Rozpad



Rozpuszczenie

-----------------------



-----------------------

Wchłanianie



Dystrybucja

-----------------------



-----------------------

Oddziaływanie z receptorem



Inne mechanizmy działania

-----------------------



-----------------------

Efekt farmakologiczny

 

Skuteczność

Toksyczność

Fazy leku w organizmie

Faza
farmaceutyczna

Faza
farmakokinetyczna

Faza
farmakodynamiczn
a



Wydalan
ie

Metaboli
zm





Losy leków w organizmie (LADME )

Losy leków w organizmie (LADME )

Uwalnianie leku

z jego postaci

(Liberation)

Wchłanianie leku

(Absorption)

Dystrybucja

(Distribution)

Metabolizm

(Metabolism)

Wydalanie

(Excretion)

Losy leku w organizmie (LADME)

Losy leku w organizmie (LADME)

(

(

Drogi podania i eliminacji

Drogi podania i eliminacji

)

)

Czynniki wpływające na efekt

farmakologiczny

(parametry

farmaceutyczne

i

farmakokinetyczne)

• Postać leku i użyte substancje pomocnicze
• Sposób i miejsce podania
• Stopień i szybkość wchłaniania
• Dystrybucja
• Wiązanie i rozmieszczenie leku w tkankach
• Biotransformacja (metabolizm)
• Drogi i szybkość wydalania

Sposoby podawania leków

Sposoby podawania leków

Podanie na skórę lub błony śluzowe
(doustnie, dojelitowo, doodbytniczo, donosowo,

podjęzykowo,

podpoliczkowo, najęzykowo, inhalacje,

dopochwowo)

Podanie do wnętrza ciała, parenteralnie

• podanie przebiegające z procesem wchłaniania

(śródskórnie, podskórnie, domięśniowo,
dotrzewnowo)

•podanie z pominięciem wchłaniania

(dosercowo, dotętniczo, dożylnie, dolędźwiowo,

intratekalnie – do płynu mózgowo-rdzeniowego)

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka

Matematyczny opis losów leku w organizmie z uwzględnieniem

zmian

stężenia

we krwi, w innych płynach i tkankach organizmu, zależnych od

procesów (LADME).

Wyznaczenie parametrów farmakokinetycznych leku na podstawie

przyjętego modelu.

Opis farmakokinetyczny losów leku w

organizmie

(

podanie pozanaczyniowe – jednorazowe

)

Uwalnianie substancji leczniczej z jej

postaci

– rozpad postaci leku

– rozpuszczenie substancji leczniczej

– dyfuzja do miejsca wchłaniania

Podanie doustne

Wchłanianie leków

Wchłanianie leków

Wchłanianie –

przenoszenie substancji leczniczej z

miejsca

wchłaniania do krążenia

ogólnego

– Dyfuzja bierna
– Dyfuzja ułatwiona (za pomocą nośnika)
– Transport czynny (do lub na zewnątrz)
– Pinocytoza, fagocytoza, persorpcja

Modyfikowanie wchłaniania

– preparaty o przedłużonym działaniu,

pulsacyjne uwalniania substancji czynnej

G
l
o

Glikoproteina P

Występowanie:
jelito – enterocyty
wątroba – hepatocyty
nerki – komórki nabłonkowe

kanalika bliższego

mózg – komórki
śródbłonkowe

naczyń

włosowatych, łożysko,
komórki nowotworowe

1 – bierna dyfuzja
substratów gp-P
do komórki
2 – czynny transport na
zewnątrz
komórki (gp-P)
3 – hamowanie działania gp-
P

Dystrybucja

• Odwracalny transport leku z jednej części organizmu do

innej

• Równowaga dystrybucji – stosunki stężeń w różnych częściach

(tkankach organizmu) pozostają stałe

• Czynniki wpływające na dystrybucję leku:

» ukrwienie narządów i tkanek,
» przepuszczalność błon,
» różnice pH: osocze – tkanki
» wielkość cząsteczek,
» wiązanie z białkami osocza i białkami tkanek,
» rozpuszczalność leku i właściwości chemiczne.

