażający się jajeczkowaniem zazwyczaj odbywa się po osiągnięciu dojrzałości płciowej.

Wyróżnia się:

• Pęcherzyki pierwotne- dojrzewają poprzez wzrastanie, proliferację komórek ziarnistych, oraz powstawanie między oocytem i komórkami ziarnistymi warstwy przejrzystej

• Pęcherzyki drugorzędowe- powstają w wyniku formowania się jamki pęcherzykowej, powiększają się ich rozmiary

• Pęcherzyk trzeciorzędowy- przedowulacyjny

• ( pęcherzyk Graffa) osiąga on średnicę 1- 2,5 cm, w tym okresie cały pęcherzyk przesuwa się tuż pod powierzchnią jajnika tworząc jego wybrzuszenie, dochodzi do rozluźnienia warstwy komórek ziarnistych, otoczki jajnika oraz pokrywających pęcherzyk komórek nabłonka jajnika

Po owulacji pęcherzyk przekształca się w ciałko żółte:

• Staje się dodatkowym gruczołem dokrewnym

• Wytwarza progesteron, czynnik utrzymujący ciążę

• Staje się też źródłem estrogenów i androgenów

• Ciałko żółte 14 dni „czeka” na implantację, jeśli do niej nie dochodzi zanika, w przypadku ciąży, dalej proliferuje zwane dalej ciałkiem ciążowym

Owulacja, jajeczkowanie

• Tylko jeden pęcherzyk staje się wrażliwy na stymulujący jajeczkowanie wpływ LH- szczyt (pik) LH występuje w połowie cyklu.

Stwierdzenie jajeczkowania

Objawy pewne:

• Ciąża

• Uwidocznienie wolnej komórki jajowej w czasie laparoskopii

• Obserwacja uwalniania się oocytu obrazie usg

Objawy pośrednie:

• Pomiar podstawowej T ciała- hipertermiczne działanie progesteronu, podczas fazy folikularnej występuje stale obniżona ciepłota do 36,5°C, pod wpływem progesteronu T wzrasta o 0,4- 0,6 °C

• Ocena śluzu szyjkowego, wodnisty, obfity przed i podczas owulacji, gęsty, skąpy po
  

• Ból owulacyjny- występuje u około 20-30% kobiet, pojawia się na kilka godzin do 2 dni przed owulacją, dołącza się do wcześniejszych odczuć dyskomfortu w podbrzuszu

• Krwawienie owulacyjne- trwa krótko (kilka godzin, jeden dzień) jest nieobfite

• stężenia 17-beta-estradiolu, progesteronu, „piku” LH

Zmiany w endometrium

Błona śluzowa macicy (ENDOMETRIUM)składa się z:

• warstwy czynnościowej

• podstawnej, ta ostatnia stanowi tkankę, na której regeneruje się błona śluzowa wraz z gruczołami po krwawieniu miesiączkowym

Cykl endometrialny= 4 fazy!!!!

• Faza miesiączkowa- złuszczanie się warstwy czynnościowej

• Faza folikularna lub wzrostowa- wpływ estrogenów

• Faza owulacyjna- błona śluzowa dalej grubieje

• Faza lutealna lub wydzielnicza-

• gruczoły staja się szersze,

• komórki gromadzą glikogen, lipidy i białka- środki odżywcze dla przyjęcia zapłodnionego jaja,

• z zanikiem ciałka żółtego rozpoczynają się zmiany wsteczne (spadek produkcji estrogenów i progesteronu) , ten podokres trwa 1-2 dni zwany jest okresem niedokrwienia, po nim cykl powtarza się

Zapłodnienie

Aby mogło dojść do rozwinięcia się ciąży nieodzowne jest połączenie się gamety męskiej (plemnika) z gametą żeńska (komórką jajową) uwolnioną z jajnika w procesie owolucji.

Zapłodnienie występuje najczęściej w bańce jajowodu.

