LOSY LEKÓW W ORGANIZMIE

1. Mechanizm działania leków:

Farmakodynamika to nauka o mechanizmach i efektach działania leków, pod których wpływem następują określone zmiany czynności organizmu (komórek, tkanek).

Miejsce działania leku (punkt uchwytu działania) to określone strefy ciała (narządu czy komórki), na które działają leki, powodując charakterystyczne zmiany biochemiczne i czynnościowe.

Mechanizm działania to sposób, w jaki lek wywiera swoje działanie na układy organizmu. Dzielimy je na:

* fizykochemiczne nie jest poprzedzone łączeniem się z receptorami, a wynika z określonych właściwości związków np. lipofilności.

* chemiczne poprzez receptory. Jest zdeterminowane budową cząsteczki danego związku. Według teorii receptorowej działanie takich leków polega na tym, że łączą się one z wybiórczo reagującymi receptorami błonowymi i wewnątrzkomórkowymi (leki hormonalne). Lokalizacja tych receptorów może być taka sama, jak miejsca wiązania dla neuroprzekaźników, hormonów, ale również miejscem połączenia się leku mogą być kanały jonowe, enzymy i inne elementy komórkowe.

Receptory farmakologiczne:

Receptor to określone ukształtowanie cząsteczek biofazy, które swoiście wiążą cząsteczkę ligandu (związku egzogennego, wiążącego się z receptorem), prowadząc do powstania efektu farmakologicznego. Aby połączyć się receptorem, cząsteczka leku musi mieć określoną strukturę przestrzenną z odpowiednim rodzajem grup funkcjonalnych, znajdujących się na pozycjach dopasowanych do powierzchni receptorowych. Przy wiązaniu leku z receptorem występują wiązania: van der Waalsa, wodorowe, jonowe, kowalencyjne. Leki oddziałują na określone receptory dzięki dwóm podstawowym właściwościom:

* powinowactwa do receptora

* aktywności wewnętrznej, czyli zdolności leku do pobudzania receptorów, w wyniku czego zachodzą swoiste reakcje komórkowe, zaprogramowane przez receptor.

Agonista to lek cechujący się dużym powinowactwem i dużą aktywnością wewnętrzną, którego działanie jest porównywalne z efektem fizjologicznym, sterowanym przez dany receptor.

* pełny agonista - lek, który wywołuje maksymalny efekt, wiążąc się ze wszystkimi receptorami lub ich częścią.

* częściowy agonista - nie wywołuje maksymalnego efektu nawet w przypadku zajęcia wszystkich powierzchni receptorowych.

* EC 50 - to stężenie agonisty, wywierające 50% maksymalnego działania.

* IC 50 - to stężenie agonisty, wywierające 50% maksymalnego hamowania.

Antagonista to lek o dużym powinowactwie, ale małej aktywności wewnętrznej. Wiążąc się z receptorem, nie wywołuje efektu farmakologicznego, blokuje działanie naturalnych neuroprzekaźników.

Antagonizm kompetycyjny występuje w czasie gdy receptor jest zablokowany przez antagonistę i niemożliwe jest wyzwolenie przez agonistę efektu farmakologicznego. Zjawisko to dotyczy endogennych neuroprzekaźników i egzogennych ligandów o charakterze agonistów określonych receptorów.

Receptor:

* GABA-ergiczny - GABA_A, GABA_B

* benzodiazepinowy

* cholinergiczny - M₁, M₂, N_z, N_m, N_oś

* adrenergiczny - α₁, α₂, β₁, β₂

* dopaminergiczny - D

* serotoninergiczny - 5-HT

* opioidowe - µ, σ, δ, κ

* histaminowy - H₁, H₂

* angiotensynowy

* kininowy

* estrogenowy

Receptory jonotropowe - błonowe, charakteryzują się szybką odpowiedzią układu efektorowego. W wyniku pobudzenia ich przez agonistę dochodzi do otworzenia porów w błonie komórkowej i następuje napływ jonów z przestrzeni międzykomórkowej do wnętrza komórki lub odwrotnie. Dochodzi do zmiany potencjału błonowego i powstawania postsynaptycznych potencjałów pobudzających lub hamujących:

* GABA-ergiczne

* benzodiazepinowe

* glicynowe

* nikotynowe

Receptory metabotropowe (R7G) - błonowe umożliwiające przeniesienie sygnału zewnątrzkomórkowego na wewnątrzkomórkowe białka G. Mają jeden łańcuch peptydowy, który 7 razy przechodzi przez błonę. Receptory te wiążą szereg ligandów o różnej strukturze (aminy, hormony). W wyniku wiązania ligandu z białkiem receptorowym, receptor ten zmienia swoją konformację umożliwiając przyłączenie się białek G (GDP). Białka te są wewnątrzbłonowe, uczestniczące w przekazywaniu sygnału zewnątrzkomórkowego z receptorów błonowych do białek efektorowych. Mechanizm ten jest złożony i obejmuje kolejne fazy aktywacji i dezaktywacji. Przyłączenie białka G do receptora podnosi jego powinowactwo do określonego liganda. Receptory te odgrywają zasadniczą rolę w przekaźnictwie nerwowym:

* cholinergiczne

* adrenergiczne

* dopaminowe

* serotoninowe

Receptory o aktywności enzymatycznej - to proste receptory przezbłonowe, przechodzące przez błonę jeden raz. Część wewnątrzkomórkowa wykazuje aktywność enzymatyczną, stymulowaną przez przyłączenie ligandu do części zewnątrzkomórkowej.

Receptory wewnątrzkomórkowe (cytoplazmatyczne) - to białka wewnątrzkomórkowe regulujące procesy transkrypcji genetycznej. Receptory te są zlokalizowane głównie w jądrze komórki i wiążą swoiście niektóre hormony.

2. Transport leków przez błony biologiczne:

Podstawowym czynnikiem, ograniczającym rozmieszczenie się cząsteczek leku w płynach ustrojowych, są błony komórkowe, tworzące pewne bariery dla transportu błonowego. Podstawowym rodzajem transportu błonowego jest dyfuzja bierna.

Dyfuzja bierna - transport cząsteczek leków rozpuszczonych w wodzie zależy od ich zdolności przekraczania warstwy lipidowej błony. Dlatego stopień lipofilności leków determinuje szybkość ich przenikania przez błony biologiczne. Większość leków ma charakter słabych kwasów lub zasad i występuje w postaci niezjonizowanej lub zjonizowanej.

* niezjonizowane cząsteczki leków są zazwyczaj rozpuszczalne w lipidach i łatwo przenikają przez błony biologiczne.

* cząsteczki zjonizowane z powodu niskiej rozpuszczalności w lipidach i znacznej wielkości (nie przechodzą przez kanaliki), przeważnie nie przenikają przez błony biologiczne na drodze dyfuzji biernej.

* szybkość dyfuzji biernej jest uwarunkowana gradientem stężeń leku po obu stronach błony. Transport przez kanaliki obejmuje tylko cząsteczki mniejsze niż cząsteczki przeważającej ilości leków. Szybkość dyfuzji biernej słabych kwasów i zasad jest uwarunkowana przede wszystkim stopniem ich zjonizowania, zależnym od pH roztworu. W związku z tym wielkością charakteryzującą zdolność tych związków do jonizacji jest pKa.