Dystrybucja – kompartmenty

organizmu

Całkowita woda: krew 4,3% (3–5 L), płyn pozakomórkowy 23% (10 – 20L), płyn

wewnątrzkomórkowy 34% (25-30L) ;

Kompartment wewnątrzkomórkowy (ok. 75% m. c.)
Kompartment zewnątrzkomórkowy (ok. 25%): woda zawarta w osoczu (4%) –

płyn wewnątrznaczyniowy; płyn śródmiąższowy (16-20%) – płyn

międzykomórkowy oraz płyn ścisłej tkanki łącznej skóry, mięśni, chrząstki i

kości; płyn transkomórkowy (1,5%) – płyn mózgowo-rdzeniowy, peri- i

endolimfę oraz płyny w jamach ciała i narzadach jamistych.

Typy środków leczniczych

• Rozmieszczone wyłącznie w osoczu

• Rozmieszczone w osoczu i pozostałym obszarze

pozakomórkowym

• Rozmieszczone w przestrzeni zarówno poza,

jak i wewnątrzkomórkowej

Dystrybucja – wiązanie z białkami

Dystrybucja – wiązanie z białkami

Albuminy – leki o charakterze

kwaśnym

α

1

-glikoproteina kwaśna – leki

zasadowe

„Wypieracze” białkowe:

salicylany, fenylobutazon,
sulfonamidy

Ważne:

leki przeciwzakrzepowe

(pochodne kumaryny)

doustne środki

przeciwcukrzycowe

Zjawiska związane z dystrybucją leku

Zjawiska związane z dystrybucją leku

Biotransformacja leków

Biotransformacja leków

(metabolizm)

(metabolizm)

Związki lipofilne – reakcje chemiczne katalizowane przez różne
układy

enzymatyczne, głównie w

wątrobie

Czynniki wpływające na metabolizm leków: wiek, płeć,
choroby wątroby, interakcje – indukcja i inhibicja enzymatyczna,
czynniki środowiskowe, alkohol, czynniki genetyczne

Enzymy metaboliz

Enzymy metaboliz

ujące

ujące

lek

lek

i

i

Faza 1

Faza 1

Faza 2

Faza 2

Utlenianie leków

Utlenianie leków

CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4

CYTOCHROM P-450 ( CYP450

CYTOCHROM P-450 ( CYP450

)

)

Substraty (20%

Substraty (20%

leków)

leków)

•

Leki blokujące receptory

Leki blokujące receptory





-adrenergiczne: alprenolol,

-adrenergiczne: alprenolol,

bupranolol, metoprolol, tymolol, karwedilol

bupranolol, metoprolol, tymolol, karwedilol

•

Leki antyarytmiczne: flekainid, meksyletyna,

Leki antyarytmiczne: flekainid, meksyletyna,

propafenon

propafenon

•

Leki przeciwdepresyjne: amitryptylina,

Leki przeciwdepresyjne: amitryptylina,

fluoksetyna, fluwoksamina, dezipramina,

fluoksetyna, fluwoksamina, dezipramina,

imipramina

imipramina

•

Neuroleptyki: haloperidol, prometazyna,

Neuroleptyki: haloperidol, prometazyna,

tiorydazyna

tiorydazyna

•

Opioidy: kodeina, dekstrometorfan

Opioidy: kodeina, dekstrometorfan

Polimorfizm CYP2D6

Polimorfizm CYP2D6

Wydalanie leków

Wydalanie leków

Wydalanie przez nerki

•w postaci niezmienionej – gentamycyna,

kanamycyna, cykloseryna, digoksyna

•w postaci metabolitów – erytromycyna, fenytoina,

lidokaina, karbamazepina

Wydalanie przez nerki – przesączanie kłębuszkowe,

bierna resorpcja zwrotna, aktywna resorpcja
zwrotna, aktywne wydzielanie

Inne drogi wydalanie leków

Inne drogi wydalanie leków

 Wydalanie z żółcią (bromosulfoftaleina, zieleń

indocyjaninowa)

