LOSY LEKÓW W ORGANIZMIE –LADME-
Od momentu podania leku do organizmu, dochodzi do licznych następujących po sobie i związanych ze sobą procesów, które obejmują działanie leków w organizmie. Całość toczących się procesów określamy skrótem LADME.
L- uwolnienie (liberation)
A- Wchłanianie (absorption)
D- dystrybucja (distribution)
M- metabolizm (metabolizm)
E- wydalanie (excretion)
Mianem uwalniania określa się proces przechodzenia substancji czynnej, zawartej w leku, do środowiska, z którego może zostać wchłonięta do organizmu. Jest to inaczej uwalnianie się substancji leczniczej z określonej postaci leku, w której została podana, np. przechodzenie kwasu acetylosalicylowego z tabletki aspiryny do żołądka.
Fazę uwalniania poprzedza rozpad postaci leku, np. kapsułki, drażetki, tabletki.
Szybkość uwalniania leków zależy od ich postaci i od szybkości transportu leku z miejsca podania do miejsca wchłaniania.
Ilość uwolnionego preparatu i przechodzącego do roztworu leku, określa się jako odda walność co determinuje jego dostępność biologiczną.
Absorpcja czyli przechodzenie substancji czynnej do krwiobiegu lub tkanek, polega na je przenikaniu przez błony biologiczne. Bardzo niewiele leków wchłania się całkowicie, z reguły na tym etapie występują największe straty.
Stopień wchłaniania leku zależy od:
Drogi podania
Właściwości fizykochemicznych leku
Właściwości postaci leku (postacie o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej)
Wielkości podanej dawki
Obecności pokarmu, w przypadku podania per os
Powierzchni, w przypadku podania na skórę
O szybkości wchłaniania decyduje szybkość rozpuszczania substancji czynnej w płynach ustrojowych, która zależy między innymi od wielkości cząsteczki i pH środowiska.
Substancje silniej zjonizowane wchłaniają się wolniej i w mniejszym stopniu. Ładunek utrudnia bowiem przenikanie przez membrany biologiczne. Stopnień jonizacji zależy z kolei od pH środowiska- leki będące substancjami o charakterze kwasowym są silniej zjonizowane w środowisku zasadowym, jakie panuje np. w jelitach. Po podaniu doustnym będą się więc lepiej wchłaniały w żołądku, gdzie pH jest kwasowe i lek występuje w formie słabo zjonizowanej. Leki będące zasadami- przeciwnie, lepiej wchłaniają się w jelitach niż w żołądku. Na wchłanianie mają więc duży wpływ lokalne zmiany pH w przewodzie pokamowym, wywołane np. spożytym pokarmem. Wchłanianie leków po podaniu doustnym w istotny sposób może również zależeć od wzmożonej perystaltyki jelit czy schorzeń przewodu pokarmowego.
Wchłanianie leku po podaniu domięśniowym przebiega również na drodze przenikania substancji czynnej przez błony biologiczne do krwiobiegu. Tu również ma znaczenie stopień zjonizowania wchłanianej substancji.
Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie jest stopień ukrwienia miejsca podania. Niekiedy dla zwiększenia absorpcji substancji czynnej np. z maści, dodaje się do niej substancje drażniące naskórek i tym samym zwiększające ukrwienie.
Tylko leki podane drogą dożylną nie podlegają procesom wchłaniania, ponieważ tak podane, bezpośrednio mieszają się z krwią. W tym przypadku nie zachodzą też procesy uwalniania.
