Rozpad



Rozpuszczenie

-----------------------



-----------------------

Wchłanianie



Dystrybucja

-----------------------



-----------------------

Oddziaływanie z receptorem



Inne mechanizmy działania

-----------------------



-----------------------

Efekt farmakologiczny

 

Skuteczność

Toksyczność

Fazy leku w organizmie

Faza
farmaceutyczna

Faza
farmakokinetyczna

Faza
farmakodynamiczn
a



Wydalan
ie

Metaboli
zm





Losy leków w organizmie (LADME )

Losy leków w organizmie (LADME )

Uwalnianie leku

z jego postaci

(Liberation)

Wchłanianie leku

(Absorption)

Dystrybucja

(Distribution)

Metabolizm

(Metabolism)

Wydalanie

(Excretion)

Sposoby podawania leków

Sposoby podawania leków

Podanie na skórę lub błony śluzowe
(doustnie, dojelitowo, doodbytniczo, donosowo,

podjęzykowo,

podpoliczkowo, najęzykowo, inhalacje,

dopochwowo)

Podanie do wnętrza ciała, parenteralnie

• podanie przebiegające z procesem wchłaniania

(śródskórnie, podskórnie, domięśniowo,
dotrzewnowo)

•podanie z pominięciem wchłaniania

(dosercowo, dotętniczo, dożylnie, dolędźwiowo,

intratekalnie – do płynu mózgowo-rdzeniowego)

Czynniki wpływające na efekt

farmakologiczny

• Postać leku i użyte substancje

pomocnicze

• Sposób i miejsce podania
• Stopień i szybkość wchłaniania
• Dystrybucja
• Wiązanie i rozmieszczenie leku w

tkankach

• Biotransformacja (metabolizm)
• Drogi i szybkość wydalania

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka

Matematyczny opis losów leku w organizmie z uwzględnieniem

zmian

stężenia

we krwi, w innych płynach i tkankach organizmu, zależnych od

procesów (LADME).

Wyznaczenie parametrów farmakokinetycznych leku na podstawie

przyjętego modelu.

Opis farmakokinetyczny losów leku w

organizmie

(podanie pozanaczyniowe – jednorazowe)

Uwalnianie substancji leczniczej z jej

postaci

– rozpad postaci leku

– rozpuszczenie substancji leczniczej

– dyfuzja do miejsca wchłaniania

Podanie doustne

Wchłanianie leków

Wchłanianie leków

Wchłanianie –

przenoszenie substancji leczniczej z

miejsca

wchłaniania do krążenia

ogólnego

– Dyfuzja bierna
– Transport konwekcyjny (przenikanie przez pory)
– Transport przenośnikowy aktywny
–Transport ułatwiony
– Pinocytoza

Modyfikowanie wchłaniania

–

preparaty o przedłużonym działaniu,

pulsacyjne uwalnianie substancji czynnej

Transport leków

Transport leków

G
l
o

Glikoproteina P

Występowanie:
jelito – enterocyty
wątroba – hepatocyty
nerki – komórki nabłonkowe

kanalika bliższego

mózg – komórki
śródbłonkowe

naczyń

włosowatych, łożysko,
komórki nowotworowe

1 – bierna dyfuzja
substratów gp-P
do komórki
2 – czynny transport na
zewnątrz
komórki (gp-P)
3 – hamowanie działania gp-
P

Parametry farmakokinetyczne -

Parametry farmakokinetyczne -

wchłanianie

wchłanianie

• Stężenie maksymalne –

Cmax

• Czas wystąpienia Cmax –

tmax

• AUC –

pole powierzchni pod

krzywą zmian stężenia leku w
czasie

• Dostępność biologiczna –

określa szybkość i ilość
wchłoniętego do krwioobiegu
leku z miejsca podania – AUC
(bioavailability)

Podanie doustne – efekt I przejścia (wstępny

metabolizm)

zmniejszenie ilości leku po jego wchłonięciu z przewodu

pokarmowego, a przed dotarciem do krążenia ogólnego

Podanie doustne – efekt I przejścia

(CYP3A4)