* pKa ujemny logarytm stałej jonizacji. Określa stopień jonizacji danego związku przy określonej wartości pH. Znając pKa leku można określić w jakim stopniu dany związek ulegnie jonizacji przy określonym pH, a tym samym, jaką będzie miał zdolność do dyfundowania przez błony biologiczne. Stopień jonizacji słabych kwasów wzrasta przy zwiększeniu się pH, natomiast zmniejsza się w przypadku słabych zasad. Kiedy lek jest rozpuszczany w roztworze o pH równym jego pKa, będzie się znajdował w 50% w formie zjonizowanej. Stopień jonizacji leku ma specjalne znaczenie dla procesu biernej dyfuzji wówczas, gdy pH środowiska po obu stronach błony biologicznej jest różne. W takich przypadkach dążenie do wyrównania stężeń obejmuje tylko postacie niezjonizowane leków. Słabe kwasy będą się gromadzić po stronie bardziej zasadowej, a zasady po bardziej kwaśnej.

Transport czynny - zachodzi w kierunku przeciwnym do gradientu stężeń i dla wyzwolenia takiego procesu niezbędna jest energia. W ten sposób szybko przenoszone są przez błony biologiczne duże, nierozpuszczalne w lipidach aminokwasy i pirymidyny. Szybkość takiego transportu zależy od komplementarności danego związku do systemu transportowego oraz od dostępności specjalnych przenośników tworzących odwracalny kompleks z substancją transportowaną. Niezależnie od tego szybkość tego transportu jest ściśle ograniczona i po uzyskaniu określonej wartości nie ulega wzrostowi, pomimo zwiększenia ilości transportowanego związku. Jeżeli dwie substancje są transportowane przy użyciu tego samego systemu przenośnikowego, to jeden związek hamuje w sposób konkurencyjny transport drugiego. Czynny transport leków związany jest z dostarczaniem do komórki takich substancji, jak glukoza czy aminokwasy, oraz uczestniczy w wydalaniu metabolitów przez nerki. Odmianą transportu przez błony jest:

* dyfuzja ułatwiona - przebiega zgodnie z gradientem stężeń i nie wymaga dostaw energii. Zwiększenie stężenia cząsteczek transportowanych do wartości max nie powoduje dalszego przyspieszenia transportu. Jest ona spowodowana występowaniem pewnych nośników, przenoszących hydrofilną cząsteczkę przez lipofilną błonę. Za pomocą tego transportu dostarczana jest do komórek glukoza. Insulina nasila dyfuzję ułatwioną.

* filtracja - jest to proces, w którym małe cząsteczki leków ulegają oddzieleniu od cieczy, w której są zawieszone, w wyniku przechodzenia przez błony zaopatrzone w pory. Przesączenie jest procesem czysto fizycznym, a jego szybkość zależy od wielkości porów, gradientu ciśnienia po obu stronach i grubości błony. Zachodzi np. w nerkach i śródbłonku naczyń.

3. Wchłanianie leków:

W celu uzyskania efektu farmakologicznego wszystkie leki, z wyjątkiem działających miejscowo, muszą ulec wchłonięciu do krwiobiegu, czyli jest to transport leku z miejsca podania do krwi. Na procesy wchłaniania na drodze dyfuzji biernej wpływają:

* właściwości fizykochemiczne leku

* bariery biologiczne

* szybkość przepływu krwi

* obecność substancji, mogących ograniczać rozmieszczenie leku

Właściwości fizykochemiczne leku determinujące wchłanianie, to niski stopień jonizacji leku i rozpuszczalność w lipidach jego części niezjonizowanej. Leki w postaci roztworu mogą ulegać niezwłocznemu wchłanianiu przy podaniu per os, natomiast leki w postaci stałej w momencie dostania się do żołądka muszą ulec rozpadowi z uwolnieniem substancji czynnej, która dopiero po uwolnieniu zaczyna się rozpuszczać w płynach występujących w miejscu wprowadzenia. Leki o odczynie kwaśnym rozpuszczają się szybciej w środowisku zasadowym, a zasadowe w środowisku kwaśnym. W niektórych przypadkach lek o odczynie kwaśnym może rozpuszczać się w kwaśnym pH środowiska z dużym opóźnieniem, zmniejszając w wyniku tego szybkość jego wchłaniania, mimo że środek ten występuje w postaci gotowej do wchłaniania, to jest niezjonizowanej, może też się zdarzyć, że związek zjonizowany może zostać wchłonięty szybciej, ponieważ szybciej ulegnie rozpuszczeniu. Szybkość wchłaniania leku, zależy nie tylko od jego składu, ale także od sposobu wytwarzania.

Wchłanianie leków przy różnych drogach podawania - w zależności od drogi podania, leki działają z różną szybkością i różną siłą, a działania niepożądane ujawniają się w niejednakowym stopniu. Ryzyko, zawsze istniejące przy stosowaniu leków, w dużym stopniu zależy od drogi ich podania.

Po podaniu doustnym - żołądek i jelita cienkie stanowią najważniejszy odcinek dla wchłaniania leków (wyjątek woda). Błona śluzowa żołądka i jelit ma właściwości błony lipidowej, a ponadto wyposażona jest w system przenośnikowy, odpowiedzialny za transport związków rozpuszczalnych w wodzie. Takie właściwości, jak mały stopień jonizacji, dobra rozpuszczalność w tłuszczach oraz małe wymiary cząsteczki leku warunkują przede wszystkim szybkie wchłanianie. Największe znaczenie przy wchłanianiu leków po podaniu doustnym ma dyfuzja bierna przez błonę lipidową. Postać leku ma duży wpływ na szybkość wchłaniania, np. produkty lecznicze w postaci zawiesiny szybciej ulegają wchłonięciu niż ten sam lek w formie tabletki. Z kolei lek w postaci roztworu wchłania się szybciej od zawiesiny, jeżeli związek czynny jest rozpuszczalny w lipidach, niezjonizowany i stabilny w środowisku kwaśnym. Różne przyczyny mogą powodować, że nie cała podana dawka leku doustnego zostaje wchłonięta do krwiobiegu. Lek może ulegać wytrąceniu z roztworu przez różne związki albo zostanie częściowo wydalony z przewodu pokarmowego, zanim dojdzie do jego wchłonięcia. Dalszą przyczyną ograniczonego wchłaniania niektórych leków może być ich rozkład przez enzymy błony śluzowej i wątroby. W przypadku leków doustnych, istnieje konieczność określenia, jaka część dawki podanej zostaje wchłonięta. Jest różnica we wchłanianiu po podaniu dożylnym i doustnym tego samego leku. Przedni odcinek jelita cienkiego stanowi zasadnicze miejsce wchłaniania większości leków. Na szybkość tego wchłaniania wpływa stopień wypełnienia żołądka, łatwość rozpuszczania się formy stałej leku w płynnej treści żołądka lub jelit.

* stopień rozpuszczalności leku w miejscu wchłaniania można zwiększyć, stosując leki w postaci lepiej rozpuszczalnych soli (chlorowodorek propranololu) lub zmniejszając rozmiar cząsteczki leku (mikronizacja). W przypadku niektórych leków (tetracyklin) dieta zawierająca duże ilości jonów wapniowych ogranicza ich wchłanianie. Tetracykliny z jonami wapniowymi tworzą związki nierozpuszczalne - chelaty.

* konie mają żołądek jednokomorowy, ale w ich jelicie grubym zachodzi trawienie wielocukrów przy udziale drobnoustrojów. Wchłanianie niektórych leków (fenylbutazon) po podaniu doustnym zachodzi głównie w jelitach grubych. Przy tego rodzaju procesach wchłaniania może dochodzić do szkodliwego wpływu na florę bakteryjną, uczestniczącą w procesach trawienia. Na wchłanianie leków po podaniu doustnym może wpływać stopień stabilności leków w żołądku lub żwaczu oraz częściowy ich metabolizm w obrębie jelit lub w wątrobie (efekt pierwszego przejścia), zanim osiągną krążenie ogólne.

