SYNTETYCZNE LEKI CHEMIOTERAPEUTYCZNE
SULFONAMIDY
Sulfonamidy czyli klasyczne leki chemioterapeutyczne, odkryte zostały w 1935 roku przez Domagka, to pochodne kwasu sulfanilowego, działające przeciwbakteryjnie, moczopędnie, i hipoglikemicznie. Podstawą syntezy wielu sulfonamidów przeciwbakteryjnych był amid kwasu sulfanilowego (sulfanilamid). Działanie bakteriostatyczne tej grupy leków zależy od wolnej grupy aminowej przy pierścieniu benzenowym, znajdującej się w pozycji para do grupy sulfonamidowej.
Mechanizm działania:
Polega na ich właściwościach antagonistycznych w stosunku do kwasu p-aminobenzoesowego (PABA), niezbędnego do syntezy kwasu foliowego przez bakterie. Kwas foliowy jest niezbędny do syntezy nukleotydów purynowych i rozmnażania bakterii. Bakterie same wytwarzają PABA, są oporne na sulfonamidy.
Zakres działania:
Działają na bakterie gram-dodatnie i gram-ujemne, w tym na:
- paciorkowece
- dwoinki: zapalenia płuc, rzeżączki, zapalenie opon mózgowych
- pałeczkę okrężnicy
- pałeczkę Shigella i Salmonella
- pałeczki z rodzaju Nocardia
- promieniowce
- chlamydie
- gronkowce
- laseczki beztlenowe
- pałeczki ropy błękitnej i wiele innych
Oprócz bakterii sulfonamidy działają również przeciw pierwotniakom np. Toxoplasma gondii, pasożytom zimnicy oraz grzybom Pneumocystics carinii.
Sulfonamidy obecnie tracą znaczenie na rzecz szybszych i bezpieczniejszych antybiotyków. W wielu państwach wycofane je z obrotu jako mało skuteczne lub toksyczne. W Polsce nadal są stosowane.
Wchłanianie:
większość sulfonamidów dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (70-90%) po podaniu doustnym. Max stężenie we krwi występuje po 2-3 godzinach. Są wiązane w różnych stopniu przez albuminy krwi. Sulfonamidy, które wiążą się w różnym stopniu i silnie z białkiem osocza, utrzymują długotrwałe stężenie w osoczu, przy stosunkowo niskim stężeniu wolnych sulfonamidów. Wyjątek stanowią sulfonamidy stosowane w zakażeniach przewodu pokarmowego, które praktycznie się nie wchłaniają.
Metabolizm:
Sulfonamidy są metabolizowane głównie w wątrobie, gdzie ulegają acetylacji, utlenianiu i sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Acetylowane pochodne sulfonamidów SA pozbawione działania bakteriostatycznego. Produkty utleniania sulfonamidów wpływają na toksyczność tych związków, działając przede wszystkim alergizująco na skórę.
Wydalanie:
Sulfonamidy i ich metabolity są wydalane w 90% przez nerki.
Dawniej przy stosowaniu np. sulfatiazolu, dochodziło do krystalizacji sulfonamidów albo ich metabolitów w kanalikach nerkowych. Uszkodzenie nerek zwiększało ryzyko działań niepożądanych ze względu na kumulacje metabolitów. Choroby wątroby przebiegające z uszkodzeniem jej czynności powodują, że sulfonamidy są wydalane w większości w postaci niezmienionej.
Sulfonamidy krótko działające:
charakteryzują się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego i szybkim wydalaniem przez nerki, okres półtrwania wynosi mniej niż 8 godzin. Dawkowane co 4-6 godzin, przeciętnie przez 4-6 dni. Dla osiągnięcia dużego stężenia leku we krwi i tkankach, dawka początkowo jest dwu-, trzykrotnie wyższa od następnej.

