Immunologia ćw.12

1.      Humoralne PNO => a) Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (Brutona), b) Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie, c) Pospolity zmienny niedobór odporności (CVID) oraz izolowany niedobór IgA, d) Zespół hiper - IgM, e) Zespół hiper - IgE (zes.Joba), f) Niedobory podklas IgG

2.      Onkogen w przewleklej bialacze szpikowej => protoonkogen abl ulega translokacji z chromosomu 9 na 22 i następuje fuzja z sekwencją bcr

3.      Antygen rakowo-plodowy (karcyno-embrionalny, CEA) ma znaczenie w diagnostyce => raka jelita grubego, raka trzustki, żołądka, płuc, sutka, trzony macicy + stosowany w monitorowaniu efektów terapii (lokalizacja ognisko nowotworowych)

4.      Czynniki zakazne odpowiedzialne za raka watroby => HBV, HCV

5.      Immunoterapia adoptywna => terapia komórkami układu immunologicznego, terapia adoptywna swoista (limfocytami), nieswoista (np. kom.LAK, monocytami)

6.      PNO najczestsze  => humorane i stanowia 50% wszystkich PNO a z nich najczęstszy jest => izolowany niedobór IgA

7.      Chemiluminescencja => stosowana do oceny procesów oksydacyjnych w komórkach fagocytujących

8.      TAA związane z komorkami czerniaka => gp100, MART-1, tyrozynaza

9.      Komorka efektorowa w odpowiedzi p/nowotworowej to => NK, limTc

1. który z pierwotnych niedoborów odpornosci jest drugim co do kolejnosci występowania i w ilu% wystepuje => CVID ???
2. jakie czynnyki zakaźne powoduja pierwotnego raka watroby => HBV, HCV
3. antygen RAS czego dotyczny 2 przykłady : rak trzustki, rak jelita grubego, płuc, tarczycy
4. antygen warunkujacy ostra białaczkę szpikową i na jakim chrom jest kodowany Ekspresja antygenu CD33 na komórkach blastycznych u chorych na ostrą białaczkę szpikową jest stwierdzana w 90 proc. przypadków, to potwierdza uzasadnienie wykorzystania przeciwciała monoklonalnego anty-CD33 w leczeniu tej choroby.??? CD33 jest kodowany na chrom.19
5. cytokina wpływająca na makrofagi => IFNgamma
6. test różnicowania NTB => test z błękitem nitrotetrazolowym, badanie aktywności metabolicznej neutrofili i monocytów (pośrednio badanie aktywności cytotoksycznej)
7. co to jest TSA => tumor specific antigen , unikalne antygeny nowotworowe

1. Niedobory odporności

a) pierwotne i wtórne niedobory odporności

b) AIDS

2. Immunologia nowotworów

a) antygeny nowotworowe

b) naturalna i swoista odporność przeciwnowotworowa

c) mechanizmy immunologiczne ułatwiające rozwój nowotworów

3. Układ immunologiczny a neurologiczny i endokrynny

Niedobory odporności

A) Pierwotne niedobory odporności (wrodzone, spowodowane defektami genetycznymi, objawiają się najczęściej we wczesnym dzieciństwie)

Podział z/w na brak/defekt danych elementów u.odpornościowego:

• lim B

• lim T

• kom.NK

• kom.żerne i skłądniki dopełniacza

Podział z/w na mechanizm = zaburzenie procesów:

• dojrzewania limfocytów (np. SCID, zes.DiGeorge'a)

• przełączania klas Ab w limB

• prezentacji antygenu (np.zespół nagich limfocytów)

• migracji leukocytów

• zabijania patogenów

• regulacji odpowiedzi immunologicznej i apoptozy limfocytów

• naprawy DNA

Niedobory odporności z przewagą zaburzeń produkcji przeciwciał (humoralne)

• najczęstsze, 50% wszystkich PNO

a) Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (Brutona)

• całkowity brak Ab i znikoma liczba limB przy prawidłowej liczbie limT

• zwiększona liczba pre-limB w szpiku (+ brak rec.immunoglobulinowych)