* przeżuwacze - leki podawane doustnie dostają się do płynnej treści żwacza (odczyn kwaśny). Mogą oddziaływać niszcząco na mikroflorę (chemioterapeutyki) lub ulegać rozkładowi. Mikroflora żwacza może inaktywować niektóre leki. Wszystkie te zmienne warunki środowiska przedżołądków u przeżuwaczy rzutują na procesy wchłaniania i działanie leków u tych zwierząt.

Szybko i łatwo mogą się wchłaniać leki u psa, kota i świni, u koni warunki wchłaniania są zmienne, a u przeżuwaczy jest ono najwolniejsze i najsłabsze. U zwierząt z żołądkiem jednokomorowym wchłanianie leków jest zazwyczaj szybsze niż ich wydalanie, a u przeżuwaczy powolna absorpcja może zwolnić tempo eliminowania leku z ustroju, co powoduje przedłużenie ich działania.

Z tkanki podskórnej i mięśniowej - leki po podaniu podskórnym i domięśniowym przenikają zazwyczaj do sieci naczyń włosowatych, występującej najbliżej miejsca podania. Roztwory leków przenikają przez naczynia włosowate stosunkowo łatwo w wyniku połączenia dwóch procesów: dyfuzji i filtracji.

* dyfuzja jest dominującym procesem transportu przez kapilary dla rozpuszczalnych w lipidach cząsteczek i nierozpuszczalnych małych cząsteczek oraz jonów. Wszystkie leki przenikają przez ścianę naczyń włosowatych szybko. Czynnikiem limitującym szybkość wchłaniania jest tempo przepływu krwi nie zaś czas przenikania przez ścianę naczyń włosowatych. Wodne roztwory leków po domięśniowym podaniu ulegają zazwyczaj wchłanianiu do krwiobiegu w ciągu 10-30 min, jeżeli nie występują zaburzenia w krążeniu krwi. Szybkość wchłaniania zależy od:

* stężenia i rozpuszczalności leku w tłuszczach

* stopnia unaczynienia okolicy iniekcji

* objętości wstrzykniętej dawki

* osmolarności roztworu

* właściwości farmaceutycznych preparatu

Wchłanianie po podaniu podskórnym podlega tym samym regułom, co po iniekcjach domięśniowych. Podskórna tkanka tłuszczowa w poważnym stopniu zmniejsza szybkość wchłaniania. Zwiększenie przepływu krwi w miejscu iniekcji (ogrzanie skóry, masaż, ćwiczenia) zwiększa wchłanianie i rozprzestrzenianie leku w okolicy podania. Można je przyspieszyć przez dodanie hialuronidazy do roztworu wstrzykiwanego leku. Zmniejszenie absorpcji można uzyskać przez zwężenie naczyń (miejscowe oziębienie, dodanie do roztworu epinefryny) lub stosowanie preparatów o przedłużonym działaniu (roztwory olejowe, penicylina, insulina).

Wchłanianie przez płuca - wziewne środki ogólnie znieczulające charakteryzują się wysoką lipofilnością i zazwyczaj odznaczają się stosunkowo małą cząsteczką, szybko dyfundują do krwi z bogatej sieci naczyń włosowatych pęcherzyków płucnych. Intensywność i kierunek takiej dyfuzji określa różnica ciśnienia parcjalnego między powietrzem pęcherzykowym i krwią. W przypadku aerozoli istotną rolę w przenikaniu leków do krwi odgrywa wielkość cząsteczki.

Wchłanianie przez skórę - Leki rozpuszczalne w lipidach przenikają przez nieuszkodzoną skórę wolniej niż przez inne błony ustrojowe. Szybkość wchłaniania przez skórę, poza właściwościami samego leku, zależy od:

* stężenia leku

* wilgotności skóry

* ukrwienia

* okolicy ciała

* obecności łoju

* stopnia uszkodzeń

Niektóre rozpuszczalniki (np. DMSO) zwiększają przenikanie leków przez skórę. Bardzo istotny wpływ ma jej ukrwienie. Wcieranie maści, mazideł lub stosowanie jontoforezy zwiększa przenikanie leków tą drogą. Uszkodzenie lub stan zapalny skóry zdecydowanie zwiększa przenikanie przez nią również takich leków, które normalnie się przez nią nie wchłaniają.

4. Proces rozmieszczenia (dystrybucji) leków w organizmie:

Leki po przeniknięciu do krwiobiegu, w krótkim czasie ulegają rozpuszczeniu w całej objętości osocza. W momencie pojawienia się ich we krwi zostają odwracalnie związane w różnym stopniu z białkami krwi, głównie albuminami. Frakcja leku związana z białkami jest pozbawiona działania farmakologicznego, nie ulega rozmieszczeniu (dystrybucji), biotransformacji ani też wydalaniu. Czasami cząsteczka leku może być tak duża lub tak silnie związana z białkami, że lek po podaniu dożylnym zostaje zatrzymany w łożysku naczyniowym. Pomiędzy frakcjami leku wolną, a związaną z białkami istnieje stan dynamicznej równowagi. W miarę zmniejszania się poziomu frakcji wolnej dochodzi do uwalniania leku. Tak więc, lek związany z białkiem stanowi rodzaj magazynu (depot), z którego następnie jest stopniowo uwalniany. Zdolność wiązania leku przez białka jest jednak ograniczona i kiedy zostanie przekroczona, podanie kolejnej dawki określonego leku powoduje gwałtowne zwiększenie stężenia wolnej frakcji z jednoczesnym wzrostem siły działania i toksyczności tego leku. Szczególną ostrożność zaleca się przy ciągłym podawaniu leków u zwierząt bardzo młodych (niski poziom białek krwi). Zdolność wiązania leków przez białka ulega obniżeniu w przypadku wzrostu ilości wolnych kwasów tłuszczowych we krwi. Wspomniane czynniki mogą powodować wystąpienie toksycznego działania produktów leczniczych. Leki występujące wkrótce po podaniu w dużym stężeniu w bogato unaczynionych tkankach (mózgowie), w momencie zmniejszenia ich stężenia we krwi mogą ulegać procesowi redystrybucji, to znaczy przenikają z powrotem do krążenia, a potem ponownie dyfundują do tkanek bogato unaczynionych. Mogą się również gromadzić w tkankach słabo unaczynionych, tworząc depot w tkance tłuszczowej. Frakcja leku niezwiązana z białkami ulega rozmieszczeniu w poszczególnych przestrzeniach dystrybucyjnych (kompartmentach) organizmu. Głównymi kompartmentami ustrojowymi są:

* kompartment centralny (wewnątrznaczyniowy) czyli krew

* kompartment śródtkankowy (zewnątrzkomórkowy) czyli płyn tkankowy

* kompartment wewnątrzkomórkowy

Większość leków rozmieszcza się jednolicie we krwi i płynie tkankowym, natomiast wnętrza komórek nie są dostępne dla wszystkich leków. Istotnym czynnikiem determinującym rozmieszczenie leków w ustroju jest stopień ukrwienia tkanek. Pewną przeszkodę w równomiernej dystrybucji leków w organizmie stanowią również bariery biologiczne.

Bariera krew-mózg - leki przenikają z krwi do mózgu i odwrotnie na ogólnych zasadach transportu przez błony biologiczne. Przenikanie leków do OUN odbywa się głównie przez dyfuzję bierną. Rozpuszczalne w wodzie leki zjonizowane nie przenikają przez bariery oddzielające OUN. Natomiast leki niezjonizowane, słabo wiążące się z białkami i dobrze rozpuszczające się w lipidach przenikają do OUN na drodze dyfuzji biernej. W przypadku jednak barier oddzielających OUN, kontakt leków z neuronami jest utrudniony, w wyniku uszczelnienia przestrzeni międzykomórkowej między neuronami przez komórki glejowe. Do zwiększenia przepuszczalności bariery krew-mózg dochodzi w stanach zapalnych, ma ono również miejsce u młodych zwierząt w okresie poporodowym.

