Wykład 15 Interakcje toksykologiczne

Interakcje toksykologiczne - są to warunki, w których narażenie na działanie dwóch lub więcej ksenobityków daje wyniki jakościowe lub ilościowe różne od przewidywanych, a wynikające z sumowania efektów wywołanych przez poszczególne składniki

Interakcje toksykologiczne mogą zachodzić na różnych etapach rozwoju procesów toksycznych. Mogą zachodzić w:

• Fazie narażenia (interakcje w fazie dostępności toksykologicznej)

• Fazie kinetycznej (interakcje toksykokinetyczne)

• Fazie dynamicznej (interakcje toksykodynamiczne)

INERTAKCJE W FAZIE NARAŻENIA

Są to chemiczne lub fizyczne interakcje między dwoma związkami, które w środowisku i w żywności, mogą prowadzić do powstania nowych substancji, które charakteryzują się odmienną toksycznością niż związki macierzyste

Przykłady:

• Powstawanie kancerogennych nitrozoamin podczas reakcji azotanów (III) (obecnych w mięsie i w warzywach po konwersji z azotynów (V)) z aminami drugorzędowymi (wchodzą w skład leków, produktów pochodzenia naturalnego) w kwaśnym środowisku żołądka.

• Interakcja rtęci nieorganicznej z enzymami bakteryjnymi, w wyniku której rtęć nieorganiczna ulega metylacji m. in. do związków metylo- i dimetylortęciowych wykazujących silne działanie neurotoksyczne

INTERAKCJE W FAZIE KINETYCZNEJ

Substancje wzajemnie oddziaływują na procesy kinetyczne: wchłanianie, transport, biotransformacja, wydalanie.

Wchłanianie

• Przez skórę - rozpuszczalniki organiczne zwiększają np. toksyczność ostrą podskórną insektycydów fosforoorganicznych i chloroorganicznych; detergenty oraz substancje keratolityczne (kwas salicylowy, boraks, siarka) zwiększają wchłanianie rozpuszczalników organicznych

• Przewód pokarmowy - wchłanianie substancji toksycznej może być zwiększone lub zmniejszone w zależności od rodzaju i czasu spożycia pokarmu

Przykłady:

• Kadm lub ołów zmniejszają wchłanianie cynku, miedzi, żelaza i wapnia

• Sole wapnia, żelaza lub magnezu zmniejszają wchłanianie tetracyklin

• Węgiel leczniczy zmniejsza wchłanianie salicylanów, barbituranów, alkaloidów, arszeniku

• Alkohol etylowy nasila wchłanianie insektycydów polichlorowanych i fosforoorganicznych, tetrachlorku węgla, aniliny

Transport - do interakcji na etapie transportu może dochodzić w przypadku:

• Substancji, które wymagają tego samego nośnika, np. zmiany toksyczności obserwowano w przypadku wapnia, żelaza i cynku

• Współzawodnictwa lekówo wiązanie się z białkami osocza, np. kwas acetylosalicylowy konkurując z pochodnymi sulfonylomocznika, podwyższa stężenie jego wolnej frakcji we krwi (u chorych na cukrzycę dochodzi do silnej hipogliemii); pochodne kwasu acetylosalicylowego wypierają z połączeń z białkami pochodne kumaryny i indandionu (leki zmniejszające krzepliwośc krwi) - skaza krwotoczna

Biotransformacja - istotna rolę w biotransformacji ksenobityków odgrywają układy enzymatyczne. Ich hamowanie lub indukcja powoduje zmiany w metabolizmie, co może prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia toksyczności.