• pojawia się w 4-6 miesiącu lub w 3-5 rż. u części chłopców

• u części pacjentów (ok.3%) spowodowane mutacją genu Btk kodującego kinazę tyrozynową potrzebną do dojrzewania limB i uczestniczącą w przekazywaniu sygnału z BCR po związaniu antygenu

• dominują nawracające zakazenia bakteryjne g.d.oddechowych (paciorkowce, gronkowce, Pseudomonas, Haemophilus) => zapalenie zatok + roztrzenie oskrzeli

• odporność przeciwwirusowa sprawna (oprócz enterowirusów, dlatego częstą przyczyną śmierci jest przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu)

• leczenie obejmuje terapię przeciwciałami

b) Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie

• objawy jak w ppkt.a)

• mutacje genów a i h dla ł.ciężkiego Ab w 14 chromosomie oraz genu l5 dla ł.lekkiego, genu kodującego białko BLNK

c) Pospolity zmienny niedobór odporności (CVID) oraz izolowany niedobór IgA

• zmiejszone miano IgG i IgA oraz u 50%pacjentów również IgM przy prawidłowej lub obniżonej liczbie limB

• główne objawy to nawracające zakażenia dróg oddechowych (paciorkowce, Haemophilus, mikoplazmy), hiperplazja grudkowa w GALT + zes.złego wchłaniania

• izolowany niedobór IgA (stęż.IgA < 0,05g/l w surowicy i wydzilinach) jest najczęstszym wrodzonym niedoborem odporności

• główne objawy to nawracające zakażenia dróg oddechowych, ale może przebiegać bezobjawowo

Obecnie obie choroby uważa się za dwie odmiany tej samej jednostki chorobowej, spowodowanej prawdopodobnie przez mutację w genie dla ICOS (ICOS na aktywowanych limT łączy się z ICOSL na limB i indukuje syntezę Ab). Istnieją również badania, wg których mutacje dotyczą genów biełek uczestniczących w dojrzewaniu i przekazywania sygnałów w limB (CD19, BAFFR - B-cell-activating-factor-receptor, TACI). Leczenie obu zespołów opiera się na terapii Ag (brak leczenia przyczynowego)

d) Zespół hiper - IgM (znikome stęż.IgA i IgG, normalne lub zwiększone stęż.IgM przy prawidłowej liczbie limB)

• grupa zepsółów o róznym podłozu genetycznym, których wspólną cechą jest defekt limB (zaburzenie w przełączaniu klas przeciwciał)

• objawy główne: zakażenia dróg oddechowych i przewodu pokarmowego

• Zespół hiper - IgM sprzężony z chromosomem X spowodowany jest mutacją genu kodującego CD154 (ligand dla CD40 na limB) na aktywowanych limT (pierwotna przyczyna, interakcja CD154-CD40 umożliwia przełaczanie klas). Charakterystyczne zakażenia oportunistyczne z dominacją zapalenia płuc (Pneumocystis sp.), choroby wirusowe wątroby, nowotwory wątroby i dróg zółciowych.Leczenie obejmuje terapię przeciwciałami lub przeszczep komórek hematopoetycznych

• Inne postacie hiper - IgM dziedziczone autosomalnie recesywnie spowodowane mutacjami genów:

• AICDA => deaminaza cytydynowa => obróbka DNA i RNA podczas przełaczania klas

• UNG => glikozylaza uracylu => enzym biorący udział w przełaczaniu klas

• TNFRSF5 => CD40

• hiper - IgM niezwiązane z mutacją żadnego z wymienionych genów

e) Zespół hiper - IgE (zes.Joba)

• patogeneza obejmuje zaburzenia w równowadze limTh1/limTh2 (rózne mutacje, heterogenność fenotypowa)

• bardzo rzadki, charakterystyczna triada objawów:

• stęż.IgE > 2000 IU/l

• nawracające ropnie skórne o etiologii gronkowcowej

• nawracające, ziężkei zapalenia płuc

• może być spontaniczny lub dziedziczony: recesywnie (obj.neurologiczne), dominująco (zaburzenia układu kosntego)

f) Niedobory podklas IgG

• najczęściej bezobjawowe

• u dzieci IgG2 (słabsza odpowiedź na Ag polisacharydowe) , u dorosłych IgG3, b.rzadko izolowany niedobór IgG1, IgG4 i tak jest bardzo mało