Bariera łożyskowa - łożysko stanowi szczególny układ błon, który oddziela i jednocześnie łączy krążenie samicy i płodu. Przez łożysko następuje wymiana tlenu, substancji odżywczych i eliminowanie produktów przemiany materii płodu. Przenikanie leków przez łożysko odbywa się przede wszystkim poprzez dyfuzje bierną. Dotyczy to jednak tylko frakcji wolnej leku, niezwiązanej z białkami, związków małocząsteczkowych, o dobrej rozpuszczalności w lipidach i niewielkim stopniu jonizacji. Rozmieszczenie leków u płodów nie różni się od ich dystrybucji u zwierząt dorosłych. Słabym przenikaniem przez łożysko charakteryzują się zasady o bardzo dużym pKa i kwasy o małym pKa. Jest to wykorzystywane do zwiotczania mięśni szkieletowych przy zabiegu cesarskiego cięcia.

Bariera wymieniowa - nabłonek pęcherzyków gruczołu mlekowego, podobnie jak inne błony biologiczne, ma charakter błony lipidowej, przez który dyfunduje wiele leków z krwi do mleka. Wykazano, że łatwiej przenikają do niego związki o charakterze słabych zasad, osiągając w niektórych przypadkach stężenie większe niż we krwi. Zgodnie z tym łatwo i szybko przenikają z krwi do mleka antybiotyki o charakterze zasadowym (erytromycyna, linkomycyna, oksytetracyklina). Równie łatwo przenikają do krwi i do mleka środki znieczulające, leki przeciwpadaczkowe. Z tego powodu leki łatwo przenikające z krwi do mleka są przeciwwskazane w okresie karmienia młodych. Natomiast łatwo przenikające do mleka chemioterapeutyki mogą być wykorzystywane w celu wspomagania leczenia zakażeń gruczołu mlekowego.

5. Metabolizm leków:

Są to przemiany chemiczne jakim podlegają one w organizmie. Głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba, udział zaś innych tkanek jest znacznie mniejszy (nerki, łożysko, błona śluzowa jelit). Metabolizm leków ma charakter dwufazowy.

I faza

1. Reakcje utleniania:

* N-dealkilacja

* O-dealkilacja

* hydroksylacja aromatyczna

* oksydatywna deaminacja

* tworzenie sulfotlenków

2. Reakcje redukcji

3. Reakcje hydrolizy

II faza

4. N- i O-alkilacja

* reakcje sprzęgania - to procesy wtórne. Polegają one na wiązaniu leku z określonym związkiem endogennym. Większość leków w wyniku pierwszego etapu przemian metabolicznych traci siłę działania, są jednak i takie, które uaktywniają się w czasie tych procesów. Reakcje drugiej fazy metabolizmu prowadzą do dalszej utraty ich siły działania lub zmniejszenia toksyczności, dlatego ten etap przemian metabolicznych nazywa się procesem detoksykacji.

Najważniejszą reakcją pierwszej fazy biotransformacji jest zachodzące w mikrosomach wątroby utlenianie cząsteczek leków i hormonów steroidowych. Enzymy mikrosomalne są zlokalizowane głównie w hepatocytach, w obrębie siateczki śródplazmatycznej. Reakcje metaboliczne pierwszej fazy są katalizowane przez układ enzymów określanych jako układ oksydaz. Enzymy te uczestniczą w tzw. mikrosomalnym łańcuchu przenoszenia elektronów, na który składają się:

* zredukowany NADP

* flawoproteina

* ferroproteina

* cytochrom P-450 i jego reduktaza

Pierwsza faza biotransformacji uwalnia lub wprowadza do cząsteczki leku wiele grup funkcjonalnych:

* hydroksylową

* fenolową

* karboksylową

* aminową

* sulfhydrylową

Grupy te umożliwiają, przekształconym w pierwszej fazie biotransformacji leku, metabolitom wchodzenie w reakcje sprzęgania. Reakcje sprzęgania mogą również zachodzić poprzez acetylację, alkilację, wymagają źródła energii ATP. Wśród reakcji sprzęgania i zarazem detoksykacji leków u zwierząt (z wyjątkiem kota) najważniejszą rolę spełnia sprzęganie z kwasem glukuronowym. Dzięki przemianom metabolicznym niektóre leki rozpuszczalne w tłuszczach i apolarne (niemające ładunku elektrycznego) ulegają przekształceniu w związki rozpuszczalne w wodzie i polarne, które szybko opuszczają organizm. Wynika z tego, że przemiany metaboliczne determinują również wydalanie leków. W stanach chorobowych metabolizm leków znacznie się zmienia. Przy podwyższonej temperaturze ciała wiele leków działa słabiej i krócej.

6. Wydalanie leków:

Leki w postaci niezmienionej lub jako metabolity opuszczają ustrój kilkoma drogami. Podstawową drogą wydalania leków polarnych i większości metabolitów są nerki.

Wydalanie kłębuszkowe - w ten sposób opuszcza organizm większość leków. Przesączanie nawet dużych cząsteczek leków w kłębuszkach, umożliwia obecność dużych porów w śródbłonku naczyń włosowatych, ulega mu tylko wolna frakcja leku. Wydalanie to zależy od stanu przepływu krwi przez nerki. Leki moczopędne z grupy metyloksantyn (teofilina, kofeina) zwiększają przesączanie kłębuszkowe. Związki dobrze rozpuszczalne w lipidach są trudno wydalane, ponieważ ulegają wchłanianiu zwrotnemu z kanalików nerkowych do krwi. Jeżeli mocz zostanie zakwaszony, to zasady nie są wchłaniane zwrotnie i ulegają szybszemu wydalaniu. Z kolei alkalizacja moczu powoduje wolniejsze wydalanie słabych zasad. Ogólnie słabe kwasy (salicylany, sulfonamidy) są szybciej wydalane z moczem alkalicznym, a słabe zasady (atropina, amfetamina) z moczem kwaśnym.

Wydalanie kanalikowe - proces ten odbywa się dzięki transportowi przenośnikowemu, który ułatwia przenoszenie wielu zjonizowanych (polarnych) cząsteczek leków z krwi do moczu wbrew różnicy stężeń (penicyliny, sulfonamidy, salicylany). Ta forma wydalania wymaga dostaw energii i substancji nośnych.

Wydalanie z żółcią - częściowo leki wydalane są również z żółcią do przewodu pokarmowego, skąd jeżeli nie ulegną powtórnej absorpcji opuszczają organizm z kałem.

Inne drogi wydalania - lotne związki wydalane są przez płuca z wydychanym powietrzem. Wiele leków oraz ich metabolitów częściowo opuszcza organizm przez gruczoły: mlekowy, śluzowe, ślinowe i potowe razem z produktami tych gruczołów.

Udział wątroby w eliminacji leków - polega na przekształceniu egzogennych związków w substancje hydrofilne, łatwiej wydalane przez nerki. Procesy eliminacji wątrobowej uwarunkowane są aktywnością enzymów wątrobowych. Przy małej ich aktywności leki mogą być eliminowane w procesie rzędu zerowego. Przemiany metaboliczne, zachodzące w wątrobie i prowadzące do hydrofilizacji leku i ułatwiające jego wydalanie, mogą podlegać znacznym różnicom indywidualnym. Aktywność tych enzymów zmienia się z wiekiem zwierzęcia. Takie przyczyny, jak uszkodzenie wątroby, wiek zwierząt, stanowią podstawę do modyfikacji dawek leków, w przypadku których szybką eliminację przez nerki warunkuje proces biotransformacji. Przy lekach wydalanych przez nerki w postaci niezmienionej nie zachodzi konieczność zmiany wielkości dawki.