Przykłady:

• Zastosowanie etanolu w zatruciu metanolem

• Ditiokarbaminiany i disulfiram (antabus) hamując dehydrogenazę alkoholową u osób spożywających etanol powodują objawy charakterystyczne dla nagromadzenia dużych stężeń aldehydu octowego we krwi

Objawy reakcji disulfiramowo- alkoholowej

Lżejsze przypadki

• rozszerzenie naczyń twarzy i ramion

• zawroty i ból głowy

• nudności, wymioty

• strach

• hiperwentylacja, tachykardia, hipotensja

• gwałtowne napady pocenia się, ogólne osłabienie

Cięższe przypadki

• napady padaczkowe

• zapaść naczyniowa

• wstrząs

• depresja ośrodka oddechowego

• bradykardia, sercowe zaburzenia rytmu, zatrzymanie krążenia

• zawał serca

• zaburzenia świadomości

• zgon

Wydalanie - interakcje mogą zachodzić w następstwie zmian pH moczu lub być wynikiem konkurencji o miejsca wiązania w systemach transportu odpowiedzialnych za wydalanie lub wchłanianie zwrotne

Przykłady:

• związki obniżające pH, np. kwasy przyspieszają wydalanie słabych zasad, zakwaszenie moczu powoduje zwiększone wydalanie chinidyny, chininy, amfetaminy, morfiny, dolarganu

• związki zwiększające pH, np. węglany wzmagają wydalanie słabych kwasów; alkalizacja moczu przyspiesza wydalanie barbituranów, salicylanów i sulfonamidów

INTERAKCJE W FAZIE DYNAMICZNEJ

Wpływ jednej substancji na zdolność lub możliwość drugiej do wiązania się z makrocząsteczkami w miejscu działania a także procesy wstępnego pobudzania, zmiany działania. Wynik-zmiana siły i czasu działania jednej substancji przez druga.

Np. substancje mogą wywoływać przeciwne działanie na te sama czynność. DDT pobudza O.U.N. Barbiturany osłabiają czynność O.U.N. Podanie barbituranów po zatruciu DDT- osłabione objawy toksyczne związane z narażeniem na ten pestycyd.

Działanie addytywne

Sytuacja w której efekty wywołane działaniem łącznym są równe sumie działań poszczególnych składników.

efekt A+ efekt B =efekty(A+B); liczbowo 2+3=5

Synergizm

Jednokierunkowe działanie dwóch związków prowadzące do wystąpienia większych efektów niż działanie wynikające z prostego sumowania działań poszczególnych

składników:

efekt A +efekt B < efekty (A+B); 2 + 3 < 7

Potencjacja

Działanie dwóch związków A i B powoduje efekty większe od spodziewanych.

Zjawisko potencjach' występuje wówczas, gdy substancja nie wywołująca efektów toksycznych nasila działanie substancji toksycznej:

efekt A + elekt B < efekty (A+B): O + 3 < l O

Działanie zespolone

Teoretycznie istnieje możliwość, że odpowiedź toksykologiczna spowodowana narażeniem na dwa związki A i B jest odmienna od odpowiedzi zależnej od A albo od B. Sytuacja taka występuje bardzo rzadko. Może być opisana:

efekt A + efekt B ź efekty (A+B)

Antagonizm

Działanie prowadzące do osłabienia lub zniesienia efektów

efekt A + efekt B > efekty (A+B); 2 + 3>4; 4 + 0>l; 4 + (-4) > O

• Antagonizm funkcjonalny = czynnościowy- związki działają przeciwstawnie na tę samą czynność bez względu na mechanizm działania i punkt uchwytu.

Przykłady

-amfetamina i fenobarbital - przeciwstawne działanie ośrodkowe. (Fenobarbital- depresyjnie, amfetamina- pobudzająco na OUN)

-barbiturany obniżają ciśnienie krwi, a noradrenalina podwyższa.

• Antagonizm chemiczny- dwa związki reagują ze sobą tworząc produkt nietoksyczny, wiązanie się ksenobiotyków uniemożliwia każdemu z osobna działanie w punkcie uchwytu.

Przykłady

-chlorowanie metali toksycznych (podawanie BAL-u, EDTA)

-podawanie siarczanu protaminy po przedawkowaniu heparyny.