Sulfafurazol preparat Amidoxal
Lek o małej toksyczności, stosowany w zakażeniach dróg moczowych ale może być również stosowany w innych chorobach, w których bakterie wykazują wrażliwość na sulfonamidy np. w zapaleniu płuc, zapaleniu opon mózgowo rdzeniowych, w zapaleniu gruczołu krokowego.
Sulfakarbamid (Medroxin)
Zastosowanie:
- zakażenia dróg moczowych
- rzeżączka
- zakażenia górnych dróg oddechowych
- zapalenie oskrzeli, płuc i opłucnej
- angina
- ropne choroby skóry
Suflonamidy o przedłużonym i długim czasie działanie:
Są to związki szybko wchłaniające się z przewodu pokarmowego, natomiast wydalane powoli, do sulfonamidów o przedłużonym działaniu, zalicza się m.in. sulfadimetoksynę, sulfaproksylinę, sulfafenazol oraz sulfametoksydiazynę.
Są to leki przestarzałe, których nie należy stosować ani zalecać
Sulfonamidy słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego:
1. Ftalilosulfatiazol i sukcynylosulfatiazol
nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego i były stosowane w zakażeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego
2. Sulfaguanidyna
wchłania się w 50% z przewodu pokarmowego, ma słabe działanie przeciwbakteryjne i nie ma uzasadnienia do jej stosowania
3. Sulfasalazyna (Salazopyrin EN, Sulfasazalin EN)
działa bakteriostatycznie i przeciwzapalnie, jest stosowana w reumatoidalnym zapaleniu stawów, które nie reaguje na leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NL PZ), wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz choroba Leśniowskiego-Crohna. Podaje się ją doustnie, wchłania się w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Lek często wykazuje działanie niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.
Sulfonamidy do stosowania miejscowego:
1. Sulfatiazol (Sulfarinol)
jest składnikiem preparatu złożonego, stosowanego w ostrych i przewlekłych nieżytach błon śluzowych nosa, jeden z pierwszych sulfonamidów.
2. Sulfacetamid (Sulfacetamidum krople do oczu 10%)
stosowany w postaci kropli do oczu bakteryjnych zapaleniach spojówek, rogówki a także zapobiegawczo po urazach i oparzeniach gałki ocznej.
Przeciwwskazania do sulfonamidów (ogólne)
- nadwrażliwość na te związki
- niewydolność nerek i wątroby
- ciąża, karmienie piersią
- zmiany w układzie krwiotwórczym
- ostra porfiria
- niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
Sulfonamidów nie należy stosować u noworodków. Leki te są metabolizowane głównie w wątrobie a następnie usuwane przez nerki w postaci wolnej jak i nieaktywnych metabolitów. Zarówno wątroba jaki nerki są w pierwszych miesiącach życia funkcjonalne niedorozwinięte. Z powodu wypierania bilirubiny, z miejsc wiązania z albuminami, sulfonamidy mogą doprowadzić do żółtaczki.
Działania niepożądane sulfonamidów:
Są liczne i różnorodne, zależne od stosowanego preparatu oraz dawki całkowitej
- częste dolegliwości żołądkowo-jelitowe takie jak brak łaknienia, , nudności, wymioty
- działanie nefrotoksyczne w przypadku uszkodzonej czynności wydalniczej nerek. Sulfonamidy mogą krystalizować w kanalikach nerkowych powodując niszczenie miąższu nerek z objawami krwiomoczu i bezmoczu
- objawy alergiczne, występują w postaci wysypek skórnych, obrzęków błon śluzowych, obrzęków stawów,
- objawy skórne, to zespół Stevensa-Johnsona, lub zespół Lyella, objawiające się złuszczaniem skóry lub zmianami w błonach śluzowych
- objawy neurotoksyczne: bóle głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia, ataksje, halucynacje, zapalenie nerwów, depresje, psychozy
- uszkodzenie szpiku kostnego
INTERAKCJE
Leki miejscowo znieczulające, np. prokaina, działają antagonistycznie i znoszą działanie sulfonamidów. Nienarkotyczne leki przeciwbólowe o działaniu przeciwzapalnym np. fenylbutazon, indometacyna, potęgują działanie toksyczne sulfonamidów w stosunku do układu krwiotwórczego nerek i wątroby. Alkohol wzmaga neurotoksyczne, nefrotoksyczne, i hepatotoksyczne działanie sulfonamidów.
Sulfonamidy wzmagają hipoglikemiczne działanie pochodnych sulfonylomocznika np. tolbutamid, przez wypieranie ich z połączeń białkowych, zwolnienie biotransformacji i szybkości wydalania.
Sulfonamidy potęgują również działanie leków przeciwzakrzepowych (np. dikumarolu)
Leki zobojętniające zmniejszają wchłanianie sulfonamidów podawanych doustnie.
Kotrimoksazol (Biseptol, Bactrim)
składa się z trimetoprimu i sulfametoksazolu (w stosunku 1:5) i stanowi przykład leku o synergistycznym działaniu przeciwbakteryjnym.
Mechanizm działania:
Sulfametoksazol działa antagonistycznie do kwasu p-aminobenzoesowego (PABA), natomiast trimetoprim hamuje reduktazę kwasu foliowego. Wynikiem jest hamowanie syntezy puryn w komórkach bakteryjnych.
- Kotrimoksazol działa bakteriostatycznie. Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego (powyżej 90%) i maksymalne stężenie we krwi występuje po 2-4h po podaniu doustnym. Łatwo przenika do tkanek, szczególnie duże stężenie stwierdzono w nerkach i płucach. Wydalanie następuje przez nerki.
- Trimetoprim, w większości wydala się w postaci nie zmienionej i osiąga bardzo duże stężenie w moczu
- Sulfametoksazol jest wydalany zarówno w postaci niezmienionej jak i nieczynnych pochodnych acetylowych
Wskazania:
A. postać doustna:
- niepowikłane zakażenia dróg moczowych
- zapalenia ucha środkowego
- zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli
- leczenie oraz zapobieganie w zapaleniu płuc wywołanemu przez pneumocystics carinii
- zakażenie układu moczowo-płciowego
- rzeżączka
- wrzód miękki
- ziarniak pachwinowy
- cholera
- zakażenia pałeczkami Shigella
- biegunka podróżnych
- nieżyt żołądka i jelit
- nokardioza
- toksoplazmoza
B. postać dożylna:
- leczenie oraz zapobieganie zapaleniu płuc
- zakażenia dróg moczowych
- posocznica
- zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
- nokardioza
- toksoplazmoza
Przeciwwskazania:
- nadwrażliwość na sulfonamidy, trymetoprim lub kotrimoksazol
- poważne choroby układu krwiotwórczego
- ciężka niewydolność nerek
- nie należy stosować u wcześniaków oraz przez pierwsze trzy miesiące u noworodków donoszonych
Ostrożnie u chorych:
- z ciężkim uszkodzeniem wątroby
- w podeszłym wieku
- z ciężką alergią lub astma oskrzelową
- z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
- z ostra porfirią
Działania niepożądane:
- nudności, wymioty
- zespół Stevensa-Johnsona
- martwica toksyczno-rozpływna naskórka
- reakcje uczuleniowe na światło
- choroba surowicza
- anafilaksja