Wchłanianie przez skórę
Stosowanie leków na powierzchnię skóry ma na celu głównie działanie miejscowe
Wchłanianie przez skórę odbywa się poprzez naskórek oraz torebki włosa o gruczoły łojowe i potowe
Naskórek ze względu na swoją grubość i pokrycie cienką warstwą łoju umożliwia wchłanianie związków litofilnych
Intensywność i szybkość wchłaniania leków (oprócz właściwości) zależy od stężenia leku oraz stanu skóry tzn. jej wilgotności, stopnia ukrwienia i uszkodzeń
Wchłanianie przez płuca
Głównie leki w postaci gazów, par i aerozoli
Leki te dostają się z powietrzem oddechowym do pęcherzyków płucnych i tam dyfundują do krwi
Intensywność i kierunek tej dyfuzji określa różnica ciśnienia parcjalnego danego gazu lub pary między powietrzem pęcherzykowym a krwią
Ciśnienie parcjalne jest we krwi wprost proporcjonalne do ilości gazu rozpuszczonego we krwi i odwrotnie proporcjonalne do jego rozpuszczalności we krwi
W przypadku aerozoli i zawiesin istotną rolę odgrywa wielkość cząstek (im mniejsze, tym łatwiej, szybciej i głębiej mogą dostać się do płuc)
Do pęcherzyków płucnych docierają tylko cząsteczki o średnicy 1µm
Wchłanianie przez błony śluzowe
leki mogą wchłaniać się przez wszystkie błony śluzowe
jamy ustnej
żołądka
jelit
nosa
oczu
oskrzeli
dróg rodnych
głównym miejscem wchłaniania jest błona śluzowa układu pokarmowego, głównie żołądka i jelit
błona śluzowa jamy ustnej jest bardzo silnie ukrwiona i z tego względu wiele leków wykazuje bardzo dobre wchłanianie po podaniu podjęzykowym (azotyny, morfina, nikotyna)
podstawowy czynnik decydujący o wchłanianiu leków z żołądka- stopień jonizacji w kwaśnym środowisku soku żołądkowego
leki wrażliwe na działanie kwasów podaje się doustnie w postaci kapsułek lub drażetek nierozpuszczających się w środowisku kwaśnym
zmniejszenie stężenia leku po jego rozcieńczeniu w treści pokarmowej hamuje szybkość wchłaniania zależnego od różnicy stężeń
wchłanianie w jelitach
jelita, zwłaszcza cienkie, są głównym miejscem wchłaniania leków podawanych doustnie
ważna jest
duża powierzchnia błony śluzowej
długi czas kontaktowania się leku z powierzchnią
budowa anatomiczna błony przystosowana do procesów resorpcji
skład treści żołądkowej
enzymy soków trawiennych mogą unieczynnić niektóre leki, np. insulinę
leki podawane na czczo wchłaniają się lepiej
wchłanianie z tkanki podskórnej i mięśniowej
leki wchłaniają się bezpośrednio do krwi (zasadniczą barierą jest dla nich ściana naczyń włosowatych)
czynnik ograniczający szybkość wchłaniania- odpływ krwi z sieci naczyń włosowatych (ze względu na dużą szybkość dyfuzji przez ścianę naczyń włosowatych)
dzięki temu wchłanianie można zwiększyć przez spowodowanie przekrwienia miejsca podania
można zmniejszyć przez zwężenie naczyń
ogromne znaczenie ma rodzaj zastosowanego rozpuszczalnika (roztwory olejowe są wolniej wchłaniane niż wodne)
Dystrybucja to inaczej rozprowadzenie leku w obrębie organizmu. Etap ten umożliwia substancji czynnej dotarcie do miejsca swojego działania. Proces dystrybucji polega na przekazaniu leków i ich metabolitów z krwi do tkanek, przez błony biologiczne na zasadzie biernego i aktywnego transportu.
O procesie dystrybucji decyduje:
szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy
szybkość transportu przez określone błony biologiczne
wiązanie leku z białkami krwi i tkanek
litofilność leku
Szybkość przepływu krwi
Z uwagi na to, że szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy jest zróżnicowana, rozmieszczenie leków w poszczególnych tkankach i narządach jest różne. Stężenie leku w tkankach dobrze ukrwionych ustala się szybko (kilka minut po wchłonięciu) na stałym poziomie, stężenie w obszarach słabo ukrwionych osiągane jest później. Do dobrze ukrwionych narządów należą: serce, mózg, nerki, płuca oraz gruczoły wydzielania wewnętrznego. Do słabo ukrwionych należy tkanka kostna i tłuszczowa.
Przechodzenie leków przez błony biologiczne
Transport leków przez błony biologiczne odbywa się tak samo jak transport innych substancji na zasadzie:
dyfuzji biernej
zgodnie z gradientem stężeń, czyli zawsze od stężenia wyższego do mniejszego i nie wymaga ze strony organizmu nakładów energii. O szybkości tego procesu decyduje wielkość cząsteczki stosowanego leku, rozpuszczalność w lipidach oraz stopień jonizacji- cząsteczki niezdysocjowane przechodzą przez błony łatwiej niż zdysocjowane. Biorąc pod uwagę fakt, że większość leków to związki o charakterze słabych kwasów lub zasad, o stopniu dysocjacji i transporcie decyduje pH środowiska.
Dyfuzji ułatwionej
Podobnie jak bierna, nie wymaga nakładu energii i też odbywa się zgodnie z gradientem stężeń, przy udziale białek błonowych (nośników) do przenoszenia substancji
Transportu aktywnego
Odbywa się wbrew gradientowi stężeń przy udziale nośników i nakładzie energetycznym dostarczanym przez ATP.
Pinocytoza
Swoista forma transportu, przypominająca fagocytozę drobnoustrojów przez makrofagi. Małe kuleczki cieczy lub stałe wnikają w postaci wodniczki do błony, wędrują na jej drugą stronę i tam zostają usunięte do fazy wodnej. Transport głównie kwasów tłuszczowych, fragmentów białek, kwasów nukleinowych. W przypadku leków nie ma większego znaczenia.