• Antagonizm dyspozycyjny- dotyczy wzajemnej modyfikacji warunków wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania. Wynikiem występowania tego antagonizmu jest ograniczenie stężenia ksenobiotyku w miejscu efektorowym lub skrócenie bezpośredniego kontaktu.

Przykłady

- wchłanianie -węgiel aktywny absorbuje trucizny ( salicylany, fenole, barbiturany, alkaloidy, arszenik), tetracykliny a picie mleka, stosowanie preparatów żelaza lub leków zobojętniających

- dystrybucja: kw. salicylowy + leki p/cukrzycowe(współzawodnictwo o wiązanie się z białkami osocza),przemieszczanie się trucizny do miejsc efektorowych-cyjanki i oksydaza cytochromowa (blokują enzym a tym samym utrudniają tlenowy metabolizm komórkowy)

- biotranformacje: hamowanie metabolizmu glikolu etylenowego(do kwasu szczawiowego); metanolu do kwasu mrówkowego i formaldehydu) przez etanol-powinowactwo do dehydrogenazy alkoholowej-etanol 9 razy szybciej jest utleniany niż metanol

- wydalanie: benzen i toluen - jednoczesne narażenie inhalacyjne na równomolowe stężenia tych rop. ogranicza wydalanie ich głównych metabolitów (fenole i kw. hipurowy)

• Antagonizm receptorowy- dwa związki agonista i antagonista, działają na ten sam receptor i wykazują zdolność do wzajemnego wypierania się z połączeń

•konkurencyjny:

-współzawodnictwo atropiny i Ach o wiązanie się z receptorem M

-współzawodnictwo morfiny i naloksonu o receptory opioidowe

-odtrutka Flumazenil (Anexate) w przedawkowaniu pochodnych benzodiazepiny -blokowanie receptora benzenodiazepinowego sprzężonego z receptorem GABA.

*niekonkurencyjny:

-prostygmina i papaweryna (miejsce wiązania papaweryny leży poza receptorem cholinergicznym)

Sposób odżywiania

• racjonalny sposób odżywiania -zdrowie i większa oporność(tolerancja)na działanie substancji toksycznych

• niedożywienie, nieodpowiednia jednokierunkowa dieta-nasilenie skutków działania substancji , cięższy przebieg zatruć

• złe odżywianie -zaburzenia licznych reakcji biochemicznych w organizmie, w tym zaburzenie mechanizmów obronnych, w tym procesów detoksykacji

• szczególnie dotkliwe w skutkach mogą być niedobory składników pożywienia, które nie są wytwarzane w organizmie(niektóre witaminy aminokwasy egzogenne)

• głodzenie-uruchomienie depozytów tkankowych np. substancji lipofilnych (DDT,CCl4) z tkanki tłuszczowej

• niedobór wody w organizmie -względne wysuszenie komórek i tkanek-wzrost zawartości niektórych układów enzymatycznych wzrost stężenia substancji wokół receptorów.

• Przewodnienie -wzrost rozpuszczalności i dostępności wielu ksenobiotykow, a także przyspieszone ich wydalanie z moczem

białko

-dieta ubogobiałkowa i bezbiałkowa-spadek aktywności enzymów mikrosomalnych i zawartości cyt. P-450, dehydrogenazy NADPH i reduktazy NADPH cyt. P-450 w wątrobie

aminokwasy

- metionina i cysteina działają hepatoochronnie przy narażeniu na CCl4

- cysteina działa ochronnie przeciwko muskarynowemu wpływowi parationu

tłuszcz

- obecność tłuszczu -wzrost wchłaniania lipofilnych substancji

Biopierwiastki

• 
  Wapń, magnez, cynk, żelazo, kobalt, miedź są aktywatorami wielu enzymów, ich brak w pożywieniu zmniejszenia aktywności tych enzymów

• Fe - integralny składnik cyt. P-450 i innych cytochromów oraz hemoglobiny,
  niedobór Fe lub jego złe wchłanianie zaburzenia w funkcjonowaniu tych układów