Przewód pokarmowy i płuca - leki i ich metabolity mogą być również wydalane na drodze biernego lub aktywnego transportu przez hepatocyty do przewodów żółciowych, a potem z żółcią do dwunastnicy. Wiele leków podawanych parenteralnie jest wykrywanych w śluzie oskrzelowym. Wydalanie leków przez pęcherzyki płucne ma największe znaczenie przy eliminacji wziewnych środków do znieczulenia ogólnego. Wydalanie leków z mlekiem i śliną odbywa się poprzez dyfuzję bierną niezjonizowanych cząsteczek leków. Jeżeli czynność wydzielnicza któregokolwiek z narządów, uczestniczących w eliminacji leków, zostanie zaburzona lub zmieniona (choroby, zwierzęta bardzo młode lub stare) dochodzi do wydłużenia eliminacji leków z organizmu.

7. Elementy farmakokinetyki:

Podstawowym badaniem jest oznaczanie stężeń leku i jego metabolitów w plazmie, tkankach lub moczu. Badania takie zazwyczaj wykonywane są na zwierzętach zdrowych, pewne leki wymagają jednak objęcia badaniami zwierząt chorych, młodych, starych i otłuszczonych oraz samic ciężarnych. W analizie farmakokinetycznej stężeń leku ocenia się przede wszystkim zachowanie się krzywej stężenia leku w czasie, w zależności od dawki i drogi podania. Badania takie umożliwiają precyzyjne określenie poziomu dawkowania określonej postaci leku, który zapewnia odpowiedni efekt terapeutyczny bez ryzyka braku skuteczności lub wystąpienia stężeń toksycznych.

Kompartment (przestrzeń dystrybucji) - dla przybliżenia zagadnienia farmakokinetyki, to umowne pojęcie oznacza zespół tkanek lub narządów, w którym stężenie leku w każdej części kompartmentu jest jednakowe. Dlatego w badaniach farmakokinetycznych rozpatruje się często organizm jako całość, czyli że stanowi on jedną przestrzeń dystrybucyjną. Organizm jako model jedno kompartmentowy może być rozważany wówczas, gdy lek podany dożylnie nie przenika poza łożysko naczyniowe. Z kolei pozanaczyniowe podanie leku powoduje najpierw jego wchłonięcie do krwi, a następnie przeniknie do płynów ustrojowych i tkanek. Stąd dla większości leków podawanych pozanaczyniowo organizm rozpatruje się jako model co najmniej dwu kompartmentowy.

Zachowanie się stężeń leku we krwi - zazwyczaj przedstawia się je graficznie zaznaczając na osi rzędnych stężenie, oraz na osi odciętych upływ czasu od podania leku. W większości przypadków stężenie leku w plazmie, w określonym czasie jest dobrze skorelowane z wystąpieniem, siłą i czasem trwania efektu farmakologicznego. Dlatego pomiary wielokrotne stężenia leku po jego podaniu są wykorzystywane do precyzyjnego ustalania wielkości dawkowania, zapewniającego pożądane stężenie terapeutyczne przez odpowiedni czas, bez ryzyka braku działania lub wystąpienia efektu toksycznego.

Stężenie leku po podaniu pozanaczyniowym - po podaniu leku parenteralnym (i.m., s.c.) stężenie w plazmie pojawia się w krótkim czasie po podaniu i stale zwiększa się aż do osiągnięcia stężenia szczytowego. Natychmiast po wchłonięciu do krwiobiegu lek podlega jednocześnie rozmieszczeniu, biotransformacji i eliminacji. W początkowym okresie po podaniu tempo wchłaniania i dystrybucji przewyższa tempo eliminacji. Szczytowe stężenie w plazmie występuje wówczas, gdy tempo wchłaniania i eliminacji są równe. Później tempo eliminacji przewyższa szybkość wchłaniania, ponieważ ilość leku w miejscu iniekcji uległa zmniejszeniu, jednocześnie jego stężenie w plazmie zaczyna ulegać obniżeniu. Po podaniu doustnym zachowanie się krzywej stężenie-czas jest inne niż po podaniu domięśniowym. Różnica wynika z długotrwałego procesu wchłaniania.

Stężenie leku po podaniu dożylnym - przy szybkim podaniu dożylnym maksymalne stężenie leku w plazmie pojawia się niezwłocznie i natychmiast rozpoczyna się spadek stężenia leku.

Powolna dożylna infuzja leku - w przypadku powolnej dożylnej infuzji leku lub wlewu kroplowego leki są podawane donaczyniowo w sposób ciągły i ze stałą szybkością. Jeżeli w takim przypadku lek ulega eliminacji w procesie pierwszego rzędu, to jego stężenie będzie wzrastać aż do chwili, gdy szybkość napływu leku zrówna się z szybkością eliminacji. Jeżeli szybkość wlewu ma stałe tempo, to stężenie będzie się utrzymywać również na stałym poziomie przez cały czas wlewu. W takim układzie ustali się stan stacjonarny stężenia we krwi.

Przebieg stężenia leku przy podawaniu wielokrotnym - przy wielokrotnym podawaniu leku eliminacja przebiega zgodnie z procesem pierwszego rzędu i w takim układzie może początkowo dochodzić do kumulacji leku. Przy wielokrotnym podawaniu leku każda dawka podtrzymująca podawana jest wtedy, gdy we krwi znajduje się jeszcze pozostałość dawki poprzedniej. W przypadku niektórych leków może dochodzić do sumowania się stężeń po kolejnych podaniach, czyli kumulacji. Przy sprawnej funkcji nerek i eliminacji nie prowadzi to do działań niepożądanych.

Stan stacjonarny stężenia leku - stan, w którym średnia szybkość eliminacji leku jest równa średniej szybkości wprowadzania go do organizmu i jego średnie stężenie utrzymuje się na stałym poziomie. Z reguły warunki dla powstania stanu stacjonarnego zachodzą wówczas, gdy lek podawany wielokrotnie w jednakowych dawkach jest eliminowany w procesie kinetycznym pierwszego rzędu. Istota stanu stacjonarnego polega na wysyceniu tkanek lekiem i ustaleniu równowagi między jego stężeniami we krwi i w tkankach. Osiąganie stężenia stacjonarnego leku często warunkuje efektywność leczenia. Leki odznaczające się długim okresem półtrwania osiągają stan stężenia stacjonarnego dopiero po upływie dłuższego czasu.