Czynniki wpływające na dostępność

Czynniki wpływające na dostępność

biologiczną

biologiczną

•

Czynniki farmakotechniczne (postać leku, właściwości

fizyko-chemiczne, obecność substancji pomocniczych)

• Czynniki fizjologiczne (odmienności osobnicze

pacjenta, rodzaj choroby, czas, droga podania, stopień
wypełnienia żołądka, pokarm, leki)

• Technologia wytwarzania

• Efekt I przejścia

Badania biorównoważności (lek oryginalny – lek

generyczny)

Leki, które ulegają efektowi I przejścia

Acebutolol, Alprenolol, Cyklosporyna, Diltiazem,

Fluorouracyl,

Hydralazyna, Hydrokortyzon, Imipramina,

Izoprenalina,Kwas

acetylosalicylowy, Labetolol, Lidokaina, Metoprolol,

Morfina,

Nalokson, Nifedypina, Nitrogliceryna, Nortryptylina,

Paracetamol,

Pentazocyna, Petydyna, Propranolol, Salicylamid,

Werapamil

Czynniki wpływające na dostępność

Czynniki wpływające na dostępność

biologiczną

biologiczną

(dieta – sok grejpfrutowy)

(dieta – sok grejpfrutowy)

Sok grejpfrutowy – zwiększenie dostępności

biologicznej leków

Felodypina, nifedypina, nitrendypina,
cyklosporyna, takrolimus, estradiol,
triazolam, midazolam, diazepam,
karbamazepina, atorwastatyna,
simwastatyna, lowastatyna

Dystrybucja – rozmieszczenie leku we krwi i

tkankach

• Odwracalny transport leku z jednej części organizmu do

innej

• Równowaga dystrybucji – stosunki stężeń w różnych

częściach

(tkankach organizmu) pozostają stałe

• Pojęcie kompartmentów (centralny i tkankowy)

• Czynniki wpływające na dystrybucję leku:

» ukrwienie narządów i tkanek,

» przepuszczalność błon,

» różnice pH: osocze – tkanki

» wielkość cząsteczek,

» wiązanie z białkami osocza i białkami tkanek,

» rozpuszczalność leku i właściwości chemiczne

Dystrybucja – rozmieszczenie wchłoniętej

substancji leczniczej w organizmie

Całkowita woda: krew 4,3% (3–5 L), płyn pozakomórkowy 23% (10 –

20L), płyn

wewnątrzkomórkowy 34% (25-

30L) ;

Przestrzeń wewnątrzkomórkowa (ok. 75% m. c.)
Przestrzeń zewnątrzkomórkowa (ok. 25%): woda zawarta w osoczu (4%) – płyn

wewnątrznaczyniowy; płyn śródmiąższowy (16-20%) – płyn międzykomórkowy

oraz płyn ścisłej tkanki łącznej skóry, mięśni, chrząstki i kości; płyn

transkomórkowy (1,5%) – płyn mózgowo-rdzeniowy oraz płyny w jamach ciała i

narządach jamistych.

Parametry farmakokinetyczne –

Parametry farmakokinetyczne –

dystrybucja

dystrybucja

Objętość dystrybucji (Vd)

–

objętość organizmu, do której

dociera dany lek: prawdziwa (leki rozpuszczalne w wodzie,
nie wiążące się z białkami)

pozorna (leki lipofilowe, wiążące się z białkami) (Vd =

A/C)

Współczynnik dystrybucji

– ułamek objętości ciała, do

której dociera lek

(Δ’ = Vd/BW)

Heparyna, fenylobutazon – (5L) krew

AA, ampicylina, cefalosporyny – (10-20L) płyn pozakomórkowy

Teofilina, fenytoina, oksazepam – (40L) wszystkie płyny

Amidaron, werapamil, digoksyna, mianseryna, TLPD – (100L i

więcej)