W transporcie leków dużą rolę odgrywa dyfuzja bierna. Zależy ona od:
Wielkości cząsteczek- optymalne wartości to poniżej 500 Da
Litofilności- optymalna wartość lokalizuje się między 1 a 4
Pola polarnego powierzchni cząsteczki PSA- optymalna wartość to poniżej 140 A
Stopnia jonizacji
Głównymi barierami, które pokonuje lek są bariery:
Krew-tkanka
Krew-mózg
Krew-łożysko
Krew-ciecz wodnista oka
Od szybkości i łatwości przechodzenia przez te bariery zależy efekt działania leku, jak również działanie niepożądane.
Wiązanie leku z białkami krwi i tkanek
Większość leków po wchłonięciu z miejsca podania do krwi wiąże się z białkami, głównie z albuminami. Wiązanie leków z białkami jest nieswoiste i odwracalne. Zależy od pH środowiska, temperatury oraz właściwości fizykochemicznych leku (jego powinowactwa do albumin krwi). Stopień wiązania leku z białkami osocza jest jednym z podstawowych czynników warunkujących czas i siłę jego działania. W przypadku silnego wiązania leku z białkami (np. 98%) tylko ok. 2% wchłoniętej dawki pozostaje we krwi jaki frakcja wolna i tylko ta część może przenikać do tkanek, a więc wywierać efekt farmakologiczny. Obserwuje się również powinowactwo leków do wiązania z białkami, zjawisko to stanowi jeden z powodów zachodzenia interakcji między lekami.
Leki tworzące w dużym procencie kompleks z białkami osocza działają długo, gdyż stopniowo uwalniają się z tego kompleksu. Natomiast te, które wiążą się z białkami w małym stopniu, wydalane są szybko i wywierają działanie krótkotrwałe.
Wiązanie leków z białkami krwi i tkanek jest ważnym czynnikiem warunkującym ich rozmieszczenie w organizmie i wpływa na objętość dystrybucji, która określa zależność między ilością leku w organizmie a stężeniem leku we krwi.
Metabolizm (biotransformacja) leków jest biochemicznym procesem przemian leków w organizmie. Proces ten zachodzi głównie w mikrosomach wątroby, które zawierają aktywne układy enzymatyczne. Aktywność tych enzymów zależy od wielu czynników: temperatury ciała, płci, wieku, a także stanów patologicznych ustroju, m. in. Choroby miąższu wątroby. Reakcje metaboliczne z udziałem enzymów zachodzą w mniejszym stopniu również w błonie śluzowej przewodu pokarmowego, skórze oraz łożysku.
Reakcje biochemiczne związane z metabolizmem leków zachodzą w dwóch fazach:
Reakcje I fazy- to procesy rozkładu, często prowadzące do zwiększenia chemicznej reaktywności cząsteczki leku. Zalicza się do nich: utlenianie, redukcję, hydrolizę. Procesy rozkładu mogą:
Spowodować dezaktywację leku
Stanowić przygotowanie do drugiej fazy biotransformacji
Zmienić charakter leku- kierunek i siłę działania
W wyniku zachodzących przemian I fazy powstające metabolity mogą być farmakologicznie nieaktywne i jako takie leki zostają z organizmu wydalone. Lub mogą tworzyć związki o działaniu silniejszym, słabszym lub innym niż pierwotnie podany lek. Przykładem aktywnych metabolitów jest morfina- metabolit kodeiny.
Reakcje II fazy- to procesy syntezy, do których zalicza się acetylację, sprzęganie z aminokwasami, kwasem glukuronowym czy siarkowym. Sprzęganie polega na łączeniu się leku lub jego metabolitu z endogennym substratem. W wyniku tych reakcji powstają związki nieczynne, z reguły lepiej rozpuszczalne w wodzie, które szybko ulegają wydaleniu z ustroju.
Czynniki wpływające na metabolizm leków:
Czynniki genetyczne
Płeć- decydujące znaczenie ma większa aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby u mężczyzn niż u kobiet, stąd szybszy metabolizm leków u mężczyzn
Wiek- stwierdzono mniejszą aktywność enzymów mikrosomalnych u noworodków, co powoduje, że większość leków jest dla nich toksyczna. Aktywność tych enzymów zmniejsza się także w starszym wieku
Stany patologiczne- prowadzą do upośledzenia biotransformacji leków i przedłużenia czasu ich działania
Droga podania- po doustnym podaniu niektórych leków stwierdza się nasilenie metabolizmu wątrobowego
Interakcje- leki wpływające na aktywność enzymów mikrosomalnych mogą zmieniać metabolizm innych podawanych równocześnie leków
Czynnikami wpływającymi na wydalanie są:
pH moczu- niektóre substancje w określonym pH mogą krystalizować w drogach moczowych, tworząc kamienie nerkowe, co uniemożliwia ich wydalanie oraz utrudnia wydalanie innych substancji. Odczyn moczu wpływa też na zwrotne wchłanianie leku z kanalików nerkowych.
