Dystrybucja leków w organizmie

Po wniknięciu do krwioobiegu podany lek w ciągu minuty jest rozpro-

wadzany w całej objętości osocza. Jednak większość leków ulega w

mniejszym lub większym stopniu związaniu z białkami osocza (frakcja

leku związanego z białkami może przekraczać nawet 99%!).

Lek związany z białkami osocza jest nieaktywny farmakolo-

gicznie !!

Najważniejszym białkiem wiążącym leki są albuminy łączące się z wie-

loma lekami o charakterze słabych kwasów (np. warfaryna, NLPZ, sul-

fonamidy) oraz mniejszą liczbą leków będących słabymi zasadami (np.

TLPD, chlorpromazyna).

Nieliczne leki wiążą się z innymi frakcjami białek osocza, takimi jak: α

1

-

globuliny (steroidy, wit. B

12

), α

2

-globuliny (miedź), β-globuliny (żelazo).

Stopień wiązania leku z białkami zależy od trzech czynników:

•

powinowactwa leku do miejsc wiążących

•

stężenia wolnego leku

•

stężenia białek wiążących (w stanach hipoalbuminemii może wzro-

snąć odsetek frakcji wolnej leku)

•

stężenie albuminy w osoczu wynosi prawidłowo ok. 0,6 nmol/l

•

każda cząsteczka albuminy posiada dwa miejsca wiążące; pojem-

ność wiążąca osocza wynosi więc 1,2 nmol/l

•

dla większości leków całkowite stężenie terapeutyczne jest mniejsze

od 1,2 nmol/l, więc nie dochodzi do wysycenia miejsc wiążących

•

w takich warunkach frakcja procentowa leku związanego z białkami

jest stała, niezależnie od całkowitego stężenia leku w osoczu (np.

ampicylina jest związana z białkami osocza w 10%)

1

Niektóre leki (np. tolbutamid, sulfonamidy) działają jednak dopiero w

stężeniach, przy których ich stopień związania z białkami jest bliski sta-

nowi wysycenia. W takich warunkach przyjęcie kolejnej dawki leku, któ-

ra nie może związać się z już wysyconym białkiem, może zwiększyć nie-

proporcjonalnie jego frakcję wolną. Może to prowadzić do wystąpienia

niespodziewanych efektów. Taka sytuacja dotyczy np. fenylbutazonu:

100

50

200

400

800

600

Całkowite stężenie

fenylbutazonu (µmol/l)

0

200

400

Wolny

Związany

600

800

St

ęż

enie zwi

ązane

go fenylbutazonu (µmol/l)

St

ęż

enie wolnego fenylbutaz

onu (µmol/l)

(za: Rang 2000, „Pharmacology”, Churchil Livingstone, Edinburgh)

Niektóre leki mogą wypierać inne z miejsca wiązania z albuminami. Do-

tyczy to leków w dużym stopniu wiążących się z białkami (np. sulfona-

midy). Prowadzić to może do licznych efektów niepożądanych.

Przykłady:

•

wypieranie u noworodków bilirubiny związanej z albuminami przez

sulfonamidy lub salicylany Æ uszkodzenie mózgu (kernicterus)

•

wypieranie przez sulfonamidy związanego z białkami leku przeciw-
cukrzycowego tolbutamidu Æ wstrząs hipoglikemiczny

2

Teoria kompartmentowa dystrybucji

Kompartmentem nazywamy przestrzeń organizmu, w której lek ulega

równomiernemu rozmieszczeniu. Woda zawarta w ustroju dzieli się na

cztery główne kompartmenty:

Tk. tłuszczowa ~ 20%

Woda

osocza

~ 5%

Woda

międzykomórkowa

~ 2%

Wolne cząsteczki leków

Związane cząsteczki leków

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Woda wewnątrzkomórkowa

~ 35%

Woda śródmiąższowa

~ 16%

(za: Rang 2000, „Pharmacology”, Churchil Livingstone, Edinburgh)

Całkowita zawartość wody w organizmie waha się od 50-70% masy cia-

ła, a jej frakcje kształtują się następująco:

1. Kompartment centralny (4,5% masy ciała) – woda osocza

2. Kompartment wewnątrzkomórkowy (30-40%) – zawartość płynna

wszystkich komórek organizmu

3. Kompartment zewnątrzkomórkowy (16%) – woda śródmiąższowa

4. Kompartment międzykomórkowy (2,5%) – płyn mózgowo-

rdzeniowy, śródoczny, otrzewnowy, opłucnowy, stawowy itp.