8. Wskaźniki farmakokinetyczne:

Na podstawie krzywych zachowania się stężenia leku w określonych przedziałach czasu od jego podania można przy użyciu odpowiednich równań matematycznych obliczyć i przedstawić szereg wskaźników farmakokinetycznych do szczególnie przydatnych dla farmakologii klinicznej należą:

* dostępność biologiczna (F)

* okres biologicznego półtrwania (t_1/2)

* stała eliminacji (k_cl)

* objętość dystrybucji (Vd)

Dostępność biologiczną (F) - ustala się przez określenie pola powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC). Obliczenie AUC umożliwia określenie, jaki ułamek dawki leku podanego poza naczyniowo dostaje się do krążenia ogólnego. Wartość AUC dla leku podanego pozanaczyniowo (per os, i. m., s.c.) i po podaniu dożylnym wyliczamy metodą trapezów, a dostępność biologiczną w procentach F (czyli % wchłoniętej dawki) obliczamy z równania:

$$F\% = \frac{\text{AUC\ p.\ o.\ lub\ i.m.}}{AUC\ 0 \rightarrow \infty\ i.v.}x100$$

Powyższy wzór jest słuszny przy porównaniu dawek tej samej wielkości. Jeżeli zachodzi konieczność stosowania różnych dawek, tj. drogą dożylną i pozanaczyniową, to wówczas wartość F możemy wyliczyć z równania:

$$F = \frac{\text{AUC\ p.o.D\ i.v.}}{\text{AUC\ i.v.D\ p.o.}}$$

Dodatkowym wskaźnikiem dla oceny dostępności biologicznej leków i charakterystyki krzywej stężenie-czas są wartości:

* stężenie maksymalne leku we krwi C_max

* czas, po którym występuje stężenie maksymalne t_max

Wskaźniki te można obliczyć przy użyciu następujących równań:

D – dawka

F - ułamek wchłoniętej dawki $C_{\max} = \frac{\text{F\ D}}{V}e^{- K_{a}t^{\max}}$

e - podstawa logarytmu naturalnego

k_a - stała szybkości wchłaniania $t_{\max} = \frac{1}{K_{a} - K_{\text{el}}}\ln\frac{K_{a}}{K_{\text{el}}}$

V - objętość pola (Vd)

k_el - stała szybkość eliminacji

Stała eliminacji (k_el) - jest to wyrażone w procentach zmniejszenie stężenia leku we krwi w jednostce czasu, określające szybkość eliminacji tego leku z organizmu. Dla wyliczenia stałej eliminacji metodą graficzną sporządza się wykres stężenia leku: oś rzędnych - stężenie leku w skali logarytmicznej, oś odciętych - czas w skali liniowej. Z dwóch eksperymentalnie uzyskanych punktów krzywej stężenia leku wylicza się stałą szybkości eliminacji k_el wg wzoru:

* C₁ i C₂ - stężenie leku w osoczu $K_{\text{el}} = \frac{\ln C_{1}\text{x\ ln}C_{2}}{t_{1} - t_{2}}$

* t₁ i t₂ - dwa różne czasy po podaniu leku

Im większa jest wartość stałej eliminacji tym szybciej lek zostaje wydalony z organizmu, a zatem szybciej maleje jego stężenie w kompartmencie centralnym i na odwrót.

Biologiczny okres półtrwania (t_1/2 lub t_0,5) jest to czas potrzebny do zmniejszenia stężenia leku w ustroju o 50% po uprzedniej dystrybucji w tkankach, przy założeniu, że lek podlega procesom eliminacji liniowej (1°). Miarą biologicznego okresu półtrwania jest jednostka czasu. Jest on niezależny od stężenia wyjściowego i odwrotnie proporcjonalny do stałej eliminacji (k_el). Posługiwanie się tym wskaźnikiem umożliwia określenie dawkowania przy podawaniu jednorazowym oraz ustalenie odstępów między kolejnymi podaniami leku przy jego wielokrotnym stosowaniu. Wartość t_1/2 możemy wyliczyć z równania:

* k_a - stała szybkości wchłaniania

* k_el - stała szybkości eliminacji $t_{1/2}(K_{a}\text{lub}K_{\text{el}}) = \frac{ln2}{K_{a}\text{lub}K_{\text{el}}} = \frac{0,693}{K_{a}\text{lub}K_{\text{el}}}$

Przy uwzględnieniu wpływu, jaki na wartość okresu t_1/2 mogą wywierać procesy dystrybucji i eliminacji leku, wskaźnik ten możemy obliczyć z równania:

* Cl - całkowity klirens leku

* Vd - objętość dystrybucji $t_{1/2} = \frac{0,693xVd}{\text{Cl}}$

Objętość dystrybucji (Vd) jest ważnym wskaźnikiem dla praktyki lekarskiej. Wskaźnik ten stanowi współczynnik proporcjonalności pomiędzy ilością leku w organizmie, a jego stężeniem stwierdzonym we krwi i charakteryzuje stopień rozmieszczenia leku w organizmie. Rozmieszczenie leków w organizmie nie jest równomierne i ich stężenie we krwi może być znacznie większe lub mniejsze niż w tkankach. Dlatego wartość Vd nie odpowiada rzeczywistej objętości dystrybucji i jest wartością fikcyjną. Mała wartość Vd wskazuje na duże stężenie leku we krwi, duża zaś świadczy o rozległym rozmieszczeniu go w tkankach i narządach. W takim przypadku wartość Vd oblicza się ze wzoru:

* C₀ - stężenie leku $\ Vd\% = \frac{\text{dawka}\left( \text{mg} \right)x100}{C_{0}\left( \frac{g}{l} \right)x\ m.c.(kg)}$

W przypadku leków o dobrym przenikaniu do przestrzeni pozanaczyniowej, umieszczających się w płynach pozakomórkowych oraz wydzielinach ustrojowych (żółć, mleko, śluz oskrzelowy). W celu obliczenia objętości ich dystrybucji używa się równania dla modelu dwu kompartmentowego:

*k_el - stała szybkości eliminacji $Vd_{\text{pole}} = \frac{\text{FxD}}{\text{AU}C_{0 \rightarrow \infty}xK_{\text{el}}}$

* F - ułamek wchłoniętej dawki

* D – dawka

* AUC - pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas (0→∞)

* Vd_(pole) - objętość dystrybucji, obliczona z pola powierzchni pod krzywą AUC

Za pomocą tego równania możemy obliczyć wartość Vd po podaniu leku również drogą pozanaczyniową, pod warunkiem dobrej jego wchłanialności z miejsca podania.

Całkowity klirens leku - oznaczenie go wyjaśnia wiele szczegółów związanych z szybkością i mechanizmem jego wydalania z organizmu. Całkowity klirens (Cl) jest to objętość osocza, które w jednostce czasu zostało oczyszczone z danej substancji X w wyniku wszystkich możliwych sposobów jej eliminacji. Całkowity klirens leku stanowi więc sumę klirensów w narządach eliminujących daną substancję (wątrobowego, nerkowego i innych). Całkowity klirens leku określamy przy użyciu następujących wartości: ml/min/kg. Wartość tego wskaźnika można obliczyć, dzieląc dawkę leku z uwzględnieniem jego biodostępności F przez wartość AUC:

$$\text{Cl}_{\beta} = \frac{\text{Fx}D_{(p.o.lub\ i.m.)}}{\text{AUC}}$$

W przypadku, gdy lek jest stosowany donaczyniowo przedstawione równanie można wyrazić następująco:

* k_el - stała eliminacji

* Vd_(pole) - objętość dystrybucji Cl_β = K_elβxVd

9. Interakcje leków:

Jednym z ważniejszych problemów współczesnej farmakoterapii jest wzajemne oddziaływanie leków i związane z tym skutki kliniczne. O interakcji mówi się wtedy, kiedy efekty działania jednego leku są modyfikowane przez uprzednie lub jednoczesne podanie innego.

Fizyczne lub chemiczne reakcje leków poza organizmem:

Niezgodności recepturowe - mieszanie różnych leków przed podaniem ich zwierzęciu, szczególnie przy łączeniu roztworów, może prowadzić do powstania strontów, utleniania, redukcji lub tworzenia kompleksów nierozpuszczalnych i mogą prowadzić do unieczynnienia leków. Rozróżnia się :

* niezgodności fizyczne, które mogą występować w mieszaninach sproszkowanych substancji leczniczych:

* rozpływanie

* tworzenie zbitej masy

* topnienie mieszaniny

* powstawanie mieszanin higroskopijnych

* wydzielanie wody krystalizacyjnej

* samoistne obniżenie temperatury mieszaniny

* zmniejszenie lub całkowita utrata siły działania alkaloidów

* niezgodności chemiczne występują w lekach w postaci płynnej w wyniku zmiany pH środowiska. Znane jest wydzielanie się słabych kwasów w postaci osadu w środowisku kwaśnym. Roztwory słabych zasad mogą wydzielać się w środowisku alkalicznym i tworzyć trudno rozpuszczalne zasady. Hydroliza w roztworach wodnych powoduje szybką inaktywację alkaloidów tropinowych (atropina), antybiotyków oraz glikozydów nasercowych.