KOMÓRKI PŁCIOWE - GAMETY

Plemniki:

• Całkowita długość 50-60 um

• Długość główki 4-5 um

• Są to najmniejsze komórki ludzkiego organizmu

• Dojrzały plemnik składa się z : główki, szyjki, wstawki, witki, która jest narządem ruchu gamety męskiej

Nasienie

• opuszcza narządy płciowe męskie w czasie wytrysku nasienia (eiaculatio)

• objętość jednorazowej porcji wynosi 2,5- 5,0 ml, jeśli do wytrysku dochodzi podczas stosunku płciowego, to ejakulat gromadzi się w tylej części sklepienia pochwy

• w 1 ml prawidłowego ejakulatu znajduje się 60- 120 mln plemników
  

Penetracja plemników

• wnikanie plemników do kanału szyjki trwa 90 min.

• kanał szyjki spełnia rolę zbiornika nasienia, gdzie nawet po upływie 72 godzin od zaplemnienia stwierdza się żywe plemniki

Wniknięcie plemników do jajowodów dzięki

• zdolności do poruszania się

• skurczom jajowodu ( w czasie jajeczkowania skurcze są częstsze 8-10/min)

Osiąganie dojrzałości przez plemnikia

• zjawisko kapacytacji, wytworzenie akrosomu, który pokrywa główkę plemnika, zawiera on enzymy uwalniane w chwili zbliżenia się do oocytu, umożliwiające penetrację osłonki przezroczystej

• nabywania oporności na substancje hamujące kapacytację i utrudniające zapłodnienie
  
  Komórka jajowa (oocyt, owocyt):

• Średnica ok. 120 um, jest to największa komórka ustroju ludzkiego

• Składa się z - jądra, owolazmy oraz osłonki przezroczystej

• Procesem istotnym dla aktu zapłodnienia jest mechanizm wychwytu komórki jajowej przez strzępki jajowodu, strzępki podczas owulacji zbliżają się do powierzchni jajnika

• Do światła jajowodu dostaje się też płyn z pękniętego pęcherzyka

• Gameta żeńska jest zdolna do zapłodnienia

• przez 12 h od jajeczkowania

• Osłonka przejrzysta spełnia dwojaka rolę- jest receptorem dla plemników, pozwala tez wniknąć do wnętrz oocytu tylko jednemu plemnikowi, natychmiast po tym twardnieje i staje się nieprzepuszczalna dla innych plemników zapobiegając zjawisku polispermii

Zaplemnienie

• Plemniki przechodzą przez błonę przezroczystą ukośnie dzięki swojemu własnemu ruchowi, który w tym czasie zwiększa się.

• Przejście to trwa od 4 do 22 min.

• Po tym czasie plemniki osiągają przestrzeń okołożółtkową, tj. między oocytem a błoną przezroczystą.

Zapłodnienie- koniugacja

• Istota rzeczy polega na fuzji gamet (koniugacji)

• Fuzja gamet inicjuje aktywację oocytu oraz formację przedjądrza męskiego i żeńskiego

• Oba przedjądrza zbliżają się do siebie

• Każde z nich zawiera haploidalną liczbę chromosomów, po 22 autosomy i po 1 chromosomie płciowym

• Powstała zygota uzyskuje diploidalny garnitur chromosomalny

• 46 XX lub 46 XY

JAKA Płeć???

• W tym czasie dochodzi do określenia płci płodu

• Zależna jest od tego jaki plemnik wniknie do owocytu

• wniosek, że istnieje możliwość wcześniejszego właściwego wyboru odbycia stosunku płciowego, który mógłby skutkować urodzeniem dziecka określonej i pożądanej płci

Rozwój zygoty w obrębie jajowodów

• Po zlaniu się jąder zygota uwalnia się szybko z resztek komórek warstwy ziarnistej

• Rozpoczynają się podziały mitotyczne

• Zygota (1 komórka)

blastomery (2 komórki)

blastomery (4 komórki)

blastomery (8 komórek)

morula (32 komórki)

blastocysta

Od zapłodnienia do zagnieżdżenia

• W czasie wędrówki przez jajowód zygota ma zdolność korzystania z koniecznych do jej rozwoju substancji znajdujących się w jajowodzie

• Wędrówka trwa ok. 6 dni- w tym okresie zarodek nie ma bezpośredniego kontaktu z tkankami ustroju matki

