Losy trucizn w organizmie

Ksenobiotyki - substancje obce, które mogą wywierać działanie szkodliwe. Występują jako:

• substancje towarzyszące składnikom niezbędnym do istnienia organizmu,

• leki,

• używki,

• trucizny.

Ksenobiotyki – metabolizm:

to całość różnorodnych procesów określających los substancji obcych w organizmie na które składają się:

• wchłanianie (absorbcja),

• rozmieszczenie (dystrybucja),

• przemiany biochemiczne (biotransformacja),

• wydalanie (eliminacja),

Błona komórkowa:

Budowa:

• środkowa: podwójna warstwa lipidowa,

• zewnętrzna: dwie warstwy białkowe,

• białka błonowe, receptorowe, transportowe wtopione w warstwę lipidową

Błona komórkowa:

Transport

bez udziału nośników:

• endocytoza,

• absorbcja konwekcyjna,

• dyfuzja bierna,

• dyfuzja przez pary jonowe

przy udziale nośników:

• transport ułatwiony,

• transport aktywny,

Wchłanianie: polega na przejściu substancji ze środowiska zewnętrznego do krążenia ogólnego (krew, chłonka)

• Drogi wchłaniania:

• pokarmowa,

• skórna,

• wziewna,

• pozajelitowa – (parenteralna)- dożylna, dootrzewnowa, domięśniowa, doskórna, podskórna, dordzeniowa,

• przez jamy ciała – dospojówkowa, donosowa, doodbytnicza, dopochwowa,

• Zależy od powierzchni wchłaniania i ukrwienia miejsca absorbcji,

• Szybkość wchłaniania wpływa na intensywność nasilenia objawów i czas trwania zatrucia

Wchłanianie:

Skóra

• Najważniejsza bariera odzielająca cały organizm od otoczenia

• Pow. 1,25-2m², grubość 0,25-4 mm.

• Trzy warstwy: naskórek, skóra właściwa, warstwa podskórna (tkanka tłuszczowa i tkanka łączna),cebulki włosowe, gruczoły potowe i łojowe,

• Mechanizm przenikania ksenobiotyków: tranepidermalny, transfolikularny,

• Wzrost przenikalności:

• Młodsza skóra, cieńsza skóra, wysokie temperatury, wzmożona wilgotność, zmiana pH na zasadowe, przekrwienie wywolane pocieraniem, jontoforezą

• Zastosowanie miejscowo: metanol, chloroform, sulfotlenek dimetylowy ( DMSO),

• Etanol, aceton.

• Zatrucia zawodowe: praca z chemicznymi środkami ochrony roślin

Wchłanianie:

Układ oddechowy

Wchłanianie gazów par i częściowo areozoli bardzo szybko i wydajnie bo:

• Duża powierzchnia – 70-100m² (300-500mln),

• Minimalna grubość bariery – 0,2-0,5um

W zatruciach zawodowych i środowiskowych:

• Tlenek węgla – zatrucia przypadkowe lub samobójcze

• Krzemionka-pylica,

Szybkość wchłaniania zależy od:

• Gazy: stężenia,wentylacji płuc w spoczynku 8dm³ , w wysiłku 100dm³ ,

• Areozole: wielkość ziaren pyłu 1-5um,

• Pyły: stopień higroskopijnośći,

Wchłanianie:

Układ pokarmowy

Wchłanianie:

• Jama ustna z przełykiem: nitrogliceryna, nikotyna, kokaina,

• Żołądek: cyjanki, alkohole,

• Jelita , – najlepiej przystosowane, pow. 200-300m²,

• Doodbytniczo - omija krążenie wrotne

W zatruciach:

• Przypadkowych

• Samobójczych i zabójczych

Dystrybucja:

Rozprowadzenie ksenobiotyków po całym organizmie z krwią lub chłonką

• W początkowej fazie (kilka minut): serce, wątroba, nerki, mózg,

• W drugiej fazie (kilkadziesiąt): mięśnie, skóra, tk. tłuszczowa,

Obszary ograniczonej przepuszczalności:

• bariera krew – mózg ,

• bariera krew – płyn mózgowo-rdzeniowy,

• bariera łożyskowa (m.cz.<600),

• Bariera krew – jądro.

Dystrybucja zależy od wiązania z :

• Białkami osocza: albuminy (barbiturany, salicylany, sulfonamidy), globuliny (miedź, żelazo, tyroksyna),

• Krwinkami: ołów metylortęć,

• Białkami narządowymi: nerki i wątroba,

Dystrybucja:

Wiązanie z białkami nie jest wybiórcze, miedzy ksenobiotykami a substancjami naturalnymi występuje kompetycja o miejsce wiązania w cząsteczce albuminy. Substancje o większym powinowactwie wypierają z połączeń białkowych inne związki.

