TOKSYKOLOGIA LEKÓW

Zatrucia lekami stanowią stale wzrastający procent ostrych zatruć. Największy liczbę zatruć lekami powodują związki działające na układ nerwowy. Zgony w wyniku zatruć lekami wynoszą około 1-2% ogólnej liczby zatruć.

Lek

Każda substancja lub produkt stosowany u ludzi zgodnie ze wskazaniami lekarskimi w celach leczniczych, zapobiegawczych lub diagnostycznych, względnie dla zmodyfikowania czynności fizjologicznych. Podawanie leków jest związane z ryzykiem wystąpienia efektów ubocznych i niepożądanych działań leku.

Efekt uboczny

Każdy niepożądany efekt, występujący u pacjenta, niezależnie czy uznany jest za związany z danym produktem medycznym, czy też nie.

Poważny efekt uboczny

To taki, który doprowadza do śmierci, stanowi zagrożenie życia, powoduje uszczerbek na zdrowiu, lub też wymaga hospitalizacji, albo ją przedłuża. Ponadto za poważne efekty uboczne uznawane są zawsze wady wrodzone lub wystąpienie nowotworów złośliwych.

Niepożądane działanie leku

Każde szkodliwe i niezamierzone działanie leku, które występuje przy jego podaniu, w dawce stosowanej zwykle u człowieka w celach profilaktyki, diagnostyki i leczenia chorób lub w celu modyfikacji funkcji fizjologicznych. Każde szkodliwe i niezamierzone działanie, wynikające z przedawkowania, nadużycia, uzależnienia oraz interakcji z innymi lekami uznać należy za niepożądane działania leku.

Każdy lek jest dla żywego organizmu ciałem obcym i może wywołać liczne objawy niekorzystne i szkodliwe (gr. pharmakon oznacza zarówno lekarstwo, jak i truciznę). Ryzyko wystąpienia tych objawów jest często tym większe, im lek wykazuje silniejsze działania lecznicze. Wystąpienie objawów toksycznych jest również związane z wielkością dawki. Praktycznie każdy lek, w odpowiednio dużej dawce, może wywołać szkodliwe działanie i stać się trucizną. Działanie toksyczne może także wystąpić w wyniku długotrwałego podawania leczniczych dawek leków. Znaczne zwiększenie częstości stosowania leków sprawia, iż znacznie się zwiększa liczba powikłań polekowych i występowanie tzw. chorób jatrogennych.

Niektóre niepożądane działania leków związane są z zasadniczym działaniem leku. Przykładem jest działanie leków porażających czynności parasympatycznego układu nerwowego. Oprócz działania rozkurczowego w przypadku kolki żółciowej lub nerkowej działanie leku występuje także w innych układach i narządach, np. w oku, czynności serca lub w mięśniówce pęcherza.

Inne działania niepożądane leków nie są związane z podstawowym działaniem leku.

Dla przykładu aminoglikozydy wykazujące bakteriobójcze działanie w stosunku do bakterii gram-ujemnych i prątków gruźlicy wykazują ototoksyczne i nefrotoksyczne działanie nie mające nic wspólnego z ich podstawowym działaniem przeciwbakteryjnym. W zakresie niekorzystnego działania leków można wyróżnić działania niepożądane leku, zwane dawniej ubocznymi, oraz działanie toksyczne leku.

Działania niepożądane

Są to te wszystkie objawy, które lek wywołuje poza swoim zasadniczym działaniem leczniczym, po podaniu go w dawkach terapeutycznych.

Działaniem toksyczne

Są to te wszystkie objawy niepożądane, które występują po przedawkowaniu leku. Jest to zatrucie ostre lub przewlekłe.

Niekiedy niepożądane działanie leku lub jego działanie toksyczne występuje tylko u niektórych osób. Ma to miejsce w przypadku niewydolności nerek, chorób wątroby, genetycznie uwarunkowanego działania leków, podczas ciąży, u dzieci lub w wieku podeszłym oraz przy wystąpieniu uczulenia na lek lub interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami. Działania niepożądane i toksyczne mogą mieć wieloraki charakter i przejawiać się w różnych postaciach. Bardzo niebezpieczne są występujące po podaniu leku reakcje alergiczne. Dużym zagrożeniem dla chorego są preparaty lecznicze, które mogą wykazywać działania rakotwórcze. U ciężarnych kobiet lek może wywierać na płód działanie teratogenne lub embriotoksyczne. W wyniku przedawkowania leków, ich kumulacji lub zwiększonej z różnych przyczyn wrażliwości chorego może dojść do zatrucia ostrego lub przewlekłego.

Przyczyny zatruć lekami

Działanie toksyczne leków występuje przede wszystkim w wyniku stosowania większych dawek niż dawki lecznicze lub kumulacji leku w organizmie podczas długotrwałego jego podawania.

Oprócz przedawkowania', bezwzględnego, może też wystąpić zatrucie w wyniku przedawkowania względnego, tj. wówczas, gdy podawane choremu dawki lecznicze są dla niego zbyt duże. Przyczyn tego stanu może być wiele, np. uszkodzenie wątroby, niewydolność nerek, osobnicza wrażliwość na działanie leków.

Zatrucia przypadkowe

Do groźnych następstw może prowadzić omyłkowe podanie i przyjęcie niewłaściwego leku. Omyłki mogą powstać różnych miejscach wytwarzania leku: w przemyśle farmaceutycznym, spółdzielni cheniiczno-farmaceutycznej, w aptece lub podczas jego stosowania, tj. w przychodni, szpitalu i przy łóżku chorego. Ponieważ przemysł farmaceutyczny nie produkuje i nie rozprowadza leków zawsze w takich samych opakowaniach, z takimi samymi oznaczeniami, powoduje to często pomyłki. Dochodzi do nich także wskutek zwykłej nieuwagi personelu aptek lub szpitali. Niejednokrotnie w pojemnikach po lekach znajdują się inne płyny niż podane na etykietce, np. do butelki po płynach do wlewów kroplowych dożylnych może być nalany inny płyn, co może spowodować omyłkowe zatrucie.

Podanie leku wymaga czasem doprowadzenia go do odpowiedniej, nadającej się do podania formy i postaci (np. rozpuszczenie substancji do wstrzyknięcia w odpowiednim rozpuszczalniku). Także w tych przypadkach zdarzają się w szpitalach i przychodniach tragiczne pomyłki.

Inną przyczyną zatrucia może być spożycie leku przeterminowanego, zawierającego toksyczne produkty jego rozpadu. Typowym przykładem jest toksyczne działanie metabolitów tetracyklin, które mogą spowodować niewydolność cewek nerkowych (zespół Fanconiego).

Leki zafałszowane lub niewłaściwie wykonane mogą doprowadzić do zaburzeń organizmu. Znajdujące się w nich np. śladowe ilości antybiotyków, w oryginalnych opakowaniach producenta, mogą spowodować wytworzenie szczepów opor­nych, a niejałowe leki do wstrzyknięć —powstanie ropni i zakażeń.

Zatrucia są także jedną z przyczyn umieralności dzieci, a zwłaszcza niemowląt. Zazwyczaj są to nie zamierzone nieszczęśliwe wypadki. Aktywność małych dzieci sprawia, że poruszają się po mieszkaniu, biorąc wszystko do ust, co zwiększa znacznie ryzyko zatrucia.

Zatrucia rozmyślne

Przyczyną umyślnego zatrucia może być próba samobójstwa, niezwykle groźna w przypadku równoczesnego wypicia większych ilości alkoholu. Dochodzi wtedy zazwyczaj do śmierci zatrutego. Przyczyną zatruć lekami może też zbrodniczy zamiar spowodowania uszkodzenia ciała, a nawet zabójstwa.

Umyślne działanie toksyczne może też wywołać człowiek nadużywając leków w celu wywołania euforii. Prowadzi to do wystąpienia uzależnienia lękowego zarówno psychicznego, jak i fizycznego.

CZYNNIKI POWODUJĄCE TOKSYCZNOŚĆ LEKÓW

Reakcje uczuleniowe

Cząsteczki leków lub ich metabolitów mają właściwości haptenów. Po połączeniu z endogennym białkiem powstają antygeny. Przy pierwszym kontakcie z układem immunologicznym dochodzi do jego uwrażliwienia i proliferacji tworzących przeciwciała limfocytów T i B. Pozostają one jako tzw. komórki pamięci immunologicznej. Podczas kolejnego kontaktu przeciwciała są już obecne. Występuje odczyn immunologiczny, który może przebiegać w czterech różnych typach reakcji jako reakcja anafilaktyczna, reakcja cytotoksyczna, zapalenie naczyń wywołane kompleksem immunologicznym oraz kontaktowe zapalenie skóry.

Uczulenie na lek występuje częściej u osób z genetyczną predyspozycją, może jednak wystąpić u każdego chorego. Charakterystyczne jest to, iż w reakcjach uczuleniowych dochodzi do wystąpienia odmiennych działań farmakologicznych niż typowe dla danego leku. Często też reakcja na lek jest nieproporcjonalnie silna w stosunku do dawki leku. Uczulenie na lek może występować w różnych postaciach. Najczęściej obserwuje się polekowe alergiczne objawy skórne, o charakterze swędzącego rumienią, wyprysku lub pokrzywki. Następstwem reakcji uczuleniowych może też być uszkodzenie układu krwiotwórczego i elementów morfotycznych krwi, prowadzące do wystąpienia niedokrwistości, granulocytopenii, agranulocytozy lub trombocytopenii. Mogą też wystąpić objawy obrzęku naczyniowego lub dychawicy oskrzelowej. Uogólnionym odczynem alergicznym jest choroba posurowicza, a najcięższą postacią uczulenia polekowego jest wstrząs anafilaktyczny, który wymaga natychmiastowego postępowania leczniczego w celu ratowania życia chorego.

Uczulenie występuje po różnych lekach, najczęściej po antybiotykach (penicylina), sulfonamidach, salicylanach, pochodnych pirazolonu, środkach miejscowo znieczulających, surowicach.

Szczególnym przypadkiem uczulenia na leki są odczyny fotoalergiczne. Skojarzone działania światła i egzogennych substancji fotoalergizujących prowadzi do powstania skórnych zmian chorobowych, określanych jako wyprysk kontaktowy. Promienie nadfioletowe powodują przekształcenie leku w hapten i połączenie się z białkiem w pełny antygen. Do leków, po podaniu których może wystąpić ten typ uczulenia, należą: sulfonamidy, związki tiazydowe i pochodne fenotiazyny. Znacznie częściej zmiany te powstają po zewnętrznym zastosowaniu środków antyseptycznych i leków przeciwgrzybiczych.

Odczyny fototoksyczne

Nadwrażliwość na światło mogą też wywołać liczne leki, stosowane zewnętrznie lub ogólnie, bez wywołania uczulenia. Są to odczyny fototoksyczne, które mogą wystąpić po licznych lekach (tetracyklinach, lekach przeciwgrzybiczych, sulfo­namidach i związkach tiazydowych). Obraz kliniczny ma charakter oparzenia słonecznego.

Działanie rakotwórcze

Ze względu na duże niebezpieczeństwo występowania nowotworów złośliwych po długotrwałym podawaniu leków, do lecznictwa dopuszczane są tylko takie preparaty, które zostały przebadane na zwierzętach. Badania te wykonywane są zazwyczaj na młodych szczurach, chomikach lub myszach. Powinny być wykonywane na dwóch rodzajach zwierząt i trwać 2 lata. Pozytywny wynik takich badań nie wyklucza jednak możliwości, iż badany lek może się okazać rakotwórczy dla człowieka.

Do potencjalnych czynników rakotwórczych należy wiele leków. Długotrwale podawane środki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne mogą prowadzić do rozwoju procesu nowotworowego. Podobnie substancje zawierające ugrupowanie steroidowe. Do potencjalnych czynników rakotwórczych należą m.in. sulfonamidy, pochodne fenylobutazonu i kwasu izonikotynowego, preparaty stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy oraz gryzeofulwina.

Silne działania rakotwórcze wykazują nitrozoaminy. Powstają one w organizmie ze spożywanym w pokarmie azotynów i amin oraz niektórych leków.

Działanie teratogenne i embriotoksyczne

Leki stosowane u kobiet w ciąży mogą wywierać, ze względu na dużą wrażliwość rozwijających się tkanek płodu, niekorzystny wpływ na jego rozwój. Dlatego też wszystkie nowe leki, wprowadzane do lecznictwa, bada się na 3 gatunkach zwierząt w celu wykluczenia ich działania teratogennego i embriotoksycznego. Ponieważ istnieją duże różnice gatunkowe, ujemny wynik doświadczeń nie wyklucza tego działania u ludzi.