- alergiczne zapalenie mięśnia sercowego
- obrzęk naczynioruchowy
- gorączka
- zmiany w obrazie krwi
- zapalenie trzustki
- zaburzenia czynności wątroby
- hiperkaliemia
- hiponatremia
- upośledzenie czynności nerek

- glukozowe zapalenie około tętnicze
- toczeń rumieniowy układowy
- kaszel
- duszność
- nacieki płucne
- utrata łaknienia
- biegunka
- kandydoza
- zapalenie języka i jamy ustnej
Pochodne nitro imidazolu
zostały zsyntetyzowane jako leki przeciw pierwotniakowe, zaś ich działanie przeciwbakteryjne stwierdzono dopiero po dłuższym czasie stosowania.
Mechanizm działania:
związki te penetrują do wnętrza komórki bakteryjnej, gdzie SA redukowane przez układy oksydoredukcyjne do wysoce reaktywnych, cytotoksycznych związków pośrednich, które uszkadzają DNA drobnoustrojów i ulegają przy tym rozkładowi do nieczynnych metabolitów.
Metronidazol
dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, choć wchłanianie jest nieznacznie zwalniane przez pokarm. Z białkami osocza wiąże się poniżej 50% leku. Lek jest eliminowany w 60-80% przez nerki, głównie w postaci nieczynnych metabolitów. Około 15% wydala się z kałem. Okres półtrwania wynosi około 8 godzin. Niewydolność wątroby zwalnia eliminacje metronidazolu.
Wskazania:

- choroby wywołane przez pierwotniaki
- choroba wrzodowa
- rzekomo błoniaste zapalenie jelita grubego
- posocznica
- zachłystowe zapalenie płuc
- ropień wątroby, mózgu, płuc
- zakażenia w obrębie jamy brzusznej
- niespecyficzne zapalenie pochwy
- zapalenie otrzewnej
- zakażenia w obrębie miednicy mniejszej
- w profilaktyce: perforacja wyrostka robaczkowego, zakażenia w obrębie jamy brzusznej, operacje ginekologiczne, chirurgiczne, stomatologiczne
- choroby skóry: trądzik różowaty, wyprysk łojotokowy, mieszane zakażenia skóry twarzy, około wargowe zapalenie skóry
- ropnie zębopochodne
- pomocniczo w radioterapii nowotworów złośliwych
- w weterynarii
Przeciwwskazania:
- poważne i czynne choroby OUN
- choroby układu krwiotwórczego
- ciężkie zaburzenia czynności wątroby
- Metronidazol wg klasyfikacji FDA ryzyka stosowania leków w czasie ciąży, należy do kategorii B, oznacza to, że w badaniach na zwierzętach wykazano jego szkodliwe działania dla płodu, jednak wpływ na ciąże człowieka nie jest potwierdzony w badaniach klinicznych. W związku z tym metronidazol jest przeciwwskazany w czasie ciąży.
Działania niepożądane:
- brak łaknienia
- metaliczny posmak w ustach
- nudności, wymioty
- zapalenie języka
- odczyny alergiczne: pokrzywka, osutka, świąd
- bóle i zawroty głowy
- objawy padaczko podobne
- leukopenia
- czasem obwodowe neuropatie
- potencjalne działanie mutagenne
- zapalenie szyjki macicy lub pochwy wywołane drożdżakami
- plamienie z pochwy

Preparaty proste:
- Metronidazol (czopki, tabletki, tabletki dopochwowe, 1% żelu lub kremu, maść stomatologiczna)
- Metrosept (żel)
- Rozex (emulsja, krem lub żel)
- Gynalgin (tabletki dopochwowe) metronidazol + chlorchinaldin
Tinidazol
Jest związkiem o podobnym do metronidazolu zakresie działania przeciwbakteryjnego i zbliżonej aktywności, ma dłuższy okres półtrwania 10-13 godzin, jako lek przeciwbakteryjny stosowany jest głównie w profilaktyce pooperacyjnej. Stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe oraz zakażeń mieszanych ale również rzęsistkowicy, giardiazy, pełzakowicy jelitowej i pozajelitowej oraz w bakteryjnym zapaleniu pochwy.
Preparat:
Tinizadolum - tabletki
Pochodne nitro furanu
To leki przeciwbakteryjne o dość szerokim zakresie działania i bardzo zróżnicowanej kinetyce, niektóre z nich są stosowane w zakażeniach dróg moczowych, inne przewodu pokarmowego jeszcze inne zewnętrznie
Mechanizm działania:
podobnie jak pochodne nitro imidazolu ulegają one redukcji w komórce bakteryjnej, prawdopodobnie do cytotoksycznych metabolitów, prowadzących do rozfragmentowania nici bakteryjnego DNA.
Nitrofurantoina
Okres półtrwania w surowicy wynosi 20 minut, z tego względu lek nie osiąga zadowalającego stężenia we krwi i tkankach, stężenie terapeutyczne uzyskuje się jedynie w moczu. Jest wydalana prawie całkowicie, w 80% w postaci niezmienionej wraz z moczem. Lek przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do krwi płodu. Dwie trzecie leku ulega szybkiej biotransformacji w tkankach, jedna trzecia jest szybko eliminowana przez nerki.
Oporność:
Występuje rzadko, mimo długotrwałego stosowania nie obserwuje się jej nasilenia, nie występuje również oporność krzyżowa z antybiotykami i innymi chemioterapeutykami.
Wskazania:
-zakażenia bakteryjne dróg moczowych,

-ostre i przewlekłe zapalenia pęcherza moczowego oraz moczowodów,

-nie może być stosowana w odmiedniczkowym zapaleniu nerek, oraz w ropniu nerek ze względu na bardzo słabą penetrację leku do tkanek i niskie stężenie we krwi.
Działania niepożądane:
- wysypka skórna
- gorączka polekowa
- reakcje uczuleniowe (u osób w podeszłym weku)
- zaburzenia czynności wątroby
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty)
- uszkodzenia komórek nerwowych obwodowych, parestezja (przy długotrwałym stosowaniu)
- objawy ze strony układu oddechowego
- senność
- zawroty i ból głowy
- zabarwienie moczu na brunatno
- u pacjentów długo stosujących lek, obserwowano także zwłóknienie płuc
Preparaty:
- Uradantin - tabletki
- Furadantin Retard - kapsułki
- Furadantine - tabletki
- Nitrofuratio Retard - kapsułki
- Nitrofurantoin Retard-Ratiopharm - kapsułki
- Piyeloseptyl - kapsułki
- Siraliaden - zawiesina