• 
  Sole Ca wchłaniania tetracyklin

• 
  
  Dieta wysoko-Mg - toksyczności Pb, niektórych pestycydów (DDT), przeciwdziała zatruciom fluorem

Se i jego związki- wchłaniania i toksyczność Cd

Antyoksydanty

• Dieta bogata w antyoksydanty (wit.C i E, beta-karoten, likopen, Se, Zn, Mn, glutation) zapobiega produkcji wolnych rodników chroni przed efektami działania substancji posiadających mechanizm wolnorodnikowych zapobiega rozwojowi uszkodzeń i chorób powodowanych przez te substancje (np. nowotwory)

WPŁYW DIETY NA METABOLIZM I DZIAŁANIE SUBSTANCJI TOKSYCZNYCH

• 
  Kwas szczawiowy - wchłaniania Ca, Fe

• Dieta mleczna, niedobór Ca, Zn, Se, Mg, głodzenie - wchłaniania Pb

• 
  Dieta bogata w składniki pochodzenia roślinnego (ziarna roślin zbożowych z pełnego przemiału - obesność fitynianów) - wchłaniania Pb

• Wit. C - zapobiega endogennemu tworzeniu się nitrozoamin; zwiększa wchłanianie żelaza

• 
  Polifenole (katechina, daidzeina) - wchłaniania i toksyczność Cd u zwierząt

SKŁADNIKI DIETY MOGĄ WPŁYWAĆ NA WCHŁANIANIE, BIOTRANSFORMACJĘ, WYDALANIE I DZIAŁANIE LEKÓW

1. 
   Obecność pokarmu w p.pokarmowym - działanie drażniące leków, ale też ich wchłanianie

2. 
   
   Treść zasadowa pokarmu - wchłanianie sulfonamidów

3. 
   Treść zakwaszająca- wchłanianie lub unieczynnienie np. ampicyliny i oksycyliny - nie podawać tych leków z sokami owocowymi i napojami o odczynie kwaśnym

4. Pokarmy zakwaszające mocz - działania sulfonamidó,salicylanów, tetracyklin

5. Dieta ubogobiałkowa - zwiększona toksyczność kwasu acetylocalicylowego

6. 
   
   Pokarmy o dużej zawartości kw. Foliowego i kw. P- aminobenzoesowego (liście warzyw, drożdże, wątroba) - działanie sulfonamidów i stężenie fenytoiny

7. Potrawy zawierające wit. K (kapusta, szpinak, ziemniaki, wątroba) - ograniczyć podczas terapii przeciwzakrzepowej

8. 
   Pokarmy przyśpieszające perystaltykę jelit - wchłanianie leków,które wolno wchłaniają się z przewodu pokarmowego

WPŁYW UŻYWEK

ETANOL

zaburza metabolizm biopierwiastków (np. wzrasta wydalanie Mg i Zn z moczem, zmniejsza się stęż. Zn w surowicy), witamin (wit.C) i innych ubstancji biologicznie czynnych
zwiększa wchłanianie wielu substancji toksycznych np. insektycydów fosforoorganicznych i polichlorowanych, CCl4, aniliny
interakcje z lekami:
1) neuroleptyki (chloropromazyna, promazyna, tiorydazyna): ciężkie często śmiertelne upośledzenia ośrodka oddechowego
2)ataraktyki (meprobamat, relanium, oksazepam): hamowanie OUN, ujemny wpływ na układ krążenia
3)p/bakteryjne, p/grzybicze (chloramfenikol, izoniazyd, metronidazol): objawy podobne jak po disulfiramie
4) p/bólowe nienarkotyczne (salicylany): mikrourazy śluzówki żołądka, upośledzenie krzepnięcia krwi, hamowanie agregacji płytek, uszkodzenie krwinek czerwonych, leukocytów
5)p/bólowe narkotyczne (morfina, dolantyna, propoksyfen): wzmożone działanie depresyjne na OUN; zwiększona wrażliwość organizmu
6)p/cukrzycowe (tolbutamid): ostra hipoglikemia
7)p/depresyjne - różne interakcje typu synergistycznego lub antagonistycznego: trójcykliczne antydepresanty zwiększona podatność na drgawki u osób, które zaprzestali picia alkoholu; amitryptylina nasilone działanie uspokajające alkoholu
8)p/histaminowe - upośledzenie sprawnośco psychomotorycznej, spotęgowana senność
9)leki stosowane w dusznicy bolesnej i nadciśnieniu (rezerpina,metyldopa, guanetydyna, nitrogliceryna) - nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi

KOFEINA
herbata,kawa,orzeszki kola - wzrasta wydalanie Ca i Mg z moczem
herbata (średniej mocy i mocna) - zmniejsza się biodostępność Fe (szczury)
picie dużych ilości kawy - spadek stężenia Zn we włosach

DYM TYTONIOWY - źródło narażenia na ok. 6000 substancji toksycznych
Składniki organiczne:
- węglowodory alifatyczne
-węglowodory aromatyczne i ich pochodne chlorowcowe, w tym WWA (BaP, DMBA), PCB i dioksany
- fenole, aldehydy i ketony
- kwasy organiczne (mrówkowy, octowy)
-alkaloidy pirydynowe (nikotyna, pirydyna)
- N-nitrozoaminy
Składniki nieorganiczne:
- tlenki węgla
-tlenki azotu
-amoniak
-metale ciężkie (Cd, Pb, Cr, As, Ni, Co, Mn, Sb, Se)
-pierwiastki promieniotwórcze (210 Po, 14 C)
-kwasy nieorganiczne (HCl, HNO3, HCN)

DYM TYTONIOWY:
1)WWA (benzo(a)piren, benzofluoren, benzo(a)antracen) -powodują wzrost aktywności CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1, glukuronylotransferazy
2)Nikotyna-indukuje CYP2E1, CYP2B1, CYP2B2
3)CO, metale ciężkie - mogą hamować enzymy metabolizujące leki

Interakcje farmakodynamiczne
1)układ sercowo-naczyniowy: zwiększone ryzyko zmian ciśnienia u pacjentów leczonych na nadciśnienie, obniżenie działania hpotensyjnego leków,wzrost stężenia lipoprotein i cholesterolu
2)układ krzepnięcia: zmniejszenie działania p/zakrzepowego leków
3)układ pokarmowy: wzrost ryzyka rozwoju wrzodów p.pokarmowego i obniżenie efektywności antagonistów receptora H2
4)OUN: zmniejszenie senności po lekach psychotropowych, obniżenie działania p/bólowego narkotycznych leków p/bólowych

LEK	WYMAGANA KOREKTA DAWKI	MECHANIZM INTERAKCJI
Kofeina, teofilina,imipramina, pentazocyna, fenylobutazon	Zmniejszenie	Zmniejszenie aktywnośco CYP450
Insulina	Zmniejszenie	Zwiększenie wchłaniania
Beta-blokery	Zmniejszenie	Zmniejszenie stęż. Amin katecholowych
Leki adrenergiczne	Zwiększenie	Zmniejszenie stęż. Amin katecholowych

ALKOHOL ETYLOWY ( EtOH)

Substancje niezbędne do życia Leki Substancje toksyczne
np. biopierwiastki np.: benzodiazepiny, trój cykliczne np.: metale ciężkie (Cd, Pb),
witaminy leki p/depresyjne, barbiturany, chloroform,anilina, metanol
białka salicylany, antybiotyki

MECHANIZM INTERAKCJI EtOH Z ANTYOKSYDANTAMI
EtOH ANTYOKSYDANTY

Antyoksydanty EtOH
Metabolizm: Metabolizm
-wchłanianie
-dystrybucja Efekty toksycznego działania
-wydalanie
Funkcje biologiczne

---