Niedobory odporności z przewagą zaburzeń funkcji limT

a) Zespół DiGorge'a (mikrodelecje w chrom.22) => deformacje twarzy, serca, dużych naczyń, niedorozwój/brak grasicy i przytarczyc

• obnizona liczba lub brak limT (w zależności od "stanu" grasicy)

• leczenie objemuje przeszczep grasicy lub szpiku

b) selektywny niedobór limT ze zmiejszoną aktywnością fosforylazy nukleozydowej puryn

• dziedziczenie autosomalne recesywne, defekt genu dla fosforylazy

• gromadzenie toksycznych metabolitów, deoskyGTP i deoksyguanozyny, na które szczególnie wrażliwe są limT

• nawracające zakazenia wirusowe

c) niedobór z brakiem lim CD8+

• dziedziczony autosomalnie recesywnie, defekt genu kinazy tyrozynowej Zap-70 (biorącej udział w przekazywaniu sygnału w limT)

• brak limT CD8+ z prawidłowym/podwyzszonym stęż. limT CD4+

Niedobory odporności o charakterze mieszanym (odp.humoralna i komórkowa)

a) zes.Wiskotta- Aldricha

• dziedziczony z płcią, charakterystyczna skaza krwotoczna z małopłytkowości (+zmiany skórne typu AZS, infekcje bakteryjne i wirusowe, ch.autoimmunizacyjne, nowotwory)

• przyczyną jest mutacja genu kodującego białko WASP (upośledzona ruchliwość i polaryzacja komórek)

• leczenie obejmuje przeszczep szpiku

b) ciężkie złożone niedobory odporności - SCID

SCID obejmuje choroby o róznym podłozu genetycznym, ale podobnym obrazie klinicznym. Charakteryzuje się poważnym upośledzeniem lub brakiem odpowiedzi komórkowej i humoralnej. W pierwszych kilku-kilkunastu tygodniach zycia pojawiają się takie objawy jak zakażenia (drożdżakami, adenowirusami, Herpes, EBV, grzybami), niegunki, zatrzymanie wzrostu. Objawy laboratoryjne obejmuję limfopenię.

• SCID T(-)B(+)NK(-)

• mutacja genu IL-2RG (łań. gc rec. dla IL- 2, 4, 7, 9, 15, 21) <chromosom X>, Jak3 i CD45

• cechy charakterystyczne: brak dojrzałych limT, NK, niedorozwój grasicym hipoplazja obwodowych n.limf., obecne limB przy małym stęż.Ag IgM (brak przełaczania klas)

• SCID T(-) B(+) NK(+)

• mutacja genu dla łańcucha a receptora dla IL-7 (zablokowane dojrzewanie limT) lub mutacja genu dla łańcucha d i e CD3

• zaburzenie podobne do SCID T(-)B(+)NK(-), ale nie dotyczy NK

• SCID T(-)B(-)NK(+)

• mutacja genu DCLRE1C (kodujących enzym Artemis uczestniczący w naprawie DNA) i genów RAG1/RAG2 (kodujących białka RAG odpowiedzialne za aktywację rearanżacji genów VDJ)

• cechy charaterystyczne: brak dojrzałych limT i limB, prawidłowe NK, hipoplazja grasicy, wrazliwość na promieniowanie jonizujące

• SCID T(-)B(-)NK(-)

• mutacja genu deaminazy adenozynowej ADA <enzym uczestniczący w metabolizmie puryn, toksyczne działanie dATP, uniemozłiwiona synteza DNA>(w około 20% przypadków)

• cechy charakterystyczne: znikoma liczba limB, limT i NK, zaburzenia w układzie kostnostawowym, zaburzenia neurologiczne (ślepota korowa, dystonia)

• Inne postacie SCID i terapia SCID

• niesprezycowany defekt genetyczny

• przykład: dysgenezja siateczki (zaburzenie różnicowania kom.limfoidalnych i miloidalnych)