Furagina
Jest lekiem o działaniu zbliżonym do nitrofurantoiny, jednak rzadziej wywołuje działania niepożądane, łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, stężenia we krwi i tkankach są niewielkie i nie mają znaczenia terapeutycznego. Jest wydalany z moczem, w którym osiąga duże stężenie.
Wskazania:
- ostre i przewlekłe zakażenia dróg moczowych
- długotrwałe zapobieganie nawrotom tych zakażeń np. u dzieci z wadami układu moczowego i po operacjach prostaty
Przeciwwskazania:
- nadwrażliwość na pochodne nitro furanu, ostre zapalenie i niewydolność nerek
- pierwszy trymestr i okres okołoporodowy
- noworodki
- polineuropatia obwodowa
Działania niepożądane:
- w rzadkich przypadkach zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty)
- możliwe reakcje nadwrażliwości (wysypka skórna, gorączka polekowa, reakcje anafilaktyczne)
- długotrwałe stosowanie dużych dawek może spowodować neuropatię obwodową
- objawy ze strony układu oddechowego
- niekiedy zaburzenia hematologiczne
- senność, zawroty i ból głowy
Preparat:
- Furaginum - tabletki
Furazolidon
Jest pochodną nitro furanu, działającą w przewodzie pokarmowym. Lek źle wchłania się z przewodu pokarmowego, jednak ilości dostarczające się do krwiobiegu wystarczają aby powodować ogólne działanie niepożądane, a także barwić mocz.
Wskazania:
- biegunka bakteryjna
- bakteryjne zakażenie jelit
- lamblioza
- zatrucia pokarmowe
Przeciwwskazania:
- nadwrażliwość na lek, ciążą, nie należy go podawać noworodkom
Działania niepożądane
- brak apetytu, nudności, wymioty
- skórne odczyny alergiczne
- senność, bóle i zawroty głowy
- obniżenie poziomu cukru we krwi
- spadek ciśnienia tętniczego podczas zmiany pozycji na pionową
- astma
- bóle mięśni
- zaburzenia funkcji wątroby
- zmiany w obrazie krwi
- lek może powodować reakcje disulfiramową w trakcie leczenia nie wolno więc pić alkoholu
Preparat:
- Furazolidon - zawiesina doustna
Nitrofural
Jest pochodną nitro furanu, działa zewnętrznie. Działa przeciw pierwotniakowo i przeciwbakteryjnie
Wskazania:
-stosowany zapobiegawczo i leczniczo
- w bakteryjnych zakażeniach skóry
- wtórnych zakażeniach zmian alergicznych
- wyprzeniach drożdżakowatych
- wspomagająco w leczeniu oparzeń i owrzodzeniach
Preparat:
- nitrofurazon - maść

CHINOLONY I ICH POCHODNE
Chinolony a także ich pochodne - fluorochinolony jest to grupa chemioterapeutyków oo działaniu bakteriobójczym
Mechanizm działania:
ich działanie przeciw bakteryjne zależy od inhibicji enzymu wyrazy DNA, podawane są doustnie, dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego
PODZIAŁ:
to szeroka gruba antybiotyków, jest podzielona na 4 grupy, zwane generacjami
1 generacja (chinolony)
- kwas nalidyksowy (Nevigramon)
- kwas pipemidowy (Palin, Urolin)
- cinoksacyna
- kwas oksolinowy
2 generacja (fluorochinolony)
- pefloksacyna (Abaktal)
- ciprofloksacyna (Proxacin, Cipropol, Cipronex, Ciprobay)
- norfloksacyna (Nolicin)
- ofloksacyna (Tarivid, Oflodinex, Zanocin)
- fenoksacyna
- fleroksacyna
- lomefloksacyna
- temofloksacyna
3 generacja (fluorochinolony)
- gatifloksacyna
- grepafloksacyna
- lewofloksacyna (Tavanic)
- pazufloksacyna
- sparfloksacyna
- tosufloksacyna
4 generacja (naftyrydynochinolony)
- moksyfloksacyna
- klinafloksacyna
- trowafloksacyna
Zakres działania i wskazania terapeutyczne:
*poza nielicznymi wyjątkami (np. kwas pipemidowy - w zakażeniu dróg moczowych), chinoliny 1 generacji nie są już stosowane
*Fluorochinolony 2 generacji stosowane są głównie w zakażeniach bakteriami gram-ujemnymi i działają też na patogeny atypowe (Chlamydia, Mycoplasma, Legionella). Wskazania do stosowania to głównie zakażenia układu moczowego i układu oddechowego u chorych na mukowiscydozę, wrażliwe są również prątki, odpowiedzialne za wywołanie gruźlicy, paciorkowce i gronkowce są zwykle oporne.
*Fluorochinolony 3 generacji cechują się wyższą aktywnością wobec bakterii gram-dodatnich, głównie gronkowców i paciorkowców ale mają mniejszą aktywność wobec bakterii gram-ujemnych, na patogeny atypowe działają silniej niż fluorochinolony drugiej generacji.
* chinoliny 4 generacji SA aktywne głównie wobec bakterii beztlenowych i gram-dodatnich oraz atypowych patogenów oddechowych
Działania niepożądane:
- nudności, wymioty, biegunka
- zaburzenia neurologiczne pod postacią bólów głowy, senności
- zaburzenia widzenia, niepokój, psychoza, drgawki
- uszkodzenia wątroby lub nerek
- skórne reakcje uczuleniowe
- fototoksyczność
- bóle i obrzęki stawów
- zaburzenia rytmu serca
- uszkodzenie tkanki chrzęstnej (chondro toksyczność)

ATYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE
Do antybiotyków betalaktamowych, posiadających charakterystyczny czteroczłonowy pierścień, należą:

*penicyliny,

*cefalosporyny,

*karbapenemy.

Działanie:

Zakres działania różni się u poszczególnych przedstawicieli tej grupy. Istnieją więc antybiotyki betalaktomowe o szerokim zakresie działania, obejmujące drobnoustroje gram-dodatnie i gram-ujemne, inne działają prawie wyłącznie na gram-dodatnie lub gram-ujemne, a niektóre są aktywne jedynie przeciwko określonym drobnoustrojom. Ich typ działania jest bakteriobójczy, zabijane są tylko drobnoustroje dzielące się, ponieważ tylko w tych komórkach zachodzi synteza mureiny.
Mechanizm działania:

Polega na hamowanie trans peptydazy, a zatem ostatniego etapu syntezy peptydoklikamu. Otwarcie nici peptydoglikamu prowadzi do bakteriolizy.
Wytwarzanie się oporności:

Oporność na antybiotyki betalaktamowe wytwarza się powoli i wiąże się z:
- niewrażliwością białka wiążącego penicylinę
- wytworzeniem betalaktamaz
- zmianami w błonie komórkowej
Największe znaczenie kliniczne mają betalaktamazy. Dotyczy to enzymów wytwarzanych przez wiele bakterii, które na skutek otwarcia pierścienia betalaktamowego powodują zahamowanie działania przeciwbakteryjnego antybiotyku. Informacja genetyczna dotycząca tworzenia betalaktamaz może występować w chromosomach lub w plazmidach. W zależności od specyficzności substratowej, betalaktamazy można podzielić na: penicylinazy i cefalosporynazy. Betalaktamazy o szerokim zakresie działania hydrolizują zarówno penicyliny jak i cefalosporyny.
Do penicylin należą izolowane z rodzaju Peniciliium benzylopenicyliny (penicylina G), a także liczne półsyntetyczne pochodne.
Grupy penicylin:
1. Benzylopenizylina i jej sole (występują naturalnie)
2. Penicyliny doustne (z brakiem lub nieznaczną opornością na penicylinazę)
3. Penicyliny odporne na penicylinazę (penicyliny izoksazolowe)
4. Penicyliny o poszerzonym zakresie działania (amino penicyliny i acyloaminopenicyliny)
Benzylopenicylina (penicylina G)
Jest nadal mimo wąskiego zakresu działania, najważniejszym antybiotykiem z powodu swojego działania bakteriobójczego, niewielkiego rozwoju oporności, minimalnej toksyczności a także oporności na penicylinazę i stabilności w środowisku kwaśnym.
Zakres działania:
- ziarenkowce gram-dodatnie (szczególnie paciorkowce, gronkowce wytwarzają w dużym stopniu penicylinazę, są przez to oporne)
- pałeczki gram-dodatnie (tj. maczugowce, błonicy, Clostridia)
- ziarenkowce gram-ujemne (gonokoki)
- krętki
Penicyliny doustne
Fenoksymetylopenicylina (penicylina V) i propycylina, nie różnią się zakresem działania od benzylopenicyliny, mogą być podawane doustnie w przeciwieństwie do benzylopenicyliny. Ich skuteczność jest jednak 2 do 4 razy mniejsza niż benzylopenicyliny.
Penicyliny oporne na penicylinazę
Np. oksacylina. Penicyliny te, dzięki swojej sferycznej ekranizacji pierścienia betalaktamowego nie są, lub w jedynie niewielkim stopniu w porównaniu z benzylopenicyliną rozkładane i dlatego są skuteczne w stosunku do wytwarzających penicylinazę gronkowców. Ponieważ jednak mogą przyczynić się do indukowania powstawania penicylinazy, uznaje się je dzisiaj za lek drugiego wyboru.

Penicyliny o poszerzonym zakresie działania
1. Aminopenicyliny
a) Ampicylina - działa na mikroorganizmy wymienione przy benzylopenicylinie, ale również na wiele bakterii gram-ujemnych. Dlatego ampicylinę określa się jako penicylinę o szerokim zakresie działania. Przeciwko niektórym drobnoustrojom gram-dodatnim działa słabiej niż benzylopenicyliny lub penicyliny doustne.
b) Amoksycylina - zakres jej zbliżony jest do ampicyliny, jednak stopień wchłaniania jest znacznie wyższy. Rzadko powoduje działanie niepożądane ze strony przewodu pokarmowego np. uszkodzenia flory bakteryjnej i jelita i dlatego przedkładana jest jako preparat doustny nad ampicylinę.
2. Acyloaminopenicyliny
a) Mezlocylina
b) Piperacylina
Ich wprowadzenie wynikało z potrzeby uzyskania penicylin działających na drobnoustroje gram-ujemne, szczególnie pałeczki Pseudomonas i Proteus. Związki te charakteryzują się szybką przenikalnością przez ścianę komórki bakteryjnej, ale nie są oporne na betalaktamazy i kwasy. Z tego powodu muszą być podawane drogą pozajelitą, działają silnie na enterokoki. Piperacylina działa silniej na Pseudomonas niż mezlocylina.
Kinetyka
a) Benzylopenicyliny przy podaniu doustnym ulegają szybkiej degradacji, muszą więc być podawane w iniekcji. Słabo przenikają do kości, stawów, a także płynu mózgowo-rdzeniowego, wydalanie następuje bardzo szybko, głownie w formie niezmienionej przez wydzielanie kanalikowe. W celu utrzymania wystarczająco wysokiego stężenia w osoczu, należy je podawać co 3-4 godziny. Dłuższy czas działania można uzyskać przez tworzenie soli benzylopenicyliny z zasadami organicznymi (np. prokainą, klemizolem). Ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie, sole po wstrzyknięciu domięśniowym są wchłaniane powoli.
b) Ampicylina nie jest wrażliwa na działanie kwasów i w związku z tym, może być podawana doustnie, ale stopień wchłaniania wynosi zaledwie 40%. Z powodu związanego z tym niebezpieczeństwa zaburzeń flory bakteryjnej, ampicylina nie powinna być podawana doustnie.
c) Amoksycylina ma wyższy stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego, który wynosi 70-80%, w związku z tym jest odpowiednia do podawania doustnego.
Okres półtrwania: wydalanych przez nerki penicylin o szerokim zakresie działania wynosi 1-2 godziny i jest prawie dwa razy dłuższy niż benzylopenicyliny.
Wskazania:

Jeśli nie występuje uczulenie na penicylinę, to ze względu na brak toksyczności oraz działanie bakteriobójcze, są one lekami pierwszego wyboru w zakażeniach wywołanych przez wrażliwe na nie drobnoustroje
Działania niepożądane:

Nie wywołują toksycznych działań niepożądanych, jedynie przy ekstremalnie dużych dawkach, obserwowano czasami niepożądane objawy neurologiczne. Niebezpieczeństwo takich objawów wzrasta u pacjentów z niewydolnością nerek, padaczką i zapaleniem opon mózgowych. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi penicylin są reakcje alergiczne, których częstość występowania i nasilenie (od nieznacznych zmian skórnych Az do wstrząsu anafilaktycznego, ze śmiercią włącznie) zależą od osobniczej predyspozycji, właściwej drogi podania oraz przeprowadzenia szczegółowego wywiadu.

Stosowanie penicylin łącznie z inhibitorami betalaktamaz
Kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam są inhibitorami betalaktamaz, które działają jedynie słabo przeciwbakteryjnie, jednak silnie hamują betalaktamazy. Nadają się one do łącznego podawania z antybiotykami betalaktamowymi wrażliwymi na działanie betalaktamaz.
Przykłady preparatów:
- Augumentin, Amoksiklav (amoksycylina + kwas klawulanowy)
- Unasyn (ampicylina +sulbaktam)
- Tazocin (piperacylina +tazobaktam)
Preparaty:
- Benzylopenicylina
*Crystapen - ampułki 600mg
*Penicinlin G Sodium - ampułki
*Penicilinum crystalisatum - ampułki
*Penicilinum crystalisatum-natrium - ampułki
- Benzylopenicylina prokainowa (dodatek prokainy sprawia, że zastrzyk jest mniej bolesny)
*Benzylopenicylina prokainowa - substancja
*Novocin - ampułki
*Penicilinum procainicum - ampułki
- Benzylopenicylina benzatynowa
*Debelicyna - ampułki
*Retarpen - ampułki
*Tardocillin - ampułki

- Fenoksymetylopenicylina

*Ospen - tabletki powlekane
- Oksacylina
*Oxacilin - iniekcje, kapsułki
- Ampicylina
*Ampicillin - fiolki
- Amoksycylina:

*Amotaks
*Apo-Amoxi
*Hiconcil
*Novamox

*Ospamox
- Amoksycylina + kwas klawulanowy
*Amoclan
*Amoksiklav
*Augmentin
*Curam
*Taromentin
*Forcid
*Ramoclav
- Mezlocylina
*Baypen - iniekcje
- Piperacylina
*Piperacillin - iniekcje

CEFALOSPORYNY

Jest to jedna z grup antybiotyków beta-laktamowych, półsyntetycznych o szerokim spektrum działania bakteriobójczego. Są to pochodne kwasu 7-aminocefalosporynowego.

Mechanizm działania:

Hamuje tworzenie mostków łączących podjednostki peptydoglikanu (mureiny) w integralną całość. Kowalencyjnie wiążą się z centrum aktywnym bakteryjnych enzymów: karboksypeptydazy i trans peptydazy, blokując ich działanie. Hamują w ten sposób proces syntezy bakteryjnej ściany komórkowej.
PODZIAŁ I CHARAKTERYSTYKA GRUP:
a)Cefalosporyny I generacji
- działają silniej na bakterie gram-dodatnie niż na gram-ujemne, są skuteczne w stosunku do ziarenkowców Streptococcus, Staphylococcus, oraz pałeczek E. coli
- są nieaktywne w stosunku do pałeczek Pseudomonas aeruginosa, pałeczek Salmonelli i bakterii z rodziny Proteus
- słabo przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego
- są oporne tylko na niektóre beta-laktamozy
- niektóre wchłaniają się z przewodu pokarmowego (np. cefadryna, cefaleksyna)
Wskazania kliniczne:
- zakażenia pałeczką zapalenia płuc
- zakażenia bakteriami opornymi penicyliny
- zapalenia dróg oddechowych, moczowych
- zakażenia pooperacyjne
- przypadki nadwrażliwość na penicyliny
Przykłady:
- cefadroksyl (Biodroksil, Duracef, Tadroxil)
- cefal odryna
- cefazolina
- cefadryna (Tafril)
- cefaglicyna
- cefaleksyna (Cefaleksyna, Keflex)
- cefalotyna
- cefapiryna
- cefacetryl
- cefatril
b) Cefalosporyny II generacji
- działają silniej na bakterie gram-ujemnie niż na gram-dodatnie SA skuteczne w stosunku do ziarenkowców oraz pałeczek beztlenowych
- są bardziej