• 4 dnia od zapłodnienia zarodek dociera do jamy macicy

• Przekształcony w blastocystę, różnicuje się na

• Warstwę zewnętrzną, z której rozwija się następnie trofoblast

• Warstwę wewnętrzną, z której powstaje węzeł zarodkowy (embrioblast)

Zagnieżdżenie

Zagnieżdżenie (implantacja)

• Polega na ścisłym przywarciu blastocysty do endometrium na stosunkowo dużej powierzchni

• Najczęstszym miejscem jest górna część tylnej ściany trzonu macicy

• Inwazyjne działanie mikrokosmków powoduje stopniowe zanurzanie się jaja płodowego w endometrium

• W błonie śluzowej macicy tzw. doczesnej ciążowej powstaje jamka, w której kryje się cały zarodek

Objaw kliniczny implantacji

• Proces zagnieżdżenia jest procesem powodującym „zranienie endometrium”

• Dość często około 23 dnia po ostatniej miesiączce może wystąpić nieznaczne krwawienie z dróg rodnych

Hormonalna terapia zastępcza

• Hormonalną terapią zastępczą można nazwać każdy rodzaj leczenia hormonalnego, stosowanego w przypadkach niewydolności gruczołu wydzielania wewnętrznego. Jednak termin ten stosuje się głównie do podawania estrogenów lub estrogenów z progestagenami przypadkach niewydolności jajników.

Kontrowersje???

• Randomized Clinical Trials - RCTs!!!

1. WHI- Women's Health Initiative

2. Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study ( HERS)

3. Estrogen Replacement and Atherosclerosis Study ( ERAS)

….nie spełniające kryterium RCT Milion Women Study (MWS)

Spadek zaufania…

- badania RCT dotyczą TYLKO kobiet starszych( > 60lat), dotyczą TYLKO pewnych typów HTZ WHI, HERS, ERAS- średni wiek wynosił odpowiednio: 63,5….67….65lat

WHI- TYLKO 10% miało objawy wypadowe

Przerwane ramię estrogenowe…WHI

-wzrost ryzyka udaru mózgu

- bliski znamienności statystycznej spadek ryzyka zapadalności na raka sutka

…ramię estrogenowo- progesteronowe: znamienny wzrost ryzyka raka sutka!!!

Wskazania

1. Pierwotna niewydolność jajników

2. Wtórna niewydolność jajników

3. Zespół pokastracyjny

4. Okres okołomenopauzalny ( perimenopauza) i okres pomenopauzalny

Menopauza

Definicja naturalnej menopauzy- ostatnie krwawienie miesiączkowe, po którym przez 12 miesięcy miesiączka już nie występuje oraz nie stwierdza się żadnych patologicznych przyczyn tego stanu- wg WHO z 1996r. z jęz. Greckiego „men” i „pause”- miesiąc i pauza

Okres okołomenopauzalny- perimenopauza

Obejmuje 2- 8 lat poprzedzających menopauzę, w których zmiany rytmu miesiączkowania i objawy kliniczne zapowiadają mającą nastąpić menopauzę, oraz jeden rok po menopauzie.

Korzyści ze stosowania HTZ

1. Objawy wazomotoryczne:

Istnieje duża liczba randomizowanych, kontrolowanych placebo badań dowodzących skuteczności stosowania estrogenów w leczeniu uderzeń gorąca, poprawę lub zniesienie objawów w pierwszym miesiącu stosowania To główne wskazanie do HTZ

2. Objawy urogenitalne i seksuologiczne

suchość pochwy, starcze zapalenie pochwy, dyspareunia, częste oddawanie moczu łatwo poddają się leczeniu, uzyskana poprawa może trwać przez szereg miesięcy

3. osteoporoza- redukcja złamań pod wpływem HTZ

za standardową dawkę dobową uznaje się 2mg estradiolu p.o. lub 50 ug estradiolu w plastrze

HTZ jako skuteczna metoda prewencji złamań powinna być stosowana a sposób ciągły przez całe życie pacjentki

4. Rak okrężnicy

ryzyko tego nowotworu zmniejsza się o około 1/3 u kobiet stosujących HTZ

Nie wiemy nic o ryzyku raka okrężnicy po odstawieniu HTZ

Ryzyko stosowania HTZ

1. Rak sutka- ryzyko wzrasta wraz z długością terapii, szczególnie, gdy HTZ rozpoczyna się po 50 r.ż.

Progestageny zwiększają ryzyko raka sutka, jednocześnie zmniejszając ryzyko raka endometrium

WHI- zwiększone ryzyko raka sutka pojawia się po 3 latach stosowania, TYLKO u kobiet, które uprzednio stosowały HTZ.