• Terapia SCID:

• przeszczep komórek krwiotwórczych (bez potrzeby immunosupresji i usunięcie szpiku biorcy) od dawcy zgodnego w zakresie HLA lub w przypadku braku takiego dawcy przeszczepy haploidentyczne (wtedy usuwa się limT ze szpiku dawcy, z/w na ryzyko GVH)

• substytucja ADA (ludzka lub bydlęca sprzężona z glikolem polietylenowym)

• Terapia genowa: użycie wektorów wirusowych (retrowirusów), metoda wyszła z użycie z/w na ryzyko rozwóju ostrej białaczki

Niedobory odporności zwizane z zaburzeniami ekspresji MHC

a) zespół nagich limfocytów (brak ekspresji MHC II) BLS

• mała liczba limT CD4+, biegunki i zapalenia płuc o etiologii bakteryjnej i grzybiczej

• spowodowane mutacją genów dla cząsteczek regulatorowych dla MHC II

• CIITA w 16 chromosomie (indukowana przez IFNg)

• czynnik regulatorowy X (RFX5, RFXAP, RFXANK) w 1, 13, 19 chromosomie

• terapia = przeszczep szpiku

b) niedobór odporności związany z brakiem MHC I

• mutacja genów dla TAP1 i TAP2

• niedobór limT CD8+

Niedobory odporności związane z zaburzeniami mechanizmów naprawczych DNA

a) Ataksja teleangiektazja

• objawy neurologiczne (niezborność ruchów = ataksja), teleangiektazja, hipogonadyzm, zwiększone występowanie nowotworów, nawracające zakażenia dróg oddechowych, wrażliwość na promieniowanie jonizujące

• mutacja genu kinazy ser-treon. ("wykrywacz" uszkodzeń DNA)

b) Zes. Nijmegen

• mutacja genu białka Nbs1 rozpoznającego i naprawiajacego uszkodzenia DNA

• opóźnienie wzrostu, mikrocefalia, upośledzenie umysłowe

Niedobory odporności związane z zaburzeniami regulacji aktywności odpowiedzi immunlogicznej

a) Zes. IPEX sprzężone z chrom.X

• zes.immunodysregulacyjny z poliendokrynopatią i enteropatią

• choroba na pograniczu zaburzeń odporności i ch.autoimmunizacyjnych (częsta cukrzyca typ I)

• mutacja w genie Foxp3 (dot.głównie limT CD4+CD25+)

b) Zes.limfoproliferacyjny związany z chrom.X

• charakterystyczną cechą jest niekontrolowana proliferacja limT po zakażeniu EBV

• mutacja w genie kodującym białko SAP lub XIAP

Niedobory odporności związane z zaburzeniami funkcji komórek żernych

a) wrodzone neutropenie

• cykliczna neutropenia (<500 kom/mm3)

• cykliczne epizody głębokiej neutropenii (<200 kom/mm3) trwającej 3-6 dni co 3 tygodnie

• ciężka wrodzona neutropenia

• nautropenia < 500 kom/mm3, blok dojrzewania kom.mieloidalnych na etapie promielocytów

• zes. WHIM

• cechy mieszanego niedoboru odporności z neutropenią (<1000 kom/mm3)

b) przewlekła choroba ziarniniakowa

• charakterystyczne nawracające zakażenia mikroorganizmami wytwarzającymi katalazę (gronkowiec złocisty, Aspergillus sp., Nociardia sp., Serratia marcescens) odporne na antybiotyki, z towarzyszącym wytwarzaniem ziarniniaków

• zaburzony jest mechanizm zabijania patogenów przez reaktywne związki tlenowe powstające z udziałem oksydazy NADPH, której genów mutacja powodują p.ch.z.