• fentylobutazon/warfartyna – krwotok,

• Salicylany i sulfonamidy/metotreksat – zatrucie,

• Sulfonamid/talbutamid - hipoglikemia

Biotransformacja: to proces enzymatycznej lub nieenzymatycznej przemiany ksenobiotyków do jednego lub kilku metabolitów.

Przemiany chemiczne jakim podlegają ksenobiotyki to:

• reakcje pierwszej fazy: utlenianie, redukcja, hydroliza,

• reakcje drugiej fazy: sprzeganie

Biotransformacja:

• reakcje pierwszej fazy:

• enzymy katalizujące wprowadzenie tlenu do cząsteczek lipofilnych ksenobiotyków,

• enzymy są integralną częścią siatezki śródplazmatycznej gładkiej hepatocytów – mikrosomalne monooksydazy

;hemoproteina – cytochrom P-450,

;flawoproteina – reduktaza cytochromu P-450,

;fosfolipidy,

Biotransformacja:

• reakcje drugiej fazy:

• sprzęganie polarnych pośrednich metabolitów I fazy z kwasami:

;glukuronowym,

;siarkowym,

;glutationem,

;glicyną

Wydalanie: to eliminacja zmienionej lub niezmienionej substancji obcej z organizmu,

• drogi wydalania:

  • z moczem – ksenobiotyki o niskiej masie czasteczkowej, dobrze rozpuszczalne w wodzie jak np. leki,

  • z żółcią –związki polarne i cząsteczki o m. cz. > 300

  • z wydychanym powietrzem – ksenobiotyki lotne,

  • inne: ślina, pot, mleko

Toksykokinetyka:

• bada ilościowe procesy metabolizmu ksenobiotyków,

• pozwala przewidzieć stężenie substancji w organizmie i szybkość jej wydalania,

• opiera się na modelach matematycznych (system kompartmentów),

• niezbędna przy ustalaniu sposobu dawkowania,

• ustaleniu czasu działania trucizny,

• ocena skutków biologicznych związanych z daną ekspozycją

Interakcje:

Warunki , w których narażenie na działanie dwóch lub więcej ksenobiotyków daje wyniki jakościowo lub ilościowo różne od przewidywanych, a wynikających z sumowania efektów wywołanych przez poszczególne składniki

Interakcje:

Jakościowe aspekty działania ksenobiotyków

Faza narażenia:

-interakcje w środowisku lub żywności,

-karcynogenne nitrozaminy z mięsa i leków,

Faza kinetyczna:

-odziaływanie na procesy metaboliczne przyśpieszanie lub inhibicja

-alkohol/disulfiram

Faza dynamiczna:

-dwie substancje mogą wywoływać przeciwne działanie

-barbiturany/DDT

Interakcje:

Modele ilościowe:

• działanie addytywne, łączne działanie równe sumie poszczególnych działań,

• synergizm, jednokierunkowe działanie dwóch związków,

• potencjacja, działanie dwóch związków powoduje efekt większy od spodziewanego,

• działanie zespolone, odpowiedź na dwa związki jest odmienna od odpowiedzi zależnej od pojedynczego zwiazku

• antagonizm, odpowiedź prowadząca do osłabienia lub zniesienia efektów,

Interakcje:

W celu polepszenia efektu terapeutycznego stosuje się leczenie skojarzone (narażenie organizmu żywego na kilka substancji),

• procesy złożone i zależne od wielu czynników

• powstają różne konsekwencje poza organizmem i w organizmie

Interakcje:

poza organizmem

• w fazie farmaceutycznej

w organizmie

• w fazie farmakokinetycznej

• w fazie farmakodynamicznej

Interakcje:

Faza farmakokinetyczna:

• wchłanianie:

lepsze : antybiotyk rozpuszczony w lipidach,

upośledzone: kofeina dla żelaza,

• biotransformacja:

indukcja enzymów: barbiturany przyspieszają metabolizm,

inhibicja enzymów: inhibitory MAO dla tyraminy,

• wydalanie:

zwiększone: furosemid dla indometacyny,środki przeczyszczające

zmniejszone: spironolakton/dogoxin

Interakcje:

Faza farmakodynamiczna:

• działanie addytywne:

Kortykosterydy/furosemid – hiperkaliemia,

Heparyna/akohol – krwawienie,

β-adrenergiczne/verapamil – zaburzenia przewodzenia, blok AV

• działanie synergiczne:

Amfoterycyna B/aminogglikozydy - nefrotoksyczność

• antagonizm:

β-bloker/sympatykomimetyk – zmniejszenie działania hipotensyjnego

• konkurencja o miejsce wiązania receptorowego:

Insulina/propranolol,

Acetylocholina/botulina,

Histamina/leki p/histaminowe

Podsumowanie:

Skojarzone działanie ksenobiotyków sprzyja wystapieniu zjawiska interakcji. Znajomość efektów interakcji jest ważnym, chociaż niedocenianym elementem toksykologii związków terapeutycznych.