 Wydalanie przez nabłonek gruczołów

potowych (alkohol, antypiryna, witamina B

1

)

 Wydalanie przez płuca (środki znieczulenia

ogólnego, alkohol, olejki eteryczne)

 Wydalanie do śliny (leki o małych

cząsteczkach, łatwo rozpuszczalne w tłuszczach:
cyklosporyna, leki przeciwpadaczkowe)

 Wydalanie do mleka matki w okresie laktacji

Parametry farmakokinetyczne -

Parametry farmakokinetyczne -

wchłanianie

wchłanianie

• Stężenie maksymalne – Cmax

• Czas wystąpienia Cmax – tmax

• AUC – pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia

leku w czasie

• Dostępność biologiczna – określa szybkość i ilość

wchłoniętego do krwioobiegu leku z miejsca podania

Podanie doustne – efekt I przejścia

Leki, które ulegają efektowi I przejścia

Acebutolol, Alprenolol, Cyklosporyna, Diltiazem,

Fluorouracyl,

Hydralazyna, Hydrokortyzon, Imipramina,

Izoprenalina,Kwas

acetylosalicylowy, Labetolol, Lidokaina, Metoprolol, Morfina,

Nalokson, Nifedypina, Nitrogliceryna, Nortryptylina,

Paracetamol,

Pentazocyna, Petydyna, Propranolol, Salicylamid, Werapamil

Czynniki wpływające na dostępność

Czynniki wpływające na dostępność

biologiczną

biologiczną

•

Czynniki farmakotechniczne (postać leku, właściwości

fizyko-chemiczne, obecność substancji pomocniczych)

• Czynniki fizjologiczne (odmienności osobnicze

pacjenta, rodzaj choroby, czas, droga podania, stopień
wypełnienia żołądka, pokarm, leki)

• Technologia wytwarzania

• Efekt I przejścia

Parametry farmakokinetyczne –

Parametry farmakokinetyczne –

dystrybucja

dystrybucja

Objętość dystrybucji (Vd) – objętość organizmu, do której

dociera dany lek: prawdziwa (leki rozpuszczalne w wodzie,

nie wiążące się z białkami)

pozorna (leki lipofilowe, wiążące się z białkami)

Heparyna, fenylobutazon – (5L) krew

AA, ampicylina, cefalosporyny – (10-20L) płyn pozakomórkowy

Teofilina, fenytoina, oksazepam – (40L) wszystkie płyny

Amidaron, werapamil, digoksyna, mianseryna, TLPD – (100L i

więcej)

Parametry farmakokinetyczne -

Parametry farmakokinetyczne -

eliminacja

eliminacja

Klirens leku

– objętość krwi (osocza), która w

jednostce czasu zostaje

„oczyszczona” z leku

(ogólnoustrojowy, narządowy).

Okres półtrwania eliminacji (T ½ )

–

czas, w którym stężenie leku w osoczu
ulega zmniejszeniu do połowy (leki
działające krótko, średnio długo i długo
działające).

T ½

– dostarcza podstawy do obliczenia

sposobu dawkowania przy wielokrotnym
podawaniu leku (długotrwałe leczenie).

Podanie wielokrotne leku

Podanie wielokrotne leku

Podanie wielokrotne leku

Czynniki zmieniające kinetykę leków

Czynniki zmieniające kinetykę leków

wiek

wiek

masa ciała

masa ciała

płeć

płeć

ciąża

ciąża

dieta

dieta

stereoizomeria

stereoizomeria

czynniki środowiska

czynniki środowiska

genotypy

genotypy

choroby

wątroby,

choroby

wątroby,

nerek, serca

nerek, serca

interakcje (leki, dieta)

interakcje (leki, dieta)