• Terapia obejmuje podawanie IFNg

c) zes. Chediaka - Higashiego

d) niedobory cząstek adhezyjnych

• typ 1 (mutacja geny kodującego łańcuch beta2 integryn) : charakterystyczne zapalenia tkanki okołozębowej, wczesne wypadanie zębów, zakażenia błon śluzowych i skóry z brakiem wydzieliny ropnej

• typ 2 (defekt syntezy ligandów dla selektyn) : jak w typie 1 + zaburzenia wzrostu i upośledzenie umysłowe

Zespoły niedobory odporności związane z niedoborami składników dopełniacza

Defekt moze dotyczyć każdego skłądnika dopełniacza zarówno drogi klasycznej jak i alternatywnej oraz białek regulatorowych. Może być dziedziczony autosomalnie recesywnie lub dominująco (inhibitor C1, którego niedobór powoduje również rozój obrzęków) lub być sprzęzony z chrom.X (properdyna). Objawy kliniczne najczęściej obejmują a) występowanie chorób autoimmunizacyjnych na tle kompleksów Ag-AB (toczeń, kłębkowe zapalenie nerek) b)nawracające zakazenia bakteryjne paciorkowacmi, dwoinką zapalenia opon.

B) Wtórne niedobory odporności - AIDS

HAART - wysoce reaktywna terapia antyretrowirusowa z wykorzystaniem swoistych inhibitorów enzymów wirusowych

ARC - zespół związany z AIDS z gorączką, biegunką, powiększeniem w.chłonnych, spadkiem masy ciała (brak charakterystycznych dla pełnoobjawowego AIDS infekcji oportunistycznych i nowotwórów)

Drogi zakażenia - drogą płciową, przez krew i preparaty krwiopochodne, z matki na dziecko w 3 trymestrze i podczas porodu, podczas karmienia piersią

Prowirus - DNA wirusa po integracji z genomem gospodarza

HLA-B27 i HLA-B57 - ich obecność koreluje z wolniejszym rozwojem choroby

Wirus HIV

a) budowa => kulisty, genom - dwie identyczne nici RNA zawierające 3 geny wspólne dla retrowirusów i geny regulatorowe (kodują 15 białek: b.macierzy, enzymy, białka otoczki i białka regulatorowe) , otoczka pokryta olgomerami (gp120 na zewnątrz, gp41 wewnątrzbłonowo)

b) cykl życiowy

• wiązanie i internalizacja wirusa, tropizm wirusa

• gp120 rozpoznaje i wiąże CD4 (oraz receptory dla chemokin) => odsłonięcie pętli V3 gp120 => zmiany strukturalne gp41, dzięki czemu wirus zakotwicza się w błonie kom.)

• ze względu na tropizm HIV można wyróżnić:

• M-tropowe M5 => makrofagi i limfocyty (rec.CCR5), dominacja na początku choroby

• T-tropowe X4 => limfocyty krwi obwodowej (rec.CSCR4), dominacja w końcowej fazie choroby

• endocytoza, utrata zewnętrznej otoczki, odwrotna tranksrypcja (na matrycy RNA przy udziale odwrotnej transkryptazy i jako primera tRNA), degradacja RNA wirusowego przez rybonukleazę H

• dwuniciowy DNA (prowirus) jest transportowany do jądra i dzieki integrazie jest wbudowywany do genomu gospodarza (w miejscach transkrypcyjnie czynnych)

• aktywacja prowirusa, powstawanie wiriomów potomnych

• fizjologiczna aktywacja komórki powoduje aktywację transkrypcji prowirusa

• synteza wirionu, który pączkuje na powierzchnię komórki, wykorzystuje jako otoczkę błonę komórkową komórki gospodarza

• uwolnienie dojrzałych wirionów jest równoznaczne z rozpadem komórki

c) odpowiedź immunologiczna przeciw HIV

Pierwszym celem HIV są komórki dendrytyczne i limT pamięci CD4+ CCR5+ obecne w błonach śluzowych. Kom.dendrytyczne linii mieloidalnej wiążą wirusa i przenoszą go do węzłów chłonnych, gdzie Ag są prezentowane limT (i dochodzi do ich zakażenia). Zakażenie limT może być spowodowane:

• bezpośrednim kontaktem

• przez synapsę

• przez mikropęcherzyki

Zakażeniu towarzyszy oligoklonalna odpowiedź limTCD8+, niszczenie limT pamięci CD4+CCR5+ w błonach śluzowych (ubytek nie jest odbudowywany i jest to początek destrukcji układu odpornościowego).