Ukrwienie nerek- większy przepływ krwi przez nerki powoduje zwiększoną filtrację i wydalanie substancji obcych z moczem
WYDALANIE PRZEZ NERKI Z MOCZEM
Kłębkowe- przez przesączanie w kłębkach
Nerka składa się z 2 mln kłębków
Powierzchnię tworzy śródbłonek naczyń włosowatych o wyjątkowej porowatości, które pozwalają na przenikanie cząstek o masie do 60 000
Wszystkie leki niezależnie od właściwości są szybko przesączane
Kanalikowe- przez wydzielanie wybiórcze w kanalikach krętych
w nabłonku kanalików nerkowych znajduje się kilka mechanizmów transportu przenośnikowego przystosowanych do tzw. przerzucania leków z krwi do moczu wbrew różnicy stężeń
wyróżniamy dwie grupy takich przenośników oddzielnie dla anionów i kationów
jeśli lek wydalany jest wyłącznie przez przesączanie kłębkowe (bez wchłaniania zwrotnego) to biologiczny okres półtrwania tego leku wynosi 1 h
jeśli wydalanie następuje przez sprawnie działający transport kanalikowy to biologiczny okres półtrwania tego leku może wynosić kilka minut
wydzielanie kanalikowe leków wykazuje wszystkie właściwości charakterystyczne dla transportu czynnego
WYDALANIE PRZEZ WĄTROBĘ Z ŻÓŁCIĄ
przebiega tylko częściowo w wyniku dyfuzji prostej
do żółci wydalane są związki o masie cząsteczkowej większej niż 400-500 (masa ta jest najważniejszym czynnikiem warunkującym wydzielanie do żółci)
w komórkach tych istnieje sprawny transport przenośnikowy, który m.in. uniemożliwia zagęszczanie żółci substancjami endogennymi- kwasy, bilirubina
w skutek transportu czynnego są przerzucane z krwi do żółci np. antybiotyki
leki osiągają w żółci stężenie kilkadziesiąt, a nawet kilkaset razy większe niż we krwi
krążenie jelitowo- wątrobowe leku zostaje przerwane dopiero wówczas, gdy lek w wyniku biotransformacji w wątrobie utraci swoja litofilność
WYDALANIE ZE ŚLINĄ
jest zdeterminowane:
wielkością cząsteczki leku
rozpuszczalnością
stopniem jonizacji
intensywnością wydzielania śliny
stosunek wielu leków w ślinie do ich stężenia w osoczu jest dla danego osobnika stałym i może służyć jako wskaźnik stężenia w osoczu
WYDALANIE PRZEZ JELITA
tą drogą wydalane są głównie sole metali ciężkich, np. żelazo, rtęć, które są wydalane z kałem
WYDALANIE PRZEZ PŁUCA
proces dyfuzji, który podlega takim samym prawom jak wchłanianie
drogą tą są wydalane związki lotne o wystarczającej litofilności, np. środki znieczulające ogólnie, olejki eteryczne, alkohol
szybkość zależy od wielkości przepływu krwi przez płuca oraz stopnia wentylacji płuc
WYDALANIE PRZEZ SKÓRĘ Z POTEM
nabłonek gruczołów potowych jest przepuszczalny głównie dla niezjonizowanych cząstek leków
z potem w znacznym stopniu wydala się witamina B1 i jej metabolity
WYDALANIE Z MLEKIEM
naturalne składniki mleka wydzielane są zarówno w wyniku dyfuzji prostej jak i transportu czynnego
do mleka może przedostać się z krwi matki wiele leków, przy czym nabłonek pęcherzyków gruczołu sutkowego zachowuje się jak błona lipidowa rozdzielająca krew pH= 7,4 od mleka pH= 6,6
leki o charakterze słabych zasad przenikają do mleka w większym stopniu i osiągają stężenie większe niż w osoczu, leki kwaśne odwrotnie
stosując leki u kobiet karmiących należy zawsze wziąć pod uwagę ich przenikanie do mleka (działanie toksyczne dla płodu, możliwość alergizacji, zmiana właściwości smakowych mleka)
leki pojawiają się w mleku średnio po 30-90 minutach po ich podaniu
wydzielanie trwa ok. 1 godziny
do mleka łatwo przenikają
dobrze rozpuszczalne w tłuszczach leki znieczulające ogólnie
niektóre barbiturany
nikotyna
chloramfenikol
leki przeciwzakrzepowe
leki przeciwpadaczkowe
leki przeciwcukrzycowe
niektóre środki przeczyszczające
benzodiazepiny
moczopędne tiazydy
kofeina, salicylany- w ilościach nieznacznych