Wzajemne oddziaływanie leków w organizmie:

Zjawisko interakcji leków w ustroju jest o wiele bardziej złożone niż ich wzajemne oddziaływanie poza ustrojem. Interakcja może zachodzić na wszystkich etapach losów leków w ustroju: wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.

Wzajemne oddziaływanie leków w trakcie wchłaniania - w przewodzie pokarmowym wzajemne oddziaływanie leków może dotyczyć nie tylko wzrostu lub obniżenia tempa wchłaniania, ale także może ono zwiększać lub zmniejszać stopień ich dostępności biologicznej. Wiadomo, że środki neutralizujące, alkalizujące lub zakwaszające mogą zwiększać lub zmniejszać wchłanianie niektórych leków. Alkalizacja treści żołądka powoduje:

* związki o odczynie kwaśnym zostają silnie zjonizowane i słabiej się wchłaniają

* leki zasadowe są w tych warunkach mniej zjonizowane i zostają szybciej wchłaniane (erytromycyna)

* leki adsorpcyjne stosowane w biegunkach (węgiel leczniczy, glinka biała), wiążą inne leki zmniejszając ich wchłanianie.

* środki zobojętniające (wodorowęglan sodowy, trójkrzemian magnezowy) ograniczają wchłanianie w żołądku jednokomorowym i unieczynniają enzymy trawienne

* leki ściągające (białczan taniny) hamują wchłanianie wielu leków podanych równocześnie doustnie

Zmiany w ustrojowej dystrybucji leków - większość leków w wyniku powinowactwa do białek osocza i tkanek wiąże się z nimi w sposób odwracalny. Wzajemne wypieranie poszczególnych leków na zasadzie silniejszego powinowactwa może prowadzić do działania toksycznego, ponieważ poziom wolnej, aktywnej frakcji leku we krwi ulega podwojeniu lub nawet potrojeniu. W przypadku penicylin może się to okazać zjawiskiem korzystnym, ponieważ wzmaga się działanie przeciwbakteryjne tych antybiotyków.

Interakcje wpływające na metabolizm leków - pod wpływem określonych leków może dojść do nasilenia aktywności enzymów mikrosomalnych wątroby, w wyniku czego inne leki, podane jednocześnie, będą szybciej metabolizowane. Prowadzi to do osłabienia lub skrócenia działania leków. Interakcje dotyczące przemian metabolicznych zachodzą prawie wyłącznie w pierwszej fazie metabolizmu. Przykładem leków o charakterze induktorów enzymatycznych są barbiturany, fenylbutazon, steroidy, węglowodory chlorowane. Stwierdzono, że istnieją również leki działające hamująco na aktywność enzymów mikrosomalnych, inhibitory enzymatyczne. Między innymi zalicza się do nich: morfinę, chloramfenikol, związki estrogenne, amfetaminę. Powodują one zwolnioną biotransformację i przedłużają czas działania innych leków.

Interakcje na etapie wydalania leków - w trakcie wydalania leków przez nerki największy wpływ na ich interakcję ma pH moczu. Do klasycznych leków zmieniających pH moczu należą: chlorek amonowy, środki moczopędne, wodorowęglan sodowy. Alkalizacja moczu zwiększa stopień zjonizowania leków o odczynie kwaśnym, redukując w ten sposób ich wchłanianie zwrotne w kanalikach. W podobny sposób w przypadku zakwaszenia moczu przy użyciu chlorku amonowego wzrasta wydalanie leków o charakterze zasad (morfina, petydyna, amfetamina). Niektóre leki o odczynie kwaśnym lub ich metabolity są wydalane przez kanaliki w transporcie czynnym. Może wówczas zachodzić interakcja między lekami wskutek konkurencji o aktywny transport kanalikowy.

Interakcje farmakodynamiczne:

Ten typ oddziaływania leków dotyczy ich wzajemnego wpływu na wiele efektów farmakologicznych. Działanie leku w wyniku interakcji leków może zostać zmodyfikowane na skutek:

* współubiegania się o ten sam receptor

* zmiany miejsca receptorowego

* wpływu na różne ustrojowe układy

Interakcja farmakodynamiczna leków może wyrażać się w postaci synergizmu albo antagonizmu.

Synergizm - zjawisko to polega na jednokierunkowym, wspierającym się wzajemnie działaniu leków. Wynikiem tego jest albo sumowanie, albo potęgowanie działania zastosowanych leków. Wyróżniamy:

* synergizm addycyjny (addycja) - ma miejsce, gdy efekt farmakologiczny dwóch lub więcej leków jest sumą działania poszczególnych składników. Może wystąpić po podaniu leków o podobnym mechanizmie oraz punkcie uchwytu działania np. adrenalina i efedryna.

* synergizm hiperaddycyjny (potęgowanie działania) - polega na tym, że efekt farmakologiczny dwóch lub więcej leków jest większy od sumy działania poszczególnych składników. Potęgowanie działania może zachodzić, gdy leki mają różny punkt uchwytu działania, np. neuroleptyki potęgują działanie narkotyków chirurgicznych.

Antagonizm - jest to przeciwstawne oddziaływanie dwóch leków, w którego wyniku dochodzi do osłabienia lub zniesienia ich działania farmakologicznego. Rozróżnia się:

* antagonizm chemiczny występuje wówczas, gdy dwa leki reagujące tworzą związek o słabszym działaniu, niż działanie każdego z nich, lub nieczynny biologicznie. Reakcje tego typu, zachodzące pomiędzy lekami poza ustrojem, nazywa się niezgodnościami recepturowymi. W praktyce lekarskiej zjawisko antagonizmu chemicznego wykorzystywane jest w leczeniu zatruć.

* antagonizm kompetencyjny (konkurencyjny) pojawia się, gdy dwa leki agonista i antagonista konkurują o ten sam receptor.

* antagonizm czynnościowy (funkcjonalny) ma miejsce, kiedy dwa związki wywierają przeciwstawne działanie na dwa różne receptory w tym samym narządzie np. w mięśniu sercowym stymulujący wpływ poprzez receptor beta-adrenergiczny ma izoprenalina, a wpływ hamujący karbachol, działając na receptor muskarynowy.

10. Niepożądane następstwa stosowania leków:

Szkodliwe skutki działania leków na organizm mogą polegać na ich wpływie wyłącznie niepożądanym albo toksycznym.

Działanie niepożądane (uboczne) to wszystkie anormalne objawy i szkodliwe skutki dla organizmu, pojawiające się po dawkach terapeutycznych leków.

Działanie toksyczne przeważnie związane jest z przedawkowaniem leku lub jego zbyt długim stosowaniem. Może ono także wystąpić po dawkach leczniczych u osobników nadwrażliwych lub w przypadku nieuwzględnienia ogólnego stanu zwierzęcia (niewydolność nerek, uszkodzenie wątroby).

Niepożądane działania leków:

W przypadku większości leków silnie działających efekt niepożądany jest nierozerwalnie związany z głównym działaniem farmakologicznym. Na przykład atropina, powoduje jednocześnie suchość błon śluzowych. W następstwie stosowania antybiotyków o szerokim zakresie działania dochodzi do wtórnych działań niepożądanych w postaci dysbakteriozy, hipowitaminozy (Wit. B i K) oraz nadkażeń.