Zmienność i szybkość replikacji wirusa powoduje, że przestają one być rozpoznawane przez limTCD8+. Początkowo wirus replikuje w obwodowych węzłach limfatycznych, śledzionie, tkankach limfatycznych (stopniowe niszczenie). Giną limTCD4+ i limTCD8+ oraz makrofagi dzieki którym wirus się rozprzestrzenia.Odpowiedź humaralna ma mniejsze znaczenie (IgM i IgG) Układ odpornościowy jest w fazie przewlekłej aktywacji (czynnki to sam wirus, cytokiny).

• Przewlekła, patologiczna aktywacja układu odpornościowego jest głównym czynnikiem determinującym progresję do AIDS

d) terapia AIDS

• HAART - wysoce reaktywna terapia antyretrowirusowa z wykorzystaniem swoistych inhibitorów enzymów wirusowych (inhibitory proteazy, inhibitory analogowe i nieanalogowe odwrotnej transkyptazy RT)

• szczepionka przeciwko AIDS

• immunizacja profilaktyczna

• immunizacja terapeutyczna

Inne nabyte niedobory odporności

Przyczyny:

• niedożwywienie (upośledzona odp.komórkowa, f.fagocytarne, synteza cytokin, synteza IgA, funkcje C)

• nowotwory (kachektyny, IL-10, TGFbeta)

• wirusy odry, gruźlicy, malarii

• narkomania,alkoholizm

• choroby autoimmunizacyjne

• terapia immunosupresyjna i środkami cytotoksycznymi, promieniowaniem jonizującym, splenektomia

• po urazach (zabiegi chirurgiczne, oparzenia)

• wiek

• stany nasilonego katabolizmu (zes.nerczycowy, enteropatie)

Immunologia nowotworów

Czynniki kancerogenne - nie wywołują efektu bezpośredniego, ale oddziałują pośrednio przez indukcję endogennych czynników (wolnych rodników i utlenowanych przez nie związków)

A) Antygeny związane z nowotworem TAA

• Swoistość antygenów TAA

• Antygeny nowotworowe można podzielić na:

• Ag powszechnie występujące nieswoiste dla nowotworu (np. fragmenty telomerazy)

• Ag róznicowania obecna na kom.nowotworowych i na kom.z których nowotwór się wywodzi (CEA, PSA, Ag czerniaka: gp100, MART1, tyrozynaza)

• Ag rakowo-jądrowe występujące na kom.nowotworowych, spermatocytach i spermatogoniach, w łożysku (MaGE, BAGE, GAGE)

• Ag swoiste dla nowotworu (zmutowane antygeny onkogenu ras, kaspaza 8, MUM-1, CDK4, beta-katenina)

Wśród Ag nowotworowych przeważają Ag prezentowane za pomocą MHC I limT CD8+ (ale istenieją również Ag prezentowane w kontekście MHC II, MHC I + MHC II, HLA-DR).

Przeciwciała rozpoznają m.in.:

• CD19, 20, 21, 22, 37, 52 na chłoniakach z limB

• Ag karcyno-embrionalne CEA obecny na raku jelita grubego, trzustki, żołądka, płuc, sutka, macicy

• alfa-fetoproteina w raku wątroby i jądra (rozpoznawana również przez limT)

• CA 125 w raku jajnika, trzustki, płuc

• PSA (swoisty dla prostaty)

Zastosowanie antygenów nowotworowych:

• szczepionki (antygeny w połączeniu z adiuwantami, cytokinami, podane "w kom.dendrytycznych")

• immunoterapie antygenami rekombinowanymi

Heterogenność antygenowa => niestabilność genetyczne, duza skłonność do mutacji powoduje, że antygeny nowotworowe wykazują różnorodność. Wymusza to stosowanie mieszanek PM przeciw róznym TAA

Nowotwory, w których patogenezie uczestniczą wirusy:

• HBV, HCV - rak wątroby

• EBV - chłoniak Burkitta, chłoniaki z limB i chorych na AIDS i u biorców przeszczepów, rak jamy nosowo-gardłowej