Leki dobrze rozpuszczalne w tłuszczach rozmieszczają się również w ob-

rębie tkanki tłuszczowej (15-20% masy ciała) a także w innych boga-

tych w lipidy tkankach jak OUN, wątroba, nerki.

Stan równowagi w dystrybucji pomiędzy kompartmentami ustala się dla

każdego leku w zależności od:

•

współczynnika podziału olej/woda

•

pH kompartmentu i pK

a

leku

•

przepuszczalności barier tkankowych

•

wiązania leku z białkami w obrębie kompartmentu

3

Objętość dystrybucji

Objętość dystrybucji (V

d

) jest to objętość płynu potrzebna do pomiesz-

czenia całkowitej ilości leku (D) w organizmie, w stężeniu równym te-

mu, które obserwuje się w osoczu (C

p

).

V

d

= D

C

p

Wyobraźmy sobie 3 hipotetyczne substancje podawane donaczyniowo

w ilości D = 20 nmol. Mierząc po pewnym czasie stężenie leku w osoczu

można otrzymać różne wyniki:

A

A

Kompartment pozanaczyniowy

Osocze

Tkanka tłuszczowa

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

Lek A rozmieścił się równomiernie w całej wodzie organizmu.

•

zmierzone stężenie w osoczu C

p

= 0,5 nmol/l

•

objętość dystrybucji V

d

= 20/0,5 = 40 l

4

Tkanka tłuszczowa

Kompartment pozanaczyniowy

B

B

B

B

B

B

B

B B

B

B B

B

B

B

B

B

B

Osocze

Lek B silnie wiąże się z białkami osocza, więc prawie w całości pozostał

w kompartmencie centralnym:

•

zmierzone stężenie w osoczu C

p

= 5 nmol/l

•

objętość dystrybucji V

d

= 20/5 = 4 l

Kompartment pozanaczyniowy

Osocze

C

C

C

C

C

C

C

C

C C

C

C

C

C

C

C

Tkanka tłuszczowa

C

C

Lek C przeszedł prawie w całości do tkanek bogatych w lipidy

•

zmierzone stężenie w osoczu C

p

= 0,1 nmol/l

•

objętość dystrybucji V

d

= 20/0,1 = 200 l

Wyliczona na podstawie stężenia leku w osoczu objętość dystrybucji

prawie nigdy nie odpowiada rzeczywistej objętości ciała, w jakiej roz-

mieszczony jest lek (dlatego zwana jest pozorną objętością dystrybucji).

Jeśli lek jest silnie wiązany w tkankach obwodowych jego stężenie w

osoczu może być tak niskie, że wyliczona objętość dystrybucji może

wielokrotnie przekraczać objętość ciała (np. 20 000 l).

5

Ponieważ każdy człowiek ma inną objętość ciała, zamiast objętości dys-

trybucji używa się pojęcia współczynnika dystrybucji, który określa uła-

mek pozornej objętości ciała, do której lek „dociera”. Wylicza się go

dzieląc objętość dystrybucji przez masę ciała.

W takim ujęciu objętość:

•

całego

ustroju

=

1

•

całkowitej wody w ustroju

= 0,55

•

płynu zewnątrzkomórkowego = 0,2

•

osocza

=

0,05

Na podstawie współczynnika dystrybucji można w przybliżeniu (ale nie z

całą pewnością) określić jak rozmieszczony jest w tkankach lek. I tak:

V

d

~ 0,05 l/kg

– leki pozostające w kompartmencie osoczowym

(z powodu np. dużej m.cz. albo silnego wiązania

z białkami osocza) – heparyna

Vd ~ 0,2 l/kg

– leki pozostające w kompartmencie pozakomór-

kowym (np. leki słabo rozpuszczalne w tłuszczach

co uniemożliwia przenikanie przez błony komór-

kowe) – gentamycyna, karbenicylina

Vd ~ 0,55

– leki przenikające do całej wody ustrojowej (ła-

two przechodzące przez bariery lipidowe) – feny-

toina, etanol

Vd > 1

– leki wiążące się poza kompartmentem osoczo-

wym (zwykle w tk. tłuszczowej) – morfina, TLPD,

haloperidol – przy zatruciu dializa może być nie-

skuteczna !

6