Działanie teratogenne

To toksyczne działanie leku na zarodek i płód ludzki w okresie jego organogenezy. Jest to okres pierwszych 3 miesięcy ciąży. Lek podany kobiecie w tym okresie ciąży może spowodować obumarcie zarodka lub jego uszkodzenie, w następstwie którego rozwijają się wady wrodzone.

W drugim okresie ciąży, w okresie rozwoju płodu, obejmującym okres pozostałych 6 miesięcy, leki mogą spowodować obumarcie płodu, poronienie lub różnego rodzaju uszkodzenia. Jest to działanie embriotoksyczne.

Leki podane matce w okresie poprzedzającym bezpośrednio poród mogą utrudnić rozwój fizjologiczny i czynności organizmu dziecka tuż po urodzeniu. Wiele leków podanych z mlekiem matki może uszkodzić organizm noworodka.

WADY WRODZONE BĘDĄCE WYNIKIEM DZIAŁANIA LEKÓW DZIELI SIĘ NA 3 GRUPY:

1. Ciężkie wady rozwojowe — są to wady, które zniekształcają cały organizm, uniemożliwiając rozpoznanie zasadniczych przejawów ludzkiego fenotypu.

2. Malformacje — są to zmiany morfologiczne narządów lub ciała zarodka przekraczające zmienności osobnicze w obrębie rodzaju.

3. Anomalie — są to morfologiczne odchylenia od powszechnie przyjętych norm przy zachowaniu prawidłowej czynności poszczególnych narządów.

OPRACOWANA ZOSTAŁA KLASYFIKACJA DZIAŁANIA LEKÓW W CZASIE CIĄŻY (WG FDA).

Kategoria A.

Kontrolowane badania u kobiet w ciąży nie wykazały, aby stosowanie leku w I trymestrze przedstawiało wzrost ryzyka powstania wad rozwojowych u płodu (nie ma też dowodów na wzrost tego ryzyka w późniejszych trymestrach), a możliwość szkodliwego wpływu na płód wydaje się szczątkowa.

Kategoria B.

Badania na zwierzętach nie wykazały wzrostu ryzyka teratogennego dla płodu, ani też nie wykazały istnienia efektów ubocznych przy stosowaniu danego leku u zwierząt (z wyjątkiem zmniejszonej płodności). Dane te jednak nie są potwierdzone kontrolowanymi badaniami kobiet w I trymestrze ciąży (nie ma także dowodów na ich szkodliwe lub nieszkodliwe działanie w późniejszych trymestrach ciąży).

Kategoria C.

Badania na zwierzętach dowiodły niekorzystnych następstw dla płodu (teratogennych, embriotoksycznych lub innych), nie ma jednak kontrolowanych badań nad kobietami w ciąży lub nie są one dostępne. Lek powinien być podawany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Kategoria D.

Istnieją dowody potencjalnego ryzyka wad rozwojowych dla płodów ludzkich przy zażywaniu leku, jednakże korzyści płynące ze stosowania leku u ciężarnych mogą sprawić, że ryzyko to staje się akceptowalne (np. jeśli lek jest niezbędny w sytuacji bezpośredniego zagrożenia życia lub w ciężkich schorzeniach, w których bezpieczny lek nie może być użyty lub nie jest wystarczająco efektywny.

Kategoria X.

Doświadczenia na zwierzętach oraz te uzyskane z analiz materiału dotyczącego ciąży u człowieka jednoznacznie wskazują na zagrożenie powstaniem wad rozwojowych u płodu, a ryzyko użycia leku u kobiety ciężarnej w oczywisty sposób przeważa jakiekolwiek możliwe korzyści. Lek jest bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (wskazana szczególna ostrożność u kobiet w wieku reprodukcyjnym).

Lekami o potencjalnym działaniu teratogennym są leki przeciwnowotworowe i antybiotyki, zwłaszcza tetracykliny i aminoglikozydy. Niebezpieczne są także hormony płciowe, które mogą wywołać liczne zaburzenia endokrynologiczne płodu. Uszkodzenie płodu mogą wywołać steroidy. Uszkodzenia gruczołu tarczowego i przysadki mogą być wynikiem stosowania leków przeciw nadczynności gruczołu tarczowego. Niebezpieczne są także leki hamujące czynności o.u.n.

Obowiązuje zasada, aby kobietom w ciąży nie podawać żadnych leków, zwłaszcza w pierwszych 3 miesiącach ciąży, oczywiście z wyjątkiem stanów groźnych dla życia.

Leki przenikające do mleka

Odrębnym zagadnieniem jest wrażliwość noworodków i niemowląt, karmionych mlekiem matki, na leki zażywane przez karmiącą kobietę. Podczas laktacji przepływ krwi przez gruczoł sutkowy jest zwiększony. W gruczole sutkowym znajduje się też dużo tkanki tłuszczowej, w której gromadzą się leki Leki te, przechodzące z mlekiem matki do organizmu dziecka, mogą doprowadzić do wystąpienia działań niepożądanych i toksycznych.

Z antybiotyków w niewielkich ilościach do mleka przechodzą penicyliny i cefalosporyny. Istnieje raczej możliwość wystąpienia reakcji uczuleniowych niż działania toksycznego. W małych ilościach pojawiają się także w mleku matek tetracykliny.

Antybiotyki aminoglikozydowe nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego noworodka i stąd nie stanowią niebezpieczeństwa. Niektóre chemioterapeutyki występują w mleku matek karmiących w znacznie większym stężeniu niż w surowicy krwi. Należą do nich erytromycyna, kotrimoksazol, metronidazol i hydrazyd kwasu izonikotynowego. Podczas stosowania wskazana jest więc szczególna ostrożność.

Sulfonamidy nie przechodzą zazwyczaj do mleka matek w dużych ilościach, jednakże w przypadku większego ich dawkowania mogą, wskutek wypierania bilirubiny z jej połączeń z białkami, prowadzić do wystąpienia u noworodków żółtaczki. •'

Nienarkotyczne leki przeciwbólowe przechodzą do mleka matki w małej ilości, me stanowiąc w zasadzie zagrożeń dla dziecka. Dotyczy to także narkotycznych leków przeciwbólowych oraz pochodnych kwasu barbiturowego. Podobne obserwacje poczyniono w zakresie leków przeciwzakrzepowych (heparyna w ogóle nie przenika do mleka).

U niemowląt, których matki zażywały środki przeczyszczające, występowała biegunka. Do pokarmu matki przechodzi alkohol etylowy, co może doprowadzić do zatrucia dziecka. Kofeina może doprowadzić do zwiększonej pobudliwości dziecka i wywołać bezsenność.

Działanie leków na organizm dziecka

Działania niepożądane i toksyczne leku mogą wystąpić nawet po podaniu dawek terapeutycznych. Fizjologiczna i biochemiczna zmienność procesów życiowych w rozwijającym się organizmie sprawia, że kolejne fazy przemiany leku przebiegają w odmienny sposób w zależności od wieku dziecka. Metabolizm leków odbywa się głównie w wątrobie, w jej układzie mikrosomalnym. Aktywność biotransformacji zwiększa się wraz z wiekiem dziecka. U noworodków i niemowląt układ mikrosomalny wątroby ma bardzo małą aktywność i dlatego wiele leków podanych dzieciom działa bardzo silnie. Istnieje duże niebepieczeństwo wystąpienia działania niepożądanego i toksycznego. Zdolność metabolizowania leków zwiększa się z wiekiem dziecka i osiąga pełną sprawność dopiero w okresie dojrzewania.

Działanie leków na organizm w wieku podeszłym

Chorzy mogą reagować w wieku podeszłym na leki w sposób odmienny w wieku dojrzałym. Wraz z wiekiem zmniejsza się bowiem aktywność enzymów metabolizujących leki w wątrobie. Upośledzenie biotransformacji sprawia, że podane chorym w dawkach typowych dla wieku dojrzałego mogą się okazać za duże i działać toksycznie. W wieku podeszłym dochodzi także do zmniejszenia czynności wydalniczej nerek. Jest to dodatkowy czynnik, który może doprowadzić do przedawkowania leków podanych w dawkach terapeutycznych.

Wpływ płci na działanie leków

Działanie niepożądane i toksyczne leków występuje częściej u kobiet niż mężczyzn. Jest to prawdopodobnie związane z indukowaniem biotransformacji leków przez testosteron. Kobiety reagują silniej na niektóre leki, np. leki pobudzające o.u.n. i układ adrenergiczny, leki uspokajające i nasenne. W okresie miesiączkowania obserwuje się często toksyczne działanie środków przeczyszczających.

Także w okresie ciąży zmienia się wrażliwość kobiet na leki: główną przyczyną tego stanu jest upośledzenie czynności detoksykacyjnych wątroby. Jest ona prawdopodobnie wynikiem działania gestagenów, które są silnymi inhibitorami biotransformacji leków. Pod koniec ciąży zmniejsza się także czynność wydalnicza nerek.

Uwarunkowania genetyczne

Genetycznie uwarunkowane reakcje na lek mogą prowadzić do wystąpienia działania toksycznego po podaniu dawek terapeutycznych. Przyczyną nieprawidłowych reakcji na lek są enzymopatie. Na przykład występowanie u niektórych chorych genetycznie uwarunkowanego niedoboru acetylocholinoesterazy prowadzi do znacznie opóźnionego rozkładu suksametonium. Wywołuje to długotrwały bezdech o tragicznych nieraz konsekwencjach. Różna aktywność acetylotransferazy powoduje, iż u połowy ludzi w Polsce dochodzi do przedłużonego rozkładu leków ulegających acetylacji, np. hydrazydu kwasu izonikotynowego, co powoduje wystąpienie działania toksycznego po tych lekach. Odmienny fenotyp oksydacji (zmniejszona aktywność cytochromu P-450) sprawia, iż u wielu chorych jest zwolniony metabolizm trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Sprzyja to wystąpieniu objawów toksycznych, typowych dla przedawkowania tych leków.

Methemoglobinemię, na skutek braku reduktazy methemoglobiny, wywołują następujące leki: sulfonamidy, chloramfenikol, fenacetyna, chinina, chinidyna, sole bizmutu oraz azotyny i azotany. Te same leki mogą spowodować hemolizę u chorych z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Porfirię wątrobową, u chorych z genetycznymi zaburzeniami syntezy porfiryn, mogą wywołać pochodne kwasu barbiturowego, pochodne benzodiazepiny, sulfonamidy i leki steroidowe.

Stan patologiczny narządów i układów

Stan patologiczny narządów i układów organizmu wpływa na działanie leków. Choroby wątroby, a zwłaszcza te, które przebiegają z uszkodzeniem miąższu, upośledzają w znacznym stopniu metabolizm leków, co prowadzi do kumulacji leków i znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia działania toksycznego po podaniu dawek terapeutycznych dostosowanych do wieku chorego.

Duże znaczenie w mechanizmie działania leku ma jego wydalanie. Choroby nerek mogą spowodować zmniejszenie wydalania leków, wskutek czego przedłuża się ich biologiczny okres półtrwania, zwiększa działanie oraz ryzyko wystąpienia działania toksycznego. Dotyczy to przede wszystkim tych leków, które wydalane są z organizmu głównie przez nerki, np. antybiotyki (aminoglikozydy, tetracykliny).

Interakcja leków

Współczesna terapia rzadko ogranicza się do stosowania pojedynczego leku. Najczęściej są stosowane równocześnie 2 lub kilka leków. Ta polipragmazja, w przeciwieństwie do monoterapii, zwiększa znacznie ryzyko wystąpienia działania toksycznego w wyniku wzajemnego oddziaływania leków, czyli ich interakcji.

W zakresie interakcji farmakokinetycznych, w których wzajemne oddziaływanie leków występuje podczas kolejnych etapów przemian leków w organizmie, istnieją możliwości zwiększenia siły działania leku aż do wystąpienia działania niepożądanego i toksycznego. Podczas dystrybucji leków może dojść do wypierania cząsteczek leków z ich wiązań z białkami krwi przez cząsteczki innych równocześnie podanych leków. Pochodne kwasu salicylowego mogą wypierać z połączeń z białkami sulfonamidy przeciwcukrzycowe, wywołując w ten sposób nadmierne zmniejszenie stężenia cukru we krwi, które może doprowadzić do wystąpienia objawów niedocukrzenia (hipoglikemii), aż do drgawek włącznie. Działanie niepożądane może być spowodowane przez inhibitory enzymatyczne hamujące biotransformację leków. Zwiększa to siłę ich działania, a także częstość występowania działania niepożądanego i toksycznego. Przykładem takiego działania jest hamujący wpływ leków przeciwzakrzepowych na metabolizm fenytoiny. Podobnym inhibitorem w stosunku do metabolizmu fenytoiny jest fenylobutazon. Pochodne kwasu salicylowego hamują rozkład chloropromazyny.

LEKI CHEMIOTERAPEUTYCZNE

ANTYBIOTYKI

Antybiotyki stosowane są w zakażeniach wywoływanych przez bakterie, grzyby, pierwotniaki i wirusy. Toksyczność ich jest bardzo wybiórcza. Jest znacznie większa w stosunku do bakterii niż do komórki ludzkiej. Ich działanie na drobnoustroje chorobotwórcze polega na hamowaniu niezbędnych do życia i rozwoju układów enzymatycznych.

Toksyczność antybiotyków dla człowieka wynika z ich działania na układy enzymatyczne, które są podobne do występujących w drobnoustrojach. Najbardziej toksyczne są te antybiotyki, których mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy kwasów nukleinowych. Biosynteza ta przebiega bowiem u ludzi tak samo jak u drobnoustrojów. Są to antybiotyki polienowe, polipeptydowe oraz większość antybiotyków przeciwnowotworowych.

Antybiotykami o umiarkowanej toksyczności dla ludzi są tetracykliny, makrolidy, aminoglikozydy i ryfamycyny. Mechanizm ich działania na komórkę drobnoustrojów polega na hamowaniu biosyntezy białka, która w organizmie ludzkim przebiega w nieco inny sposób.

Najmniejszą toksyczność dla ludzi wykazują te antybiotyki, które hamuj ą biosyntezę ściany komórki bakteryjnej. Są to penicyliny i cefalosporyny.

Działanie toksyczne jest niekiedy bardzo typowe dla pewnych grup antybiotyków. Aminoglikozydy uszkadzaj ą ucho wewnętrzne, co może prowadzić przy długotrwałym podawaniu tych antybiotyków do trwałej głuchoty. Ototoksyczne działanie wywieraj a także polimyksyny i wankomycyna.

Także działanie nefrotoksyczne wywołane jest przede wszystkim przez aminoglikozydy. Podobne działanie obserwuje się przy długotrwałym podawaniu polimyksyn i arnfoterycyny. Działanie nefrotoksyczne obserwuje się także przy podawaniu cefalosporyn pierwszej generacji.

Niektóre antybiotyki wywierać mogą toksyczne działanie na wzrost kości. Należą do nich tetracykliny. Fluorochinolony natomiast uszkadzają chrzestne powierzchnie stawów. Uszkodzenie szpiku kostnego prowadzące do wystąpienia niedokrwistości aplastycznej wywołać może chloramfenikol.

Liczne antybiotyki prowadzą do uszkodzenia komórek wątroby. Należą do nich makrolidy, tetracykliny, ryfamycyny i amfoterycyna.

Uczulenia stanowią częste powikłanie stosowania antybiotyków i mogą wystąpić po zastosowaniu różnych preparatów. Szczególnie często uczulenie związane jest ze stosowaniem penicylin. Po tych antybiotykach zdarzają się też najczęściej wstrząsy anafilaktyczne, które są zagrożeniem życia chorego.

W wyniku stosowania antybiotyków, szczególnie preparatów o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, dochodzi do zahamowania wzrostu nie tylko bakterii chorobotwórczych, lecz także licznych drobnoustrojów saprofitycznych, które stanowią fizjologiczną florę organizmu ludzkiego. Zaburzenie to nazywane dysbakteriozą prowadzi do licznych patologicznych zmian błon śluzowych przewodu pokarmowego oraz umożliwia pojawienie się nadkażeń. Są to przede wszystkim zakażenia grzybicze.

PENICYLINY

Penicyliny to grupa antybiotyków beta-laktamowych obejmująca, oprócz naturalnej penicyliny benzylowej z jej różnymi postaciami, także penicyliny półsyntetyczne.

Benzylopenicylina (Penicylina G, sól potasowa penicyliny benzylowej).

Jest to antybiotyk wytwarzany przez Penicillium notatum i P. chrysogenum. Aktywność biologiczna jest uwarunkowana obecnością wiązania beta-laktamowego między dwoma aminokwasami. Penicyliny działaj ą bakteriobójczo, hamując biosyntezę ściany komórkowej bakterii (hamowanie wbudowanego kwasu muraminowego do ściany).

Benzylopenicylina jest podawana pozajelitowe, gdyż w żołądku pod wpływem kwasu solnego hydrolizuje. Wchłania się szybko po podaniu domięśniowym i w 30-60 min osiąga stężenie terapeutyczne we krwi. W około 40-60% wiąże z białkami. Biologiczny okres półtrwania wynosi 30 min -1 h.

W celu dłuższego utrzymania we krwi terapeutycznego stężenia penicyliny stosowane jest połączenie penicyliny benzylowej z prokainą (penicylina prokainowa). Umożliwia ono utrzymanie stężenia przeciwbakteryjnego przez 4 h.

Ze względu na mechanizm działania penicyliny wykazuj ą nie wielką w stosunku do innych antybiotyków toksyczność. Penicyliny wykazuj ą natomiast, zwłaszcza benzylopenicylina, silne właściwości uczulające, co sprawia, iż przed zastosowaniem tych leków istnieje obowiązek wykonania próby uczuleniowej za pomocą preparatu zawierającego antygen penicylinowy.

Najpoważniejszą reakcją uczuleniową jest wstrząs polekowy. W obrazie klinicznym obserwuje się bladość i sinicę skóry, zimne poty i zamroczenie. Stwierdza się krótki, przyspieszony oddech, przyspieszenie tętna oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Stan ten wymaga natychmiastowej interwencji lekarskiej.

Często objawem uczulenia są tylko niegroźne wysypki i rumienię skórne, gorączka lub zapalenie nerwów obwodowych. Wbrew powszechnemu przekonaniu o małej toksyczności penicylin duże dawki mogą spowodować uszkodzenie tętniczek i kłębuszków nerkowych, powodując ostrą niewydolność nerek. Może także wystąpić hamowanie agregacji płytek, co wpływa na przedłużenie czasu krwawienia. Duże dawki penicyliny podane dożylnie mogą spowodować wystąpienie drgawek.

Wstrzyknięcie domięśniowe preparatów penicyliny może wywołać typowe zespoły polekowe.

1. Zespół Nicolaua. Występuje przede wszystkim u dzieci. Charakteryzuje się wystąpieniem zaburzeń z zatorem tętnic kończyn dolnych. Przyczyną wystąpienia tego zespołu jest niewłaściwe wstrzyknięcie penicyliny, powodujące przedostanie się kryształków leku do tętnicy.

2. Zespół Hoigne'a. Występuje także po niewłaściwym wstrzyknięciu penicyliny, szczególnie prokainowej, i związany jest z przenikaniem kryształków penicyliny do żył i wystąpieniem mikrozatorów. Objawy dotyczą przede wszystkim o.u.n. i narządów zmysłu. Opisane powyżej niepożądane działania penicylin, z wyjątkiem opisanych 2 zespołów występujących po niewłaściwym wstrzyknięciu penicyliny, mogą też wystąpić, chociaż w znacznie mniejszym nasileniu, po podawaniu tych leków przez dłuższy czas.

Penicyliny półsyntetyczne

Podawane przede wszystkim doustnie, wywołuj ą znacznie mniej działań niepożądanych. Bardzo rzadkie są reakcje uczuleniowe, a zwłaszcza wstrząs polekowy. Przeważają objawy ze strony przewodu pokarmowego, występujące podczas długo trwającego podawania leku. Mogą także wystąpić inne działania toksyczne — obserwowano śródmiąższowe zapalenie nerek po metycylinie, uszkodzenie układu krwiotwórczego po metycylinie i ampicylinie, hamowanie agregacji płytek po karbenicylinie oraz nadkażenia, zwłaszcza po penicylinach o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego.

Penicyliny z inhibitorami

W walce z opornością bakterii wykorzystano związki będące inhibitorami beta-laktamaz łącząc je z penicylinami. Do takich inhibitorów należą kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam.

Do najbardziej znanych i powszechnie stosowanych w terapii należą augmentyna, będąca połączeniem amoksycyliny i klawulanianu potasu, oraz Unasyn zawierający ampicylinę z sulbaktamem. Działanie niepożądane po tych preparatach obejmuje zaburzenia żołądkowo-j elito we oraz wysypki uczuleniowe.

CEFALOSPORYNY

Do związków beta-laktamowych należą także cefalosporyny. Najsilniej działającą grupą na bakterie Gram-ujemne i Gram-dodatnie oraz beztlenowe są cefalosporyny III generacji. Wykazują też dużą oporność na działanie beta-laktamaz. Mechanizm działania cefalosporyn polega na hamowaniu biosyntezy ścian komórki bakteryjnej.

Większość cefalosporyn nie wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego przede wszystkim są stosowane pozajelitowo. Cefalosporyny wiążą się z białkami w bardzo różnym stopniu, różny jest też ich biologiczny okres półtrwania. Są wydalane z moczem w postaci nie zmienionej.

Toksyczność cefalosporyn, zwłaszcza III generacji, jest niewielka. Obserwowano działanie nefrotoksyczne, prowadzące do martwicy kanalików nerkowych. Dotyczy to szczególnie cefalosporyn I generacji. Czasami stwierdza się uszkodzenie układu krwiotwórczego oraz wątroby. Częste są objawy uczuleniowe w postaci odczynów skórnych, gorączki, choroby posurowiczej. Rzadko zdarza się wstrząs anafilaktyczny. Antybiotyki te podawane dożylnie mogą wywołać, wskutek działania drażniącego, zakrzepowe zapalenie żył. Podane doustnie powodować mogą nudności i wymioty.

MAKROLIDY

Makrolidy są to antybiotyki, których cząsteczka składa się z wieloczłonowego pierścienia laktonowego. Podstawowe makrolidy to: erytromycyna, oleandomycyna i spiramycyna. Antybiotyki te dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Z białkami krwi wiążą się w 70%. Dość szybko są eliminowane z organizmu. Metabolizm ich odbywa się w wątrobie; są wydalane głównie przez wątrobę i żółć. Makrolidy hamują biosyntezę białek na poziomie rybosomów.

Wykazuj ą działania bakteriostatyczne, przede wszystkim w stosunku do bakterii Gram-dodatnich. Działanie niepożądane makrolidów ogranicza się do występowania wysypek skórnych, nudności, wymiotów i biegunki. W sporadycznych przypadkach obserwować można jednak wystąpienie żółtaczki, będącej wynikiem uszkodzenia wątroby.

Stosunkowo częste działania niepożądane występujące po podaniu erytromycyny i uniemożliwiające niekiedy stosowanie tego antybiotyku nie występują już w tym nasileniu po nowych makrolidach jak azitromycyna lub klarytromycyna.

CHLORAMFENIKOL

Jest to antybiotyk o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego otrzymywany syntetycznie. Działa bakteriostatycznie. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu biosyntezy białek i lipidów w komórce bakteryjnej.

Chloramfenikol wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego. Wiąże się z białkami krwi w ok. 50%. Podczas biotransformacji łączy się z kwasem glukuronowym. Wydala się głównie z moczem. Biologiczny okres półtrwania wynosi ok. 3 h.

Toksyczność chloramfenikolu jest duża. Głównym niebezpieczeństwem jego działania jest uszkodzenie szpiku kostnego. Po podaniu dużych dawek leku dochodzi do wystąpienia niedokrwistości oraz leukopenii, co jest prawdopodobnie wyrazem zahamowania syntezy białek w mitochondriach. Uszkodzenia te są odwracalne po przerwaniu podawania leku. Innym typem uszkodzenia szpiku jest niedokrwistość aplastyczna prawdopodobnie uwarunkowana genetycznie. Może ona wystąpić nawet po l dawce leku, a może też pojawić się w wiele tygodni po zakończeniu leczenia. Jest to uszkodzenie nieodwracalne i kończy się śmiercią chorego.

Ponadto mogą też występować zaburzenia czynności przewodu pokarmowego jak: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie żołądka i jelit. W wyniku dłuższego podawania chloramfenikolu wystejmją dysbakteriozy oraz hipowitaminozy, zwłaszcza witamin B i K. Dochodzi do rozwoju grzybic.

U niemowląt lek ten może spowodować wystąpienie tzw. zespołu szarości (Gray syndrom), charakteryzującego się sinicą, obniżeniem temperatury ciała, dusznością i zapaścią. Wystąpienie tego zespołu jest spowodowane niezdolnością układu enzymatycznego wątroby niemowląt do sprzęgania tego leku z kwasem glukuronowym oraz upośledzeniem wydalania nerkowego.

Występują też czasem skórne zmiany uczuleniowe oraz zaburzenia czynności o.u.n. w postaci bólów i zawrotów głowy oraz zaburzeń widzenia.

AMINOGLIKOZYDY

Jest to grupa antybiotyków, których podstawę chemiczną stanowią glikozydowe połączenia aminosacharydów. Antybiotyki I generacji: streptomycyną, kanamycyna i neomycyna, antybiotyki II generacji: gentamycyna, tobramycyna i amikacyna. Aminoglikozydy nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, stosowane są więc jedynie pozajelitowo. Są wydalane z moczem w postaci nie zmienionej. Mechanizm działania aminoglikozydów polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych i uszkodzeniu struktury błony cytoplazmatycznej.

Aminoglikozydy wykazują dużą toksyczność. Działają silnie ototoksycznie i nefrotoksycznie. W wyniku działania ototoksycznego polegającego na nagromadzeniu się antybiotyków w prążku naczyniowym ucha środkowego dochodzi do uszkodzenia nerwu przedsionkowego i słuchowego, występowania zaburzeń równowagi oraz upośledzenia słuchu, a nawet głuchoty. W wyniku działania nefrotoksycznego uszkodzeniu ulega nabłonek kanalików nerkowych. Antybiotyki gromadzą się tutaj w rąbku szczoteczkowym kanalików nerkowych, a następnie w lizosomach. Wszystkie te uszkodzenia są odwracalne, jeżeli antybiotyki zostaną w porę odstawione. W przeciwnym razie dochodzi do trwałych uszkodzeń.

Opisane objawy toksyczne wy stępuj ą bardzo często po podaniu dużych dawek antybiotyków. Ważny jest także okres podawania tych leków. Przy podawaniu aminoglikozydów występują także często objawy uczulenia w postaci zmian skórnych i gorączki. Antybiotyki te wykazuj ą działanie kuraropodobne. Występuje też działanie neurotoksyczne, charakteryzujące się parestezją i drżeniem.

TETRACYKLINY

Są to antybiotyki bakterio statyczne o szerokim zakresie działania. Mechanizm działania tetracyklin polega m.in. na hamowaniu biosyntezy białka bakteryjnego oraz proliferacji komórki bakteryjnej. Występują też zaburzenia przepuszczalności ich błony cytoplazmatycznej.

Większość tetracyklin (z wyjątkiem doksycykliny) wchłania się z przewodu pokarmowego w ok. 50%. Są one jednak w zasadzie podawane doustnie, gdyż podane pozajelitowe drażnią tkanki. Biologiczny okres półtrwania tych leków wynosi ok. 8-18 h.

Tetracykliny wywołuj ą liczne działania niepożądane. Najbardziej uchwytne i często występujące są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, wywołane drażniącym działaniem leków na błonę śluzową. Występuj ą nudności, wymioty i bóle brzucha. Rozwinąć się też może uszkodzenie nabłonka jelitowego, charakteryzujące się zanikiem kosmków jelitowych i rozwojem zespołu złego wchłaniania. Większe dawki tetracyklin podawane przez dłuższy okres (zwłaszcza dożylnie) mogą doprowadzić do toksycznego uszkodzenia wątroby i wywołać ostrą niewydolność tego narządu. Dotyczy to szczególnie kobiet w ciąży.

Zastosowanie preparatów tetracyklin po upływie terminu ich ważności prowadzi do wystąpienia zespołu Fanconiego. Dochodzi tutaj do całkowitej niewydolności bliższego (proksymalnego) kanalika nerkowego i związanych z tym objawów.

Tetracykliny u dzieci powodują odkładanie się kompleksu tetracyklinowo—wapniowo-fosforanowego w kościach, zębinie i szkliwie, powodując m.in. trwałe szarawobrunatne przebarwienie zębów oraz zwiększają ich podatność na rozwój próchnicy.

ANTYBIOTYKI PRZECIWGRZYBICZE

Podstawowymi antybiotykami tej grupy są: amfoterycyna B oraz gryzeofulwina. Mechanizm działania tych antybiotyków polega na uszkodzeniu błony komórkowej grzybów.

Objawy toksyczne po amfoterycynie występują ze strony przewodu pokarmowego w postaci nudności, wymiotów i bólów brzucha. Występuj ą także bóle głowy oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi oraz silne działanie toksyczne na o.u.n., wątrobę, nerki i szpik kostny.

Mniejszą toksycznością charakteryzuj e się gryzeofulwina, która powoduje skórne reakcje uczuleniowe oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Duży postęp w terapii powierzchniowych i układowych zakażeń grzybiczych stanowią pochodne imidazolowe — ketokonazol i mikonazol. Ujemną cechą tych związków jest jednak ich duża toksyczność. Prowadzą one do uszkodzenia wątroby i zaburzenia jej czynności. Szczególnym czynnikiem ryzyka jest dłuższy niż 5 tygodni czas terapii. W porównaniu do nich mniejszym ryzykiem działań niepożądanych charakteryzują się nowe pochodne triazolowe — flukonazol i itrakonazol.

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE

Wśród leków tuberkulostatycznych podstawowe znaczenie mają: izoniazyd, rifampicyna i etambutol. Podstawową zasadą leczenia gruźlicy jest równoczesne stosowanie kilku leków przeciwgruźliczych. To skojarzone leczenie jest spowodowane łatwością wytwarzania się prątków.

Izoniazyd (hydrazyd kwasu izonikotynowego).

Jest to najsilniej działający lek przeciwprątkowy. Hamuje prawdopodobnie syntezę kwasów nukleinowych i uszkadza otoczkę lipidową prątków. Wchłania się bardzo dobrze z przewodu pokarmowego. Przenika łatwo do wszystkich tkanek. Biotransformacja polega na acetylacji w wątrobie. Jej szybkość zależy od fenotypu acetylacji. Istnieją osoby szybko i wolno acetylujące. U wolnych acetylatorów znacznie częściej dochodzi do wystąpienia działań niepożądanych. Wolny sposób acetylacji jest dziedziczony autosomalnie jako cecha recesywna. Nieczynna, zacetylowana postać leku wydala się z moczem.

Izoniazyd jest także inhibitorem monoaminooksydazy. Wywołuje u chorych pobudzenie psychiczne i wzmożoną pobudliwość nerwową, a także bóle i zawroty głowy. Wskutek hamowania aktywności fosforanu pirydoksalu występują także zapalenia wielonerwowe.

Ostre zatrucie izoniazydem, gdy dawka leku przyjęta często w celach samobójczych przekracza 150 mg/kg mc., przebiega bardzo dramatycznie. Po kilkunastu minutach od zażycia, leku występuje niepokój psychosomatyczny i halucynacje. Bardzo szybko rozwija się śpiączka oraz występuj ą drgawki kloniczno-toniczne. Obserwuje się przyspieszenie czynności serca oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. W wyniku zatrucia może dojść do uszkodzenia wątroby i nerek. Zatruci giną w wyniku obrzęku mózgu oraz ostrej niewydolności krążenia. Dawka śmiertelna izoniazydu wynosi 200 mg/kg mc. Jeżeli dawka przyjętego leku nie przekracza 150 mg/kg mc., to objawy zatrucia są mniej nasilone. Występują bóle i zawroty głowy, nudności i wymioty. Pojawić się mogą drgawki, trudności w mówieniu oraz zaburzenia widzenia.

Ryfampicyna.

Jest to półsyntetyczny antybiotyk działający na bakterie Gram-dodatnie i prątki kwasooporne. Mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy kwasów nukleinowych w wyniku aktywności polimerazy RNA.

Ostre zatrucie ryfampicyną wywołuje ból głowy, suchość w jamie ustnej, dreszcze, bóle mięśniowe, gorączkę i bóle brzucha z wymiotami i biegunką. Charakterystyczny jest wygląd skóry, która przybiera kolor jaskrawoczerwony z pojawiającymi się wybroczynami. Również mocz jest czerwony. Dochodzi do uszkodzenia wątroby i wystąpienia żółtaczki. Wszystkie te objawy mogą się cofnąć. W przypadku przyjęcia bardzo dużej dawki leku, przekraczającej 1,5 g/24 h może dojść do śmierci zatrutego w wyniku ostrej niewydolności wątroby.

Przewlekłe zatrucia ryfampicyną wywołują jedynie zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego oraz skórne odczyny uczuleniowe.

SULFONAMIDY

Sulfonamidy są pochodnymi kwasu sulfanilowego. Mechanizm działania tych leków polega na ich antagonistycznych właściwościach w stosunku do kwasu p-aminobenzoesowego, w wyniku czego komórka bakteryjna nie może syntetyzować; kwasu foliowego, który jest niezbędnym czynnikiem do rozwoju bakterii. Sulfonamidy działają bakteriostatycznie, hamując wzrost bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

Wyróżnia się sulfonamidy krótko działające oraz o przedłużonym działaniu, sulfonamidy nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego (stosowane w jego zakażeniach) oraz preparaty złożone o działaniu bakteriobójczym.

Większość sulfonamidów wchłania się dobrze po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi uzyskuje się po 2-3 h. W dużym procencie są acetylowane w wątrobie, a szybkość acetylacji związana jest z fenotypem. Częściowo łączą się z kwasem glukuronowym. Wydalane są głównie przez nerki.

Toksyczne działanie sulfonamidów rozpoczyna się od stężeń terapeutycznych powyżej, 10 mg/100 cm³. Bardzo często powodem zatrucia jest nieprawidłowe dawkowanie. Dotyczy to przede wszystkim preparatów o przedłużonym działaniu, które omyłkowo podaje się w dużych ilościach, tak jak preparaty krótko działające.

W ciężkich zatruciach dochodzi do zaburzeń psychicznych, niezborności ruchów, zaburzeń widzenia i hipertermii. Wy stępuj ą porażeni a mięśniowe i bóle stawów. Obserwuje się zapalenie nerwów obwodowych. Na skórze pojawia się pokrzywka i rumień wielopostaciowy. W bardzo ciężkich zatruciach dochodzi do uszkodzenia wątroby i nerek oraz rozwoju niedokrwistości hemolitycznej.

Powikłaniem o podłożu alergicznym jest zespół Stevensa-Johnsona. Jest to jedna z postaci rumienią wielopostaciowego, w której występują liczne zmiany w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i narządów płciowych. Zespół ten pojawia się najczęściej po stosowaniu sulfonamidów o przedłużonym działaniu. Może też wystąpić zespół Lyella, w którym występuje martwicze oddzielenie się naskórka. Oba te zespoły mogą zakończyć się śmiertelnie.

Sulfonamidy podawane w dawkach terapeutycznych przez dłuższy czas mogą wywołać: zaburzenia przewodu pokarmowego, skórne objawy uczuleniowe i uszkodzenia układu krwiotwórczego w postaci granulocytopenii.

Oddzielnym zagadnieniem jest wpływ sulfonamidów na nerki. Niektóre sulfonamidy, a zwłaszcza ich acetylopochodne, są trudno rozpuszczalne w moczu i mogą krystalizować w kanalikach krętych, prowadząc do uszkodzenia miąższu nerek.

LEKI PRZECIWBÓLOWE, PRZECIWGORĄCZKOWE, I PRZECIWZAPALNE

Ból powstaje na skutek podrażnienia receptorów czuciowych. Związkami wywołującymi uczucie bólu są min. histamina, serotonina, bradykinina i prostaglandyny. W terapii stosowane leki można podzielić na 2 grupy. Do pierwszej grupy należą opioidowe silnie działające leki o ośrodkowym mechanizmie działania. Ich nadużywanie może prowadzić do przyzwyczajenia i wystąpienia narkomanii.

Do drugiej grupy zalicza się nienarkotyczne leki przeciwbólowe. Wśród nich podstawową grupę stanowią niesteroidowe leki przeciwzapalne wywierające działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe.

Opioidowe leki przeciwbólowe

Do grupy tej należą alkaloidy opium i ich pochodne oraz syntetyczne narkotyczne leki przeciwbólowe.

Morfina jest to narkotyczny lek przeciwbólowy z grupy alkaloidów fenantrenowych opium. Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Łatwo przenika do wszystkich tkanek, sprzęga się z kwasem glukuronowym i wydala przez nerki.

W zatruciu ostrym, które jest najczęściej spowodowane próbami samobójczymi, dochodzi do utraty przytomności. Obserwuje się: zwolnienie i spłycenie oddechu, szpilkowate źrenice, sinicę, skurcz błony mięśniowej przewodu pokarmowego i dróg żółciowych oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Zgon, z powodu niewydolności oddechowej, może nastąpić w 2-4 h po zatruciu. Dawka śmiertelna morfiny wynosi ok. 200 mg, ale obserwowano zgony po dawce 130 mg podanej podskórnie. W zatruciach przewlekłych występują nudności, wymioty, zaparcie, trudności w oddawaniu moczu, zawroty głowy i zmiany nastroju. Zatrucia te są wynikiem uzależnienia (narkomanii). Podstawowym bowiem niebezpieczeństwem podawania morfiny jest rozwój uzależnienia z występującym po podaniu leku stanem euforii. Po dłuższym stosowaniu morfiny dochodzi do rozwoju tolerancji i chory przyjmuje coraz większe dawki, dochodzące nawet do kilku gramów dziennie.

U osób uzależnionych, oprócz wymienionych już powyżej objawów, dochodzi do uszkodzenia i zwyrodnienia narządów miąższowych. Występuje przewlekły nieżyt błony śluzowej przewodu pokarmowego i związane z tym utrudnione wchłanianie pokarmów, prowadzące do niedożywienia chorego. Wskutek zmniejszonego wydzielania gruczołów dochodzi do wysuszenia skóry i zaniku błony śluzowej dróg oddechowych. Rozwija się też bezpłodność u kobiet oraz impotencja u mężczyzn. Występuj ą także zmiany psychofizyczne oraz charakteropatie.

Nagłe odstawienie morfiny prowadzi do wystąpienia objawów abstynencji. Występuj ą ostre objawy żołądkowo-jelitowe, wymioty, biegunka, gorączka, dreszcze, łzawienie, pocenie, zwiększenie częstości oddechowej i rozszerzenie źrenic. Może także wystąpić zapaść sercowo-naczyniowa. Wyjątkowo odstawienie morfiny może prowadzić do śmierci

Antagonistą morfiny jest nalokson. Znosi on objawy zatrucia środkami opioidowymi. W przypadku uzależnienia podanie naloksonu wywołuje objawy abstynencji. Podobne objawy występują także po syntetycznych narkotycznych środkach prze­ciwbólowych (petydyna, metadon, fentanyl, pentazocyna). Do zatrucia doprowadzić też mogą interakcje morfiny z pochodnymi fenotiazyny oraz lekami przeciw-depresyjnymi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazuj ą słabsze działanie farmakologiczne niż narkotyczne leki przeciwbólowe. Wykazuj ą natomiast dodatkowo działanie przeciwzapalne i przeciwgorączkowe.

Mechanizm działania przeciwbólowego i przeciwgorączkowego niesteroidowych leków przeciwzapalnych wiązany jest z hamowaniem syntezy prostaglandyn.

Mechanizm działania przeciwzapalnego natomiast związany jest z hamowaniem aktywności cyklooksygenazy, co zapobiega syntezie cyklicznych nadtlenków, które są prekursorami prostaglandyn.

W terapii stosowane są liczne preparaty niesteroidowych środków przeciwzapalnych z różnych grup hemicznych. Wykazują one jednak liczne podobne działania niepożądane. Leki te drażnią błoną śluzową przewodu pokarmowego. Występują nudności i wymioty oraz biegunki. Mogą wywołać także owrzodzenie żołądka i dwunastnicy. Doprowadzić też mogą do uszkodzenia wątroby, wywołać zapalenie nerek. Występuje także hamowanie agregacji płytek krwi, co powodować może wydłużenie czasu krwawienia.

Szeroko stosowane są pochodne kwasu salicylowego. Wchłaniają się bardzo dobrze z przewodu pokarmowego. Po 10 min od podania doustnego we krwi znajduje się ok. 50% podanej dawki. Wiążą się dobrze z albuminami (ok. 70%). Przenikają łatwo do tkanek i płynów ustrojowych. Przechodzą przez łożysko do tkanek płodu. Są metabolizowane w wątrobie, wydalają się głównie przez nerki (ok. 80%). Szybkość wydalania nie jest duża, ponieważ w ciągu 24 h z moczem wydala się ok. 40-50% dawki, pozostała ilość wydala się w ciągu następnych 4-5 dni. Istnieje więc niebezpieczeństwo kumulacji salicylanów. Alkalizacja moczu przyspiesza wydalanie prawie 3-krotnie.

Objawy toksycznego działania salicylanów pojawiają się przeważnie wówczas, gdy stężenie ich we krwi jest większe niż 30 mg/cm3, co odpowiada dziennej dawce 12 mg. Dawka śmiertelna salicylanów wynosi 0,3-0,5 g/kg mc.

Mechanizm działania toksycznego salicylanów jest stosunkowo dobrze poznany. Po dawkach toksycznych następuje bezpośrednio pobudzenie o.u.n. (tzw.encefaloparia salicylowa), czego efektem jest pobudzenie czynności ośrodka oddechowego. Oddech staje się głębszy i przyśpieszony, co powoduje utratę znacznych ilości dwutlenku węgla z wydychanym powietrzem i związane z tym zjawiskiem podwyższenie pH krwi (zasadowica oddechowa).

Z salicylanów stosowany jest przede wszystkim kwas acetylosalicylowy (Polopiryna, Aspirin). Stosowane też są: salicylan sodu i salicylamid. Oprócz typowych dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych objawów długotrwałe podawanie tych preparatów wywołać może zatrucie przewlekłe, w którym występują bóle i zawroty głowy, osłabienie, nudności i wymioty oraz zaburzenia słuchu i wzroku. U osób uczulonych wystąpić może astma aspirynozależna. U dzieci do 12 roku życia można obserwować wystąpienie zespołu Reya charakteryzującego się encefalopatią oraz stłuszczeniem i powiększeniem wątroby.

Dawki śmiertelne niektórych leków przeciwbólowych po podaniu doustnym:

Lek	Dawka śmiertelna
Salicylany	25 -35 g
Pochodne pirazolonu	5-30g
Fenacetyna	15-70 g
Paracetamol	15 g
Kolchicyna	20 mg
Apo morfina	100 mg (podskórnie)
Etylomorfina (Dionina)	500 mg
Hydrokodon (Dicodid)	100 mg
Hydromorfon (Dilaudid)	100 mg
Kodeina	800 mg
Lewalorfan	100 mg
Morfina	200 mg (podskórnie)
Petidyna (Dolargan)	1 g (podskórnie)

W lekkich zatruciach następuje mobilizacja kwasów organicznych prowadząca do pewnej rekompensacji. Organizm, w celu zachowania równowagi, wydala dodatkowe ilości jonów sodowych i potasowych z moczem. Utrata jonów zasadowych, gromadzenie się kwasów organicznych oraz ketonemia, spowodowana rozpadem tkanek i utratą wody wskutek pocenia się, powodują wystąpienie kwasicy metabolicznej, szczególnie szybko u dzieci.

Pobudzenie przez salicylany metabolizmu komórkowego zwiększa zapotrzebowanie na tlen i prowadzi do nadmiernego magazynowania w organizmie kwasów organicznych (acetylooctowego, hydroksymasłowego). Salicylany powodują przedłużenie czasu krzepnięcia krwi, zmniejszaj ą bo wiem stężenie protrombiny w surowicy krwi oraz wiążą jony wapniowe. Po podaniu dużych dawek zaburzają czynności nerek, ponieważ uszkadzaj ą nabłonek kanalików nerkowych. Wynikiem tego działania jest m.in. pojawienie się patologicznych składników moczu. W bezpośrednim zetknięciu salicylanów z błoną śluzową żołądka następuje jej uszkodzenie, prowadzące do krwawień, bardzo niebezpiecznych u osób z chorobą wrzodową żołądka.

Ostre zatrucia salicylanami są często spotykane u dzieci. W tych przypadkach notuje się także największą liczbę zgonów. U dorosłych rzadko dochodzi do ostrego zatrucia tymi preparatami. Wśród objawów ciężkiego zatrucia dominują: znaczne pobudzenie oddechu, sinica, wymioty, zawroty głowy. Pojawiają się wybroczyny. Mogą wystąpić drgawki. Powodem zgonu jest zazwyczaj niewydolność oddechowa.

Niekiedy jednorazowa dawka 500 mg-1 g kwasu acetylosalicylowego może wywołać reakcje alergiczne z zapaścią i zaburzeniami oddychania, aż do wstrząsu anafilaktycznego włącznie.

W zatruciach ostrych o lżejszym przebiegu obserwuje się bóle w jamie brzusznej, pobudzenie oddechu, wymioty, zawroty głowy, senność, gorączkę, zaburzenia koordynacji i wybroczyny.

W zatruciu przewlekłym występuj ą nudności i wymioty. Dochodzi do krwawień z przewodu pokarmowego. Może rozwinąć się choroba wrzodowa. Występuje szum w uszach. Obserwować też można objawy zaburzeń psychicznych.

W wyniku interakcji salicylanów z doustnymi lekami hipoglikemizującymi oraz przeciwzakrzepowymi dojść może do niedocukrzenia i krwawień.

Z pochodnych aniliny stosowany jest powszechnie acenol (Paracetamol) jako środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy, często w mieszankach przeciwbólowych. Zalecany jest także u dzieci. Toksyczność tego związku jest związana przede wszystkim z jego działaniem hepatotoksycznym. Może wystąpić methemoglobinemia i niedokrwistość niedobarwliwa.

Liczne pochodne pirazolonu, jak metamizol (Pyralgina) czy oksyfenbutazon (Tanderil) stosowane są bardzo często także w mieszankach przeciwbólowych. Oprócz typowych dla niesteroidowych działań niepożądanych mogą wywołać agranulocytozę i niedokrwistość aplastyczną. Dojść może też do uszkodzenia wątroby i nerek. Obserwowane są też liczne objawy uczuleniowe, w tym złuszczające zapalenie skóry.

Pochodne kwasów arylooctowych, jak diklofenak (Voltaren) lub indometacyna (Metindol) stosowane są przede wszystkim jako leki przeciwbólowe i przeciwzapalne. Dużą toksyczność wykazuje przede wszystkim indometacyna. Podobnie jak pochodne pirazolonu może doprowadzić do wystąpienia niedokrwistości aplastycznej. Mniejszą toksyczność wykazuje diklofen. Z pochodnych kwasu fenylopropionowego zastosowanie w terapii znajduje najczęściej ibuprofen oraz naproksen. Leki te wykazuj ą jedynie typowe dla tej grupy leków działania niepożądane. Również niewielką toksyczność wykazuje piroksykam (Felden) będący pochodną kwasów enolowych.

LEKI NASENNE

Pochodne kwasu barbiturowego

Barbiturany są na świecie nadal najczęstszą przyczyną zatruć rozmyślnych i przypadkowych. W Anglii ostre zatrucia tymi związkami stanowią ok. 70% wszystkich hospitalizowanych zatruć ostrych. Powodują ok. 2000 zgonów rocznie. W USA liczbę tę w skali rocznej ocenia się na ok. 3000 przypadków śmiertelnych. W Polsce zatrucia barbituranami w 1984 r. wynosiły 17,1 % wszystkich zatruć lekami.

Barbiturany są to pochodne kwasu barbiturowego, który jest ureidem o łańcuchu zamkniętym, jest otrzymywany przez kondensację mocznika z kwasem malonowym. Chemicznie jest to więc malonylomocznik (4,4,6-triketoheksahyd-ropirymidyna).

Obecnie w lecznictwie stosuje się ok. 50 pochodnych kwasu barbiturowego.

Barbiturany ze względu na czas działania, dzielą się na 3 podstawowe grupy:

1) długo działające — biologiczny okres półtrwania 24-96 h,

2) średnio i krótko działające — biologiczny okres półtrwania 14-24 h,

3) ultrakrótko działające — biologiczny okres półtrwania 3-8 h.

Powyższy podział odnosi się głównie do zastosowań leczniczych i nie może być przenoszony wprost do oceny działania toksycznego.

W układzie zależności dawka-działanie barbiturany, w miarę zwiększania dawki, wykazują narastający wpływ depresyjny na o.u.n. — od uspokajającego, nasennego, przez znieczulenie ogólne przechodzące w zapaść, do snu narkotycznego po przedawkowaniu. Większość barbituranów wykazuje dobrą korelację między stężeniem w osoczu, okresem półtrwania w mózgu (zwierzęta), a czasem działania.

W lecznictwie są one wykorzystywane jako leki uspokajające, nasenne, środki stosowane do znieczulenia ogólnego i przeciwdrgawkowe.

Barbiturany łatwo wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Szybkość wchłaniania zależy od lipofilnego charakteru związku, powinowactwa do białek organizmu oraz stężenia formy niezdysocjowanej leku. Właściwości te warunkuj ą także zdolność penetracji w organizmie, charakter dystrybucji oraz stopień przesączania i wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych. Wchłonięte barbiturany prawie równomiernie rozmieszczaj ą się we wszystkich tkankach. Większe ilości gromadzą się w wątrobie (duże ułowienie) i w mózgu (dobra rozpuszczalność w lipidach). Mają zdolność przenikania przez barierę łożyskową oraz do mleka.

Pochodne dobrze rozpuszczalne w lipidach szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego. W dużym stopniu wchłaniają się zwrotnie w nerkach. Źle rozpuszczalne zachowują się odmiennie i są usuwane z moczem. Barbital i fenobarbital są najmniej lipofilne, dlatego w 80-90% wydalają się w formie nie zmienionej z moczem i nie wchłaniają się zwrotnie. Około 60% wprowadzonej dawki fenobarbitalu występuje w organizmie w formie zjonizowanej.

Barbiturany, przenikając do krwi, wnikają do wnętrza krwinek czerwonych ze względu na dużą zawartość w nich lipidów, osiągając ok. 2-krotnie większe stężenie niż w osoczu. Wiążą się łatwo z albuminami osocza, skąd jednak mogą być konkurencyjnie wypierane przez inne leki (np. sulfonamidy). Podany równocześnie alkohol etylowy ułatwia wchłanianie barbituranów, m.in. zwiększa ich stężenie w mózgu. Pochodne tiobarbiturowe są dobrze rozpuszczalne w lipidach — w większych ilościach i szybciej przenikają do o.u.n.

W organizmie barbiturany ulegają biotransformacji. Powstające metabolity są pozbawione aktywności biologicznej, jednak po­chodne N-metylowe i tiobarbiturany tworzą po utlenieniu metabolity o działaniu nasennym.

Barbiturany hamują w wątrobie przemianę wielu leków i związków chemicznych, także steroidów endogennych, wiążąc się bezpośrednio z cytochromem P-450 i upośledzając przez to funkcje fizjologiczne. Mają one także zdolność indukowania systemu enzymów mikrosomalnych, przyspieszając w ten sposób własną przemianę oraz biotransformacj ę innych związków. Procesy te, obserwowane głównie in vivo, mają istotne znaczenie w wyjaśnieniu mechanizmu rozwijającej się tolerancji, uzależnienia od barbituranów i licznych występujących interakcji z innymi lekami.

Biotransformacj a barbituranów zachodzi pod wpływem enzymów frakcji mikrosomalnej wątroby NADPH2-zależnych, częściowo także przy udziale enzymów frakcji rozpuszczalnej, korzystających zarówno.z NADP, jak i NAD.

Niezwykle niebezpieczna jest interakcja barbituranów z etanolem. W jej wyniku dochodzi do zaburzenia czynnności o.u.n.

Barbiturany wydalają się głównie z moczem. Długo działające, o krótkich podstawnikach alifatycznych przy C5 i małym powinowactwie do tkanki tłuszczowej, są stosunkowo wolno eliminowane w postaci nie zmienionej, np. barbital 2% dawki wydala się w ciągu 8 h, 16% w ciągu 32 h, a wykrywalne ilości leku wydalają się z moczem, jeszcze w ciągu 6 dni. Około 5% dawki wydala się w kale.

Krótko działające barbiturany łatwo ulegaj ą przemianie w wątrobie i szybko wydalają się z moczem w postaci metabolitów wolnych lub związanych.

Alkalizacja moczu sprzyja jonizacji cząsteczek, zmniejsza wchłanianie zwrotne i przyspiesza wydalanie przez nerki.

Współczynnik terapeutyczny leków pochodnych kwasu barbiturowego nie jest duży. Kilkakrotne przekroczenie dawki nasennej może prowadzić do silnego zatrucia. Dawka 10-krotna może być dawką śmiertelną. Dawka śmiertelna wynosi bowiem 1-2 g.

Barbiturany po woduj ą zatrucia ostre i przewlekłe. Ostre zatrucia mają najczęściej charakter działań zamierzonych (samobójcze) lub wynikaj ą z przedawkowania przy nadużywaniu.

W obrazie klinicznym zatrucia ostrego dominujące są objawy depresyjnego działania barbituranów na o.u.n. Stałym objawem są zaburzenia świadomości, od oszołomienia do ciężkiej śpiączki. Obserwuje się ponadto zaburzenia czynności oddechowej, układu sercowo-naczyniowego, pokarmowego oraz termoregulacji.

W lekkich zatruciach, poza zaburzeniami świadomości i kilkugodzinną śpiączką, mogą nie wystąpić inne objawy chorobowe. Po kilku godzinach zatruty budzi się samoistnie, z objawami oszołomienia, i po dalszych 12 h najczęściej powraca do stanu normalnego.

Działanie toksyczne połączone ze śpiączką występuje przy stężeniu leku w surowicy powyżej 3 mg/100 cm³. Dla barbituranów długo działających stężenie w surowicy 5 mg/100 cm³ jest uważane jeszcze za terapeutyczne. Objawy działania toksycznego pojawiają się przy stężeniach powyżej 8 mg/100 cm³.

W ciężkich zatruciach barbituranami z reguły wy stępują zaburzenia oddechowo-krążeniowe oraz hipotermia. W tych przypadkach zatruty w krótkim czasie zapada w sen narkotyczny, z wygaszeniem odruchów rogówkowych i ścięgnistych. Następuje zwolnienie i spłycenie oddechu, spadek ciśnienia tętniczego krwi, co łącznie prowadzi do zapaści i niedotlenienia mózgu. Postępuje uszkodzenie naczyń włosowatych, upośledzenie funkcji nerek. Zanik odruchu gardłowego i kaszlowego powoduje gromadzenie się płynów zastoinowych w płucach i rozwój niedoczynności oddechowej. Pojawia się sinica oraz zmiany zastoinowe krwi żylnej, głównie w kończynach dolnych. W bardzo ciężkich przypadkach ustaje perystaltyka jelit i rozwija się hipotermia powyżej 30°. Na skórze zatrutego pojawiają się pęcherze. Zatrucie przyjmuje obraz ciężkiego wstrząsu. Śmierć następuje w wyniku porażenia ośrodka oddechowego i naczynioruchowego, często z objawami obrzęku płuc.

Gwałtowny rozwój objawów oraz szybkie przemieszczenie pochodnych barbituranów z krwi do frakcji lipidowej stanowi ważną przeszkodę w usuwaniu ich z organizmu drogą forsownej diurezy czy alkalizacji moczu.

Ratowanie zatrutych barbituranem opiera się na leczeniu objawowym i podtrzymującym podstawowe czynności życiowe — krążenie krwi i oddychanie oraz na możliwie szybkim usuwaniu trucizny z organizmu.

W usuwaniu trucizny z organizmu decydujące znaczenie mają obecnie: forsowna diureza oraz zabiegi dializy otrzewnowej, pozaustrojowej i hemoperfuzji. Inne zabiegi lecznicze, jak: zwalczanie hipotermii, wyrównywanie bilansu płynów ustrojowych i elektrolitów, antybiotykoterapia, zapobiegająca wtórnemu zakażeniu, są uzależnione od indywidualnego stanu zatrutego.

W nadużywaniu barbituranów dochodzi do wystąpienia zależności lękowej. Występują wtedy zaburzenia czynności umysłowych. Dochodzi do uszkodzenia wątroby i nerek. W przypadkach tych nagłe odstawienie barbituranów prowadzi do wystąpienia objawów abstynencji. Pojawiają się nudności i wymioty, drżenia mięśniowe, niedociśnienie, częstoskurcze a nawet drgawki.

Pochodne benzodiazepiny

Leki anksjolityczne znoszą niepokój, napięcie emocjonalne i uczucie lęku. Działają także uspokajająco i nasennie, przeciwdrgawkowo, zwiotczają mięśnie szkieletowe. Ze względu na szeroki zakres działania i częste stosowanie istnieją duże możliwości zatruć i działań szkodliwych.

Znamy obecnie ok. 2000 związków czynnych pochodnych benzodiazepiny. Zarejestrowanych i stosowanych jest ok. 100, natomiast 35 jest wyselekcjonowanych i zalecanych przez WHO do stosowania kontrolowanego.

Aktywność farmakologiczną i toksyczność warunkuj ą podstawniki w pozycji C7 (R5) — zwiększa się ona po wprowadzeniu chloru lub grupy nitrowej. Istotne znaczenie ma także obecność pierścienia fenylowego w pozycji C5. Podstawienie chloru w tym pierścieniu zwiększa siłę działania (lorazepam).

Pochodne benzodiazepiny, w wyniku przemiany metabolicznej, tworzą aktywne metabolity o właściwościach leczniczych (oksazepam — metabolit chlordiazepoksydu i diazepamu). W lecznictwie są stosowane także w połączeniu z innymi lekami nasennymi w preparatach złożonych, np. Reladorm (diazepam -ł- cyklobarbital).

Pochodne benzodiazepiny wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego, a także po podaniu pozajelitowym. Maksymalne stężenie we krwi osiągają po 1-2 h (w zależności od rodzaju leku). Po wchłonięciu wiążą się odwracalnie z białkami krwi, przemieszczają się do tkanek. Wykazują powinowactwo do tkanki lipidowej, łatwo przenikają przez barierą krew-mózg. Związane z tkanką tłuszczową wolno uwalniają się do krwi i wydalają się różnie. Okres półtrwania w organizmie dla poszczególnych przedstawicieli jest na ogół długi i wynosi dla chlordiazepoksydu 62 h, a diazepamu 48 h. Pochodne benzodiazepiny w ok. 60% wydalają się z moczem w postaci nie zmienionej i w postaci metabolitów. Metabolity niektórych pochodnych mają dłuższe okresy półtrwania w organizmie niż substancje macierzyste, ponieważ silniej wiążą się z frakcją lipidową tkanek i są wolno uwalniane do krwi.

Większość leków tej grupy wydala się w ciągu 24-48 h. Małe ilości metabolitów można wykryć jeszcze po 10-14 dniach w moczu. Z kałem może wydalać się 10% dawki (diazepam).

Pochodne benzodiazepiny są lekami o małej toksyczności. Często zdarzają się zatrucia o różnym stopniu ciężkości, rzadko jednak kończą się zgonem. Dawki śmiertelne dla ludzi nie są wyraźnie sprecyzowane. Uważa się, że dawka 50-500 mg/kg mc. jest śmiertelna. Opisano przypadki zażycia 500 mg-1,5 g jednorazowo bez wystąpienia wyraźnych objawów zatrucia.

Objawami zatrucia ostrego są: senność, osłabienie, oczopląs, podwójne widzenie, zaburzenia koordynacji ruchowej, znużenie, śpiączka z możliwą sinicą i zaburzeniami oddychania oraz drgawki. Nawet po znacznym przekroczeniu dawki leczniczej nie dochodzi do zgonów. Opisano przypadki odczynów alergicznych w postaci dermatoz, wysypki itp. Możliwym powikłaniem jest żółtaczka mechaniczna, uszkodzenie wątroby, leukopenia i agranulocytoza, np. dawki 25 mg/24 h podawane przez 6 tygodni lub 30 mg/24 h podawane przez 12 dni powodowały wystąpienie żółtaczki.

W zatruciu przewlekłym obserwuje się senność, depresje, niepokój, ataksję, bóle głowy, niewyraźne widzenie, dolegliwości żołądkowe, wysypkę. Może wystąpić zależność o mniejszym nasileniu niż po barbituranach, pojawiająca się po kilkunastomiesięcznym stosowaniu leków.

Po przerwaniu przyjmowania leku obserwowano objawy abstynencji w postaci niepokoju, splątania myślowego i zaburzeń psychoruchowych. Około 0,5-0,7% leczonych wykazuje objawy paradoksalne (dotyczy to większości pochodnych tej grupy), tj. niepokój ruchowy, napięcie, bezsenność, stany napięcia i wzmożonej agresji, drgawki, majaczenie.

Duże dawki leków tej grupy mogą hamować czynności ośrodka oddechowego w pniu mózgu. Podane przed porodem grożą upośledzeniem oddechu u płodów w związku z przenikaniem przez łożysko. Przenikają także do gruczołów sutkowych.

Benzodiazepiny daj ą interakcje z innymi związkami i lekami. Do znaczących, z punktu widzenia toksykologicznego, zalicza się interakcje:

1) z innymi lekami nasennymi i uspokajającymi — synergizm addycyjny,

2) z etanolem — zwiększenie depresji ośrodkowej,

3) z lekami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe.

LEKI PSYCHOTROPOWE

Leki neuroleptyczne

Leki neuroleptyczne działają także uspokajająco. Znoszą objawy psychoz i stosowane są przede wszystkim w leczeniu schizofrenii. Znoszą niepokój i zmniejszają wrażliwość na bodźce płynące z otoczenia. Wykazują też działanie przeciwwymiotne, przeciwhistaminowe i hipotensyjne. Nasilaj ą działanie leków przeciwbólowych i nasennych. Podstawową grupą leków neuroleptycznych są pochodne fenotiazyny. W zależności od podstawnika przy azocie pierścienia wyróżnia się pochodne: alifatyczne (chlorpromazyna, promazyna), piperydynowe (tiorydazyna) i piperazynowe (perfenazyna, flufenazyna, triflupenazyna). Związki te różnią się właściwościami farmakologicznymi i toksycznością. Pochodne fenotiazyny łatwo wchłaniają się z przewodu pokarmowego. We krwi ponad 90% substancji występuje w połączeniu z białkami osocza. Przenikają łatwo przez barierę krew-mózg i łożyskową oraz do mleka. Eliminacja metabolitów utrzymuje się jeszcze w ciągu kilku miesięcy od odstawienia leku.

Przedawkowanie pochodnych fenotiazyny wywołuje bóle głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, obrzęk błony śluzowej nosa, zaburzenia rytmu serca, ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego krwi, zaburzenia orientacji, narastającą senność, przechodzącą w śpiączkę, drgawki o charakterze parkinsonoidalnym, sinicę powłok. Zgon następuje w wyniku porażenia ośrodka oddechowego lub powikłań związanych z długotrwałą śpiączką. Dawka śmiertelna pochodnych fenotiazyny dla człowieka wynosi 15-150 mg/mc.

Przy długotrwałym przyjmowaniu pochodnych fenotiazyny może dojść do zaburzenia ze strony układu pozapiramidowego. Występują one w postaci objawów zespołu parkinsonowskiego (wzmożenie napięcia mięśni, spowolnienie ruchów, drżenie kończyn i głowy), dystonii i dyskinezji (przymusowe ruchy głowy i szyi, mięśni mimicznych twarzy, języka, skręty tułowia, utrudnione połykanie), akatyzji (niepokój ruchowy z koniecznością częstych zmian pozycji ciała). Dochodzi także do zaburzeń układu krwiotwórczego (leukopenia, eozynofilia), w tym bardzo rzadko (1:10000 przypadków) do agranulocytozy. Pochodne fenotiazyny wywołuj ą skórne odczyny alergiczne (pokrzywka, zapalenie kontaktowe, reakcje fotoalergiczne). Długotrwałe przyjmowanie dużych dawek może prowadzić do zmian pigmentacji skóry oraz odkładania się barwnika w rogówce i siatkówce oka.

Pochodne fenotiazyny wzmagają działanie środków wpływających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy — etanolu, leków nasennych, uspokajających i narkotycznych.

Dawki śmiertelne niektórych leków psychotropowych po podaniu doustnym:

Lek	Dawka śmiertelna
Fenobarbital (Luminal)	1,5 g
Allobarbital	2g
Pentobarbital (Nembutal)	lg
Tiopental (Penthotal)	1g
Barbital (Yeronal)	2g
Glutetimid (Glimid)	5g
Difenylohydantoina	5g
Diazepam (Relanium)	7-35 g
Hydroksyzyna (Atarax)	2-15g
Chloropromazyna	l-10g
Haloperydol	l-10g
Lewomepromazyna	1-10 g
Prometazyna (Diphergan)	1-10g

Leki anksjolityczne

Leki anksjolityczne, zwane też przedwiekowymi, znalazły zastosowanie w leczeniu różnego typu psychonerwic. Wywierają działanie uspokajające i przedwiekowe. Wykazują też działanie zwiotczające mieinie szkieletowe oraz działanie przeciwdrgawkowe. Leki tej grupy podawane przez dłuższy czas mogą wywołać przyzwyczajenie i uzależnienie. Najczęściej stosowane są pochodne benzodiazepiny, które s ą największą stale rozwijając ą się grupą leków przedwiekowych. Wśród nich główną rolę odgrywają takie preparaty, jak diazepam (Relanium), chlordiazepoksyd (Elenium), oksazepam i temazepam (Signopam).

Leki przeciwdepresyjne

Preparaty trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych należą do pochodnych dibenzoazepiny i cykloheptadienu. Leki te stosowane są w depresji endogennej. P o woduj ą poprą we nastroju i pobudzenie psychomotoryczne. Do podstawowych leków tej grupy należą imipramina, nortriptylina, amitriptylina, doksepina.

Z działań niepożądanych wywoływanych przez te leki należy wymienić ich kardiotoksyczność, polegającą na zaburzeniach rytmu serca i ortostatycznych spadkach ciśnienia tętniczego. Działają także cholinolitycznie, wywołuj ą suchość w jamie ustnej, zaparcia i zaburzenia widzenia. Sporadycznie mogą wystąpić uszkodzenie wątroby i układu krwiotwórczego. Częste są skórne objawy uczuleniowe. W zatruciach ostrych mogą wystąpić śpiączka, drgawki i zaburzenia rytmu serca.

Liczne interakcje mogą wystąpić podczas stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych z innymi lekami. Nasilają one działanie epinefryny i atropiny, barbituranów i leków kojących. Hamują działanie leków przeciwzapalnych.

Podobne działania niepożądane i toksyczność występuje po czteropierścieniowych lekach przeciwdepresyjynch, jak mianseryna. Wśród leków o innej budowie chemicznej należy wymienić fluoksetynę (Prozac). Przy jego stosowaniu mogą wystąpić nudności i wymioty, bóle głowy oraz stany lękowe. Pojawia się czasem duża agresywność.

LEKI CUCĄCE

W grupie tej znajdują się leki pobudzające ośrodki naczynioruchowy i oddechowy, jak też pobudzające korę mózgową i ośrodki rdzenia przedłużonego.

Niketamid (Cardiamidum)

Pobudza ośrodek naczynioruchowy w rdzeniu przedłużonym, wywołując skurcze naczyń krwionośnych w jamie brzusznej, co prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego. Stosowany jest w omdleniach, zapaści, podciśnieniu i objawach osłabienia.

Ostre zatrucie zdarza się po pozajelitowym podaniu leku. Po kilku minutach występuj ą nudności, wymioty, bóle głowy, przyspieszenie czynności serca i oddechu, a następnie dochodzi do wystąpienia drgawek i rozwoju śpiączki. Po doustnym długotrwałym podaniu preparatu obserwuje się niepokój psychoruchowy oraz stany lękowe.

Kofeina

Działa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy. Hamuje stany zmęczenia i senności, poprawia procesy kojarzenia, działa pobudzająco na ośrodek oddechowy, układ bodźcoprzewodzący i kurczliwość mięśnia sercowego, wywołuje zaburzenia rytmu i zwiększa zapotrzebowanie serca na tlen. Działa rozszerzające na naczynia. Zwiększa przemianę materii, działa również pobudzająco na wydzielanie soku żołądkowego, zwiększa również diurezę. Miolitycznie działa na mięśnie gładkie.

Kofeina rzadko powoduje zatrucia śmiertelne u ludzi. Odnotowano przypadki zatrucia śmiertelnego po spożyciu 500 mg kofeiny i po dożylnym jej podaniu w dawce 3,2 g. Uważa się, że 10 g kofeiny podanej doustnie może być śmiertelne dla człowieka. Bardzo niebezpieczna może być kofeina dla dzieci.

Mutagenne działanie kofeiny nie zostało potwierdzone, pomimo stwierdzenia pod jej wpływem pewnych zaburzeń chromosomów. Badanie działania rakotwórczego i teratogennego nie wykazały szkodliwego działania kofeiny. Stwierdzono natomiast, że spożywanie dużych ilości kofeiny (powyżej 600 mg dziennie) powodowało u 23 kobiet z 29 badanych powikłania w czasie ciąży. Wypijanie większej ilości kawy, powyżej 8 filiżanek dziennie, powodowało występowanie większej liczby zniekształceń płodów.

Ostre zatrucie kofeiną powoduje znaczne pobudzenie psychoruchowe, przyspieszenie czynności pracy serca, zaburzenia rytmu serca, wzrost ciśnienia tętniczego krwi i drgawki. Zgon może nastąpić w wyniku podrażnienia ośrodka oddechowego.

Nadmierne zażywanie kofeiny prowadzi do zatrucia przewlekłego, charakteryzującego się nadmiernym pobudzeniem psychoruchowym, gonitwą myśli, niepokojem, przyspieszoną czynnością serca oraz nadmierną diurezą.

Teofilina

Podobnie jak kofeina, jest to alkaloid purynowy. Działa silnie miolitycznie na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych i oskrzeli. Dlatego znalazła zastosowanie w leczeniu choroby wieńcowej i dychawicy oskrzelowej. Najczęściej stosowane są jej pochodne — aminofilina i diprofilina. Głównym objawem zatrucia ostrego jest zapaść i spadek ciśnienia tętniczego krwi. Po podaniu dożylnym aminofiliny może nastąpić nawet zgon po kilku minutach od podania leku, szczególnie u dzieci. Bardzo niebezpieczne jest także podanie aminofiliny choremu uczulonemu, może bowiem wystąpić natychmiastowa zapaść i zgon.

LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD NERWOWY AUTONOMICZNY

Leki pobudzające układ współczulny

Aminy katecholowe pobudzaj ą układ współczulny. Adrenalina pobudza alfa-i beta-receptory, noradrenalina przede wszystkim alfa-receptory, dopamina zaś pobudza, oprócz alfa-receptorów, także receptory dopaminergiczne. Z innych leków duże zastosowanie w lecznictwie znalazły leki pobudzające beta-receptory: izoprenalina, orcyprenalina, salbutamol i fenoterol.

Ostre zatrucie aminami katecholowymi wywołuje nudności, wymioty, dreszcze, gorączkę, przyspieszenie czynności serca i oddechu oraz drgawki. Epinefryna może wywołać zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza podczas znieczulania ogólnego, o charakterze migotania komór. Nagły wzrost ciśnienia tętniczego krwi po szybkim dożylnym wstrzyknięciu leku może doprowadzić także do wylewów krwi do mózgu. Egzogenne aminy katecholowe podane dożylnie działają na mięśnie gładkie i czynności serca oraz metabolizm tkanek.

Norepinefryna wywołuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi, epinefryna zwiększa przede wszystkim czynności i siłę skurczu mięśnia sercowego. Rozszerza mięśnie gładkie oskrzeli. Uczynnią też procesy glikogenolizy i lipolizy.

Dawki śmiertelne niektórych leków działających na autonomiczny układ nerwowy, środków znieczulenia ogólnego i środków zwiotczających:_________________________

Lek	Dawka śmiertelna	Droga podania
Epinefryna	100 mg	podskórnie
Efedryna	2g	doustnie
Norepinefryna	100 mg	podskórnie
Fizosty gmina	6 mg	doustnie
Prostygmina	60 mg	doustnie
Pilokarpina	60 mg	doustnie
Atropina	0,5 -5 g	podskórnie
Eter etylowy	30 ml	doustnie
Chloroform	10 ml	doustnie
Halotan	10 ml	doustnie
Gallamina (Flaxedil)	25 -50 mg	dożylnie
Chlorek tubokuraryny	6 mg	dożylnie
Bromek dekametonium	1 mg	dożylnie
Chlorek suksametonium	10 mg	dożylnie

Leki pobudzające układ przywspółczulny

Wśród leków pobudzających układ przywspółczulny można wyróżnić leki działające bezpośrednio na receptor muskarynowy, których przykładem jest acetylocholina, oraz leki działające pośrednio. Są to związki hamujące aktywność hydrolazy acetylocholiny.

Pobudzenie układu przywspókzulnego charakteryzuje się zwolnieniem czynności serca, skurczem mięśni gładkich przewodu pokarmowego, rozszerzeniem naczyń krwionośnych i zważeniem źrenic. Leki tak działające mogą być stosowane przede wszystkim w atonii pooperacyjnej, w celu pobudzenia perystaltyki jelit, w celu obniżenia ciśnienia śródocznego.

Ostre zatrucie alkaloidami cholmomimetycznymi powoduje trudności w oddychaniu, z powodu skurczu mięśni gładkich oskrzeli, wymioty, zwiększoną perystaltykę jelit, z bezwiednym oddawaniem kału i moczu, skurcze mięśniowe, zwolnienie częstości pracy serca. Zgon jest wynikiem zatrzymania czynności serca.

Doustne dawki śmiertelne tych związków wynoszą dla: muskaryny 10 mg, pilokarpiny 60 mg, fizostygminy 6 mg oraz prostygminy 60 mg. Objawy zatrucia przewlekłego są podobne do występujących w zatruciu ostrym.

Leki hamujące układ przywspółczulny

Leki te blokuj ą cholinergiczny receptor muskarynowy. Są konkurencyjnymi antagonistami acetylocholiny. Głównym przedstawicielem tej grupy leków jest atropina. Stosowane są także w lecznictwie półsyntetyczne i syntetyczne związki o działaniu podobnym do atropiny.

Pod ich wpływem dochodzi do przyspieszenia czynności serca oraz zmniejszenia napięcia mięśni gładkich, wzrostu ciśnienia tętniczego oraz rozszerzenia źrenic. Zahamowana zostaje też czynność wydzielnicza gruczołów potowych, łzowych oraz śluzowych w drogach oddechowych.

Leki te są stosowane w chorobie wrzodowej żołądka, dwunastnicy w celu zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego oraz jako leki spazmolityczne w napadach kolki żółciowej, nerkowej i jelitowej. Stosowane są także w zaburzeniach przewodnictwa w układzie bodźcowoprzewodzącym serca.

W ostrym zatruciu atropiną przeważaj ą objawy ośrodkowe. Występuje rozszerzenie źrenic, zaburzenie widzenia, wzrost ciśnienia śródocznego, znaczne pobudzenie psychomotoryczne, gorączka i halucynacje. Obserwuje się także suchość i zaczerwienienie skóry, utrudnienie mowy i połykania. Może dojść do śpiączki i zgonu w wyniku porażenia ośrodka oddechowego. W przypadku skopolaminy dochodzi do depresji układu nerwowego. Dawka śmiertelna atropiny wynosi dla dorosłych ok. 100 mg, dla dzieci 10 mg. Dawka śmiertelna syntetycznych leków pochodnych atropiny wynosi ok. 100 mg/1 g.

ŚRODKI ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO

Są to preparaty porażające zakończenia i włókna nerwów czuciowych, co uniemożliwia przewodzenie bodźców dośrodkowych. Napływające z obwodu sygnały bólowe nie docierają wskutek tego do ośrodków kory mózgu. Mechanizm tego działania polega na wywoływaniu depolaryzacji włókien nerwowych, co uniemożliwia jego repolaryzację. Znieczulenia miejscowe mogą być powierzchniowe i głębokie (nasiękowe, przewodowe i rdzeniowe). Wśród środków znieczulających miejscowo najważniejsze to pochodne amidów (lidokaina), kwasu β-aminobenzoesowego (prokaina) oraz kokaina.

Kokaina.

Jest stosowana wyłącznie do znieczuleń powierzchniowych błony śluzowej. Oprócz działania depresyjnego na zakończenia czuciowe, alkaloid ten wywołuje pobudzenie o.u.n. i zakończeń nerwów współczulnych. Kokaina wchłania się bardzo szybko z błony śluzowej i jest także szybko metabolizowana.

W zatruciu ostrym, będącym wynikiem np. wchłonięcia przez uszkodzoną skórę, dochodzi najpierw do pobudzenia, a następnie do porażenia o.u.n. Można obserwować niepokój, pobudliwość, przyspieszenie czynności serca, wymioty, gorączkę. W okresie późniejszym występują drgawki, śpiączka i niewydolność krążenia. Śmierć może nastąpić już po dawce 30 mg podanej na błonę śluzową.

Zatrucie przewlekłe związane jest zazwyczaj z nadużywaniem kokainy jako narkotyku. Alkaloid ten zażywany jest bowiem w celu wywołania euforii, często w postaci proszku na błonę śluzową nosa, co może powodować perforację przegrody nosowej. Z objawów towarzyszących przewlekłemu zażywaniu kokainy należy wymienić przede wszystkim otępienie, zmiany charakterologiczne, utratę masy ciała i wyniszczenie. Występuje także zwyrodnienie narządów miąższowych.

LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD KRĄŻENIA

Glikozydy nasercowe

Glikozydy nasercowe stosowane są przede wszystkim w niewydolnościach krążenia pochodzenia sercowego, w których występuje duszność, sinica, obrzęki, przesięki i zastój żylny, oraz pomocniczo w zaburzeniach rytmu.

W lecznictwie zastosowanie znalazły przede wszystkim glikozydy naparstnicy wełnistej (Digitalis lanata) strofantusa (Strophantus gratus i S. Kombe) oraz glikozydy cebuli morskiej (Scilla maritima). Pomocnicze znaczenie wykazują glikozydy konwalii (Convalaria majalis) oraz miłka wiosennego (Adonis Yernalis).

Glikozydy naparstnicy wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego. Dotyczy to takich preparatów, jak: digitoksyna, lanatozyd A, digoksyna i lanatozyd C. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego strofantyna. Większość glikozydów łączy się w znacznym stopniu z białkami krwi, natomiast lanatozyd C, digoksyna, a zwłaszcza strofantyna w mniejszym stopniu. Glikozydy wydalają się z żółcią i moczem.

W ostrym zatruciu glikozydarni naparstnicy, podanej doustnie, występują: bóle głowy, nudnósci, wymioty, biegunka, zaburzenia widzenia, zwłaszcza barwnego, zwolnienie tętna, spadek ciśnienia tętniczego krwi i zaburzenia rytmu serca. Zgon spowodowany jest zazwyczaj migotaniem komór.

Zatrucia przewlekłe charakteryzują się podobnymi objawami, z których na początku występuj ą przede wszystkim zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Toksyczność glikozydów zwiększa niedobór potasu w organizmie.

W przypadku dożylnego podania glikozydów strofantusa nie stwierdza się działania toksycznego preparatów. Niebezpieczne staje się jednak podanie zbyt dużej dawki lub zbyt szybkie wstrzyknięcie. Może wtedy dojść do nagłego zgonu z powodu migotania komór. Może także dojść do oderwania się. zalegających w sercu zakrzepów przyściennych i wystąpienia zatorów tętniczych.

INSULINA I DOUSTNE LEKI PRZECFWCUKRZYCOWE

Trzustka oprócz czynności zewnątrzwydzielniczej jest również gruczołem wydzielania wewnętrznego. Hormony trzustki występują w komórkach wysp trzustkowych (Langerhansa). Komórki beta tych wysp wydzielają insulinę, która zmniejsza stężenie sacharydów we krwi, natomiast komórki alfa wydzielaj ą glukagon, który zwiększa stężenie sacharydów we krwi.

Insulina.

Farmakokinetyka egzogennych insulin zależy od rodzaju preparatów. Insulina podawana jest wyłącznie pozajelitowe, gdyż jako białko jest trawiona w przewodzie pokarmowym.

Wskazaniem do podawania insuliny jest przede wszystkim cukrzyca insulinozależna. Groźnym powikłaniem jest niedocukrzenie krwi, występujące najczęściej wskutek przedawkowania insuliny. Pojawia się ono wówczas, gdy stężenie sacharydów we krwi zmniejszy się poniżej 2,22 mmol/dm (40 mg/100 cm³). Objawia się ono silnymi potami, pobudzeniem emocjonalnym, uczuciem głodu, wzrostem ciśnienia tętniczego krwi. Może się zakończyć wystąpieniem drgawek i śpiączką hipoglikemiczną. Jeżeli natomiast nie poda się glukozy, to może dojść do zgonu.

Ponieważ insulina jest preparatem białkowym, często powoduje występowanie uczuleń. Mniejsze działanie antygenowe wykazuj ą preparaty lepiej oczyszczone, monokomponenme, ludzkie. W miejscu wstrzyknięć insuliny występuje często lipodystrofia. Jest to miejscowy zanik tkanki tłuszczowej, który dość często występuje przy stosowaniu insulinoterapii preparatami konwencjonalnymi.

Doustne leki przeciwcukrzycowe.

Stosowane są w cukrzycy występującej przede wszystkim u ludzi w wieku podeszłym. Wyróżnić można związki pochodne sulfonylomocznika, których przedstawicielami są tolbutamid (Diabetol), chloropropamid (Diabinese), glibenklamid i gliklazyd oraz pochodne biguanidu, których przedstawicielem jest fenformina (Phenformin). Preparaty te wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego. We krwi pojawiają się po 2-3 h.

Spożycie bardzo dużej liczby tabletek preparatów przeciwcukrzycowych może spowodować rozwój hiperglikemii, aż do wystąpienia drgawek i śpiączki hipoglikemicznej.

Wszystkie preparaty mogą wywoływać nudności, wymioty, utratę łaknienia i ból w jamie brzusznej. Obserwuje się skórne objawy uczuleniowe. Rzadko zdarza się uszkodzenie układu krwiotwórczego. W przypadku pochodnych sulfonylomocznika występuje nietolerancja alkoholu etylowego, objawiająca się zaczerwienieniem skóry, nudnościami i wymiotami oraz wzrostem ciśnienia tętniczego krwi (zespół antabusowy). Obserwowano też wolotwórcze działanie tych leków. W przypadku fenforminy istnieje natomiast niebezpieczeństwo rozwoju kwasicy mleczanowej. Dochodzi do upośledzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego cyjanokobalaminy i kwasu foliowego, co może doprowadzić do rozwoju niedokrwistości megaloblastycznej.

INTERAKCJE ALKOHOLU ETYLOWEGO Z LEKAMI

Rozpowszechnione używanie i nadużywanie alkoholu etylowego w naszym społeczeństwie sprawia, że dochodzi często do jego interakcji z równocześnie przez chorego zażywanymi lekami. Alkohol etylowy działa przede wszystkim depresyjnie na o.u.n. Po wypiciu alkoholu dochodzi do depresji tworu siatkowatego pnia mózgu, kory mózgowej i ośrodków podkorowych. We wstępnej fazie dochodzi do pobudzenia psychoruchowego, wywołanego odhamowaniem ośrodków podkorowych. Zabu­rzeniu ulegaj ą procesy kojarzenia, pamięć, zdolność do pracy. Po kolejnej fazie działania alkoholu etylowego dochodzi do zaburzenia koordynacji ruchów, senności i ostatecznie śpiączki.

Alkohol etylowy wchłania się bardzo szybko z przewodu pokarmowego. Przemka do wszystkich tkanek. W 98% ulega biotransformacji i jest wydalany z moczem. Metabolizm alkoholu etylowego rozpoczyna się od jego utleniania przy udziale dehydrogenazy alkoholowej. Powstaje aldehyd octowy, który prawdopodobnie jest czynnikiem wywołującym działanie toksyczne. Zablokowanie dalszego metabolizmu przez hamowanie utleniania aldehydu octowego po woduj ą niektóre leki. Zjawisko to wykorzystuje się w leczeniu odwykowym alkoholików. Leki te, np. disulfiram, wywołują wskutek swojego działania silne objawy zatrucia po wypiciu nawet małych dawek alkoholu.

Interakcje alkoholu etylowego z lekami prowadzą często do niebezpiecznych i groźnych następstw. Przede wszystkim dotyczy to leków działających na o.u.n. Alkohol etylowy nasila toksyczne działanie leków uspokajających i nasennych, a zwłaszcza pochodnych kwasu barbiturowego oraz morfiny. Potęguje działanie leków hipotensyjnych, stosowanych w leczeniu choroby nadciśnieniowej. W przypadku stosowanych w leczeniu choroby wieńcowej azotanów i azotynów może dojść do znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Nasileniu ulec mogą działania niepożądane leków neuroleptycznych, a zwłaszcza objawy parkinsonizmu. W zatruciu izoniazydem równoczesne spożycie alkoholu etylowego doprowadza z reguły do zgonu. Alkohol etylowy zwiększa drażniące działanie leków, a zwłaszcza pochodnych kwasu salicylowego, na błonę śluzową przewodu pokarmowego. Nasileniu ulega działanie leków hipoglikemizujących, a ograniczeniu wchłanianie doustnie podanych antybiotyków beta-laktamowych.

Niektóre leki przyjmowane równocześnie z alkoholem etylowym mogą nasilić jego toksyczne działanie i prowadzić do wystąpienia upojenia patologicznego. Do leków tych należą m.in. pochodne benzodiazepiny, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, leki przeciwhistaminowe blokujące receptor H2, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz niektóre chemioterapeutyki.

---