• HPV - rak szyjki macicy, sromu, prącia, odbytu

• HTLV-1 (ludzkii wirus T-limfocytotropowy) - białaczka dorosłych z limT

• Herpes virus - mięsak Kaposiego

Ekspresja MHC na kom.nowotworowych

• ekspresja zmiejszona lub jej brak (im mniej MHC tym większa złośliwość nowotworów, częściej w przerzutach niż w ogniskach pierwotnych) ze zmniejszoną ekspresją HLA i TAP

• brak MHC uwrażliwia kom.nowotworowe na cytotoksyczne oddziaływanie NK

B) Mechanizmy efektorowe odpowiedzi immunologicznej przeciw kom.nowotworowym

• najważniejsze mechanizmy obronne:

• aktywność NK i limTc

• aktywność cytokin

• cytotoksyczność makrofagó i neutrofili

• ADCC

• cytotoksyczność przeciwciała zależna od dopełniacza

• swoiste limTh

• wspomagają syntezę Ig przez limB (IL-4, 5, 6)

• aktywacja makrofagów (IFNgamma)

• hamują proliferację kom.nowot.w wyniku bezpośredniego kontaktu lub przez IL-1/TNF

• IL-12, 15, 18, 27 aktywują limTc i NK

• chemokiny nasilają naciek + hamują angiogenezę (CXCL 4, 9, 10) + mogą ułatwiać przerzutowanie (CCL1, 25, CXCL12) i przyspieszać rozwój nowotworu

• komórki nowotworowe mogą działać chemotaktycznie na monocyty/makrofagi, wydzielać

M-CSF, GM-CSF

• makrofagi M1 => IL-12, IL-23 (w odpowiedzi na IFNg, GM-CSF, TNF) M2 => IL-1 (w odp.na IL-4, IL-13, IL10)

• aktywacja NK (IL-2, 21)

• aktywacja limTc (IL-2)

• bezpośrednia cytotoksyczność i hamowanie proliferacji kom.nowotworowych (TNF, limfotoksyny)

C) Mechanizmy immunologiczne ułatwiające rozwój nowotworu

• osłabienie reaktywności immunologicznej (szczególnie komponenty komórkowej)

• immunosupresja

• zewnątrzpochodna (terapia, infekcje wirusowe)

• wewnątrzpochodna (np.działanie cytokin supresorowych uwalnianych przez kom.nowotworu: TGFbeta, IL-10, PGE2)

• Immunoselekcja

• selekcja immunologiczna będąca wynikiem poddawania kom.nowotworowych działaniu kom.efektorowych, ale nie prowadzącego do całkowitej eliminacji kom.docelowych (selektywnie przeżywają klony kom.nowotworowych, które są mniej wrażliwe na cytotoksyczność - wiąże się to np.ze zmniejszonę ekspresją MHC, brakiem kostymulatorów np.CD80/86)

• Immunomodulacja

• związana ze zmniejszającą się antygenowością (dzięki przeciwciałom wiążącym antygeny)

• Prześlizgiwanie się => mała ilość kom.nowotw.indukuje czynniki sprzyjające "samorozwojowi"

• Uwalnianie Ag nowotworowych

• wolne Ag i fragmenty błon kom.mogą blokować lim.efektorowe

• maskowanie antygenów na komórkach przez przeciwciała (które nie aktywują dopełniacza)

• tworzenie kompleksów Ag-Ab blokujących kom.efektorowe

• w tym hamowanie odp.humoralnej przez frag.Fc

• opsonizacja komórek reagujacych z antygenem (przez komórki mające FcR np. makrofagi)

• zaburzenie funkcji limT (zmneijszona ekspresja CD3, zaburzenia w brębie TCR)

• obecność cząsteczek indukujących apoptozę limT (ligand fla Fas - CD95L)

• limTreg i mieloidalne kom.supresorowe (heterogenna populacja dojrzałych i niedojrzałych kom.mieloidalnych <makrofagi, granulocyty, niedojrzałe kom.dendrytyczne>)