Do szczególnie niebezpiecznych efektów niepożądanych działań leków należą reakcje alergiczne, działanie na płód, działanie rakotwórcze (karcynogenne) oraz mutagenne.

Alergia jest stosunkowo często pojawiającym się problemem w lecznictwie zwierząt. Uczulenia pojawiają się w kilka minut do pół godziny po wstrzyknięciu leku. Reakcje alergiczne o charakterze wstrząsu anafilaktycznego objawiają się dusznością, ślinieniem, chwiejną postawą ciała i zapaścią. Umiarkowane objawy uczulenia wyrażają się pokrzywką z obrzękami okolicy powiek i odbytu. Przyjmuje się, że reakcje alergiczne na leki są procesem uwarunkowanym genetycznie, w którym lek jako antygen uruchamia przez indukcję wytwarzanie przeciwciał. Nie zostało jednak dotychczas wyjaśnione zagadnienie istnienia współzależności pomiędzy właściwościami uczulającymi leku a jego budową chemiczną. Są leki, które wywołują uczulenia szczególnie często, np. penicylina, a inne, jak kofeina, niezmiernie rzadko.

Działanie leków na płód w zależności od zaawansowania ciąży leki w różny sposób mogą oddziaływać na płód. W okresie rozwoju zarodka, różne środki lecznicze mogą powodować jego obumarcie. Takie działanie określa się jako embriotoksyczne. Podobnie w okresie tworzenia się narządów (organogeneza) leki podawane samicy mogą doprowadzić do śmierci płodu lub jego uszkodzenia, prowadzącego do późniejszych wad wrodzonych u noworodka. Taki wpływ leków lub innych substancji w tym okresie nazywa się działaniem teratogennym. Trzeci krytyczny okres szkodliwego oddziaływania na płód różnych czynników przypada na 2-4 tygodnie przed porodem. Podawane wtedy leki mogą wywoływać określone zmiany biochemiczne i zakłócać czynność poszczególnych narządów płodu, wpływając na przeżywalność noworodków. Nie można zająć jednoznacznego stanowiska na temat teratogenności leku po zbadaniu go wyłącznie na jednym gatunku zwierząt. Największą grupę teratogenów stanowią leki i czynniki cytostatyczne (promieniowanie, leki przeciwnowotworowe), niektóre chemioterapeutyki i wiele innych.

Działanie rakotwórcze leków - duża liczba używanych współcześnie leków odznacza się potencjalnym działaniem karcynogennym, ich ekspozycję w środowisku należy ograniczyć do niezbędnego minimum. Niestety nie ma całkowitej możliwości wykluczenia działania rakotwórczego środków dopuszczonych do lecznictwa u ludzi. Dzieje się tak dlatego, że badania przeprowadza się wyłącznie na zwierzętach, na które leki te mogą wpływać odmiennie niż na człowieka. Ponadto rozwinięcie się choroby nowotworowej u ludzi jest procesem stosunkowo długotrwałym, istnieje więc zawsze prawdopodobieństwo, że związek chemiczny lub lek może być szeroko stosowany, zanim zostanie wykazane jego działanie karcynogenne. Klasyfikacja karcynogenów jest utrudniona ze względu na różnorodność ich budowy chemicznej.

Działanie mutagenne polega na uszkadzaniu przez związek DNA. Stwierdzono, że leki wywołujące skażenie środowiska, powodują mutacje genów lub aberracje chromosomalne, stanowiące nowe źródło zagrożenia dla populacji ludzkiej. Do często stosowanych leków, których działanie mutagenne wykazano w różnych testach, należą:

* wodzian chloralu

* chloroform

* piramidon

11. Toksyczne działanie leków:

Jednym z podstawowych kryteriów w ocenie działania leku jest określenie granicy, gdzie kończy się działanie farmakologiczne, a rozpoczyna działanie toksyczne. Posługiwanie się indeksem terapeutycznym obliczonym ze stosunku średniej dawki toksycznej do średniej dawki efektywnej (LD_5O/ED_5O%), pozwala na przybliżoną orientację w zakresie rozpiętości pomiędzy dawką leczniczą a toksyczną dla poszczególnych leków. Wydaje się jednak, że wskaźnik ten dla wielu leków jest niewystarczający. Dawkowanie leków w przeliczeniu na kg masy ciała lub m² powierzchni nie zawsze jest bezpieczne. Dzieje się tak dlatego, że istnieje duża rozbieżność pomiędzy wielkością dawki leku, a siłą jego działania. Dawka terapeutyczna powinna zapewnić takie stężenie we krwi, które spowoduje odpowiednie jego stężenie w miejscu działania i związany z tym zamierzony efekt farmakologiczny. Wiadomo jednak, że w przypadku wielu leków siła działania jest w większym stopniu zależna od stężenia leku w ustroju niż od dawki. Dla wielu leków stwierdzono istnienie prostej zależności ich efektów terapeutycznych i toksycznych właśnie od ich stężenia we krwi. Toksyczne działanie leków jest spowodowane przede wszystkim ich przedawkowaniem w przypadku:

* podania zbyt dużej dawki leku

* stosowania kolejnych dużych dawek leków w zbyt krótkich odstępach czasu (kumulacja)

* stanu zdrowia (niewydolności nerek lub wątroby)

Ponadto toksyczne działanie leków może wystąpić w przypadku nieprawidłowego kojarzenia leków w podawanych dawkach leczniczych.

12. Ograniczenia w stosowaniu leków przy niewydolności wątroby:

Zmieniona reakcja na leki u zwierząt z chorą wątrobą polega przede wszystkim na obniżeniu tempa biotransformacji leku i w efekcie wydłużenie czasu jego działania. Głodzenie może powodować zwolnienie tempa przemian metabolicznych. Indukcja hepatotoksyczności przez leki jest częściej wynikiem ich stosowania przewlekłego lub przedawkowania niż krótkiej kuracji. Bardzo dużo anestetyków, leki przeciwdrgawkowe i glikokortykosteroidy najczęściej wywołują uszkodzenie wątroby. Na podstawie rutynowych testów wątrobowych nie można ustalić, jaki stopień zaburzenia metabolizmu ma miejsce po stosowaniu określonego leku. Uniemożliwia to dostosowanie dawkowania do stopnia uszkodzenia wątroby. Dlatego u zwierząt z zaburzeniami funkcji wątroby należy stosować w mniejszej dawce leki, których eliminacja zależy od metabolizmu wątrobowego. Przy chorobach wątroby, jeżeli istnieje możliwość alternatywnej terapii, należy unikać stosowania leków podlegających intensywnym przemianom metabolicznym.

13. Ograniczenia w stosowaniu leków przy niewydolności nerek:

Wydalenie przez nerki (z moczem) jest zasadniczym procesem do eliminowania leków. Zaburzenia czynności nerek zmniejszają tempo wydalania leków prowadząc do ich kumulacji i zwiększając ryzyko działania toksycznego. Niewydolność nefrotoksyczna nerek jest przeważnie związana z uszkodzeniem kanalików nerkowych. Stosunkowo często toksyczne uszkodzenie nerek mogą powodować leki przeciwbakteryjne i metale ciężkie. Toksyczny wpływ na kanaliki nerkowe bardziej zależy od całkowitej ilości wprowadzonego leku, niż od dawki dziennej. Przy podejrzewanej niepełnej sprawności nerek dla wielu leków należy albo zmniejszyć dawkowanie lub wydłużyć okres pomiędzy kolejnymi podaniami. W takim przypadku należy również unikać stosowania leków, które w stanie niezmienionym ulegają wydalaniu z moczem.

Klirens kreatyniny służy do określania stopnia niewydolności nerek.