Typy środków leczniczych

• Rozmieszczone wyłącznie w osoczu

• Rozmieszczone w osoczu i pozostałym

obszarze pozakomórkowym

• Rozmieszczone w przestrzeni zarówno poza,

jak i wewnątrzkomórkowej

Dystrybucja – wiązanie z białkami

Dystrybucja – wiązanie z białkami

Albuminy – leki o charakterze

kwaśnym

α

1

-glikoproteina kwaśna – leki

zasadowe

„Wypieracze” białkowe:

salicylany, fenylobutazon,
sulfonamidy

Ważne:

leki przeciwzakrzepowe

(pochodne kumaryny)

doustne środki

przeciwcukrzycowe

Przechodzenie leków do niektórych tkanek i

płynów

w organizmie

• Do tkanki mózgowej – leki o małej cząsteczce,

lipofilne, niezwiązane z białkami, dyfuzja bierna,
stany patologiczne zmieniają przepuszczalność
bariery krew-mózg

• Przez łożysko – różne mechanizmy, łatwo

przepuszczalna dla wielu substancji

Biotransformacja leków

Biotransformacja leków

(metabolizm)

(metabolizm)

Związki lipofilne – reakcje chemiczne katalizowane przez różne
układy

enzymatyczne, głównie w

wątrobie

Czynniki wpływające na metabolizm leków: wiek, płeć,
choroby wątroby, interakcje – indukcja i inhibicja enzymatyczna,
czynniki środowiskowe, alkohol, czynniki genetyczne

Utlenianie leków

Utlenianie leków

CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4

CYTOCHROM P-450 ( CYP450

CYTOCHROM P-450 ( CYP450

)

)

Wydalanie leków

Wydalanie leków

Wydalanie przez nerki

•w postaci niezmienionej – gentamycyna,

kanamycyna, cykloseryna, digoksyna

•w postaci metabolitów – erytromycyna, fenytoina,

lidokaina, karbamazepina

Wydalanie przez nerki –

przesączanie kłębuszkowe,

bierna resorpcja zwrotna, aktywna resorpcja
zwrotna, aktywne wydzielanie

Klirens nerkowy leku

– objętość osocza, która

zawiera ilość leku wydalonego z moczem w ciągu
minuty (ml/min)

Inne drogi wydalanie leków

Inne drogi wydalanie leków

 Wydalanie z żółcią (bromosulfoftaleina, zieleń

indocyjaninowa)

 Wydalanie przez nabłonek gruczołów

potowych (alkohol, antypiryna, witamina B

1

)

 Wydalanie przez płuca (środki znieczulenia

ogólnego, alkohol, olejki eteryczne)

 Wydalanie do śliny (leki o małych

cząsteczkach, łatwo rozpuszczalne w tłuszczach:
cyklosporyna, leki przeciwpadaczkowe)

 Wydalanie do mleka matki w okresie laktacji

Parametry farmakokinetyczne – eliminacja

Parametry farmakokinetyczne – eliminacja

(metabolizm + wydalanie)

(metabolizm + wydalanie)

Klirens leku (Cl)

–

objętość krwi (osocza),

która w jednostce czasu zostaje „oczyszczona” z
leku (ogólnoustrojowy, narządowy).

Biologiczny okres półtrwania (T½ )

–

czas, w

którym stężenie leku w osoczu ulega zmniejszeniu
do połowy (leki działające krótko, średnio długo i
długo działające).

T ½ – dostarcza podstawy do obliczenia sposobu dawkowania
przy wielokrotnym podawaniu leku (długotrwałe leczenie)
T1/2=ln2/K; T1/2=0,693/K

Stała szybkości eliminacji (K) –

szybkość

zmniejszania się stężenia leku we krwi lub osoczu
w jednostce czasu

Podanie wielokrotne leku – stan stacjonarny:

Podanie wielokrotne leku – stan stacjonarny:

4-5 T1/2

4-5 T1/2