• Ag antyidiotypowe

• cytokiny stymulujące rozwój nowotworu uwalniane przez limfocyty i kom.nowotworowe (np. VEGF stymulujący neoangiogenezę i hamujący róznicowanie kom.dendrytycznych)

• specyficzne przeciwciała, które w małym stęzeniu indukują wzrost nowotworu

Układ immunologiczny a neurologiczny i endokrynny

Układ odpornościowy a obwodowy układ nerwowy

Mózg kontaktuje się z u.immunologicznym poprzez autonomiczny u.nerwowy oraz przez oś HPA

A) Wpływ neuroprzekaźników na komórki u.odpornościowego

• narządy limfatyczne są unerwione przez zakończenia nerwowe noradrenergiczne (najczęściej, wł.zazwojowe), cholinergiczne i peptydergiczne, które mogą tworzyć połączenia bezpośrednie z komórkami (synapsy)

• makrofagi i limfocyty posiadają rec.adrenergiczna alfa1 i 2 , beta2, peptydergiczne i opioidowe

• NA wiążąc się z rec.beta2 => wzrost stęż.cAMP, aktywacja kaskady kinaz:

• zahamowanie proliferacji limT w odpowiedzi na bodziec, zahamowanie syntezy IL-2 i IFNgamma, wzrost syntezy IL-4, 5, 6, 10

• w makrofagach zmniejszone wytwarzanie IL-6

• w limB zahamowanie proliferacji indukowanej produktami bakteryjnymi/Ag-antyIg, ale wzmaganie proliferacji w odpowiedzi na mitogen szkarłatki i jonomycynę

• zahamowanie aktywacji dopełniacza

• wł.peptydergiczne w szpiku, grasicy, śledzionie, w.chłonnych, MALT

B) Układ immunologiczny a odczuwanie bólu

• układ odpornościowy jest pierwszym "obrnońcą" przed bólem

• limfocyty w miejscu zapalenia wydzielają endogenne opioidy (beta-endorfiny) pod wpływem IL-1beta i kortykoliberyny

Układ odpornościowy a układ wydzielania wewnętrznego

A) Wpływ hormonów na kom.układu odpornościowego

• receptory dla hormonów na komórkach u.odpornościowego => tab.20.1 str.298

• Komórki u.odpornosciowego posiadają zdolność syntezy hormonów (w odpowiedzi na bodziec)

• Kortykotropina, GH - limT, B, makrofagi

• PRL - limT i limB

• TSH, HCG - limT

• FSH, LSH - splenocyty

• hormony syntezowane przez limfocyty to głównie hormony przysadkowe, nie są magazynowane, ale wytwarzane de novo w odp.na antygeny i mitogeny

• Kontrola u.odpornościowego przez oś HPA

• kontrola syntezy glikokortykosteroidów

• hamują syntezę cytokin (transkrypcję i etapy posttranskrypcyjne)

• indukują wzrost ekspresji receptorów dla tych cytokin (paradoks)

• Podstawowym elementem łączącym oba układy jest IL-1 (oraz IL-6, TNF)

• indukuje uwalniania CRH z podwgórza

• CRH indukuje uwalnianie ACTH => kora nadnerczy

Działanie komórek i mediatorów komórkowych w OUN

• Działanie cytokin w mózgu

• senność (IL-1)

• działanie pirogenne

• działanie centralne:

• bezpośrednie => IL-1beta, IL-6, IL-8 (przez CRH),

• pośrednie => IL-1beta, IL-6 (przez PGF2alfa), IL-1alfa, IL-6 (przez PGE2)

• indukowane przez egzogenne pirogeny:

• bezpośrednie => IL-1beta, IL-6 (przez CRH),

• pośrednie => TNF (przez PGF2alfa)

• utrata łaknienia, zaburznia psychiczne

• Cytokiny pochodzą z:

• n.limfatycznych i dostawać się do OUN przez barierę krew-mózg, obszary pozbawione tej bariery, transport czynny (IL-1, TNF)

• komórek obecnych w OUN *neurony, astrocyty, oligodendrocyty, kom.mikrogleju => mniejsza ekspresja

Prezentacja antygenów w OUN w kontekście bariery krew-mózg

---