Stosowanie samych estrogenów nie zwiększa ryzyka

W trakcie długoterminowej terapii ryzyko raka sutka ogranicza się do kobiet szczupłych BMI< 25 kg/m2.

Raki sutka w trakcie HTZ - nieco większy rozmiar guza( średnica większa o 2mm) oraz zajęcie węzłów chłonnych

2. Rak błony śluzowej trzonu macicy

ciągła, niezrównoważona progestagenami terapia estrogenowa (ETZ)- zwiększa ryzyko raka endometrium do wzrostu ryzyka tego nowotworu nie dochodzi natomiast podczas ciągłej, złożonej HTZ( WHI)

3. Żylna choroba zatorowo- zakrzepowa (ŻChZZ)

HTZ zwiększa 2- krotnie ryzyko ŻChzz

Największe ryzyko w pierwszym roku terapii

Problemy niejasne…

1. Choroby serca i naczyń- rozważenie indywidualnie z każdą pacjentką

2. Choroba Alzheimera( ChA)- stosowanie estrogenów może opóźniać rozwój lub wpływać na zmniejszenie ryzyka choroby, NIE POPRAWIA jej przebiegu

3. Rak jajnika- > 10 lat terapii wzrost ryzyka przy ETZ

4. Jakość życia- ???

Rekomendacje
1. do wyników badań podchodzimy indywidualnie, zwłaszcza kobiet młodszych po menopauzie

2. HTZ można stosować jedynie wtedy gdy istnieją wskazania po rozważeniu korzyści i ew. ryzyka

3. wskazania:

- objawy wypadowe

- dolegliwości wynikające z atrofii narządów układu moczowo- płciowego

- zapobieganie i leczenie osteopenii i osteoporozy

- przedwczesna menopauza

4. indywidualizacja terapii( wiek, choroby towarzyszące, drogę podania, rodzaj preparatów i dawkę)

5. podstawą HTZ jest korzystne działanie estrogenów!!!

- przed menopauzą stosujemy sekwencyjną terapię E-P, z wykorzystaniem OC

- po menopauzie sekwencyjna/ ciągła E-P

Wykorzystywać progestageny o najlepszym profilu działania

6. u kobiet po usunięciu macicy stosować estrogeny

7. HTZ rozpoczynać po wystąpieniu wskazań zaczynając od najniższych, skutecznych dawek

8. Nie ma dowodów na wyższość którejkolwiek drogi podania WYBÓR- sytuacja kliniczna i preferencje pacjentki

9. Wieloletnie stosowanie HTZ wiąże się z niewielkim wzrostem zachorowalności na raka gruczołu piersiowego coroczna ocena wskazań

10. zmiana trybu życia, zwiększona aktywność fizyczna, zmian diety leczenie otyłości

11. W przypadkach niemożności włączenia HTZ alternatywą mogą być preparaty z grupy SERM ( raloksifen, tibolon, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny)

12. Prowadzenie HTZ:

- regularne( 1 raz na rok!!!) kontrole lekarskie

- coroczna ocena stanu gruczołów sutkowych

Badanie ginekologiczne i USG

Badanie cytoonkologiczne nie rzadziej niż raz na 3 lata

Inne badania dodatkowe w wybranych przypadkach

13. Przeciwwskazania do HTZ:

- czynna choroba zakrzepowo- zatorowa

- niewydolność wątroby

- niezdiagnozowane krwawienia z narządów rodnych

- czynna estrogenozależna choroba nowotworowa

- niestabilna choroba wieńcowa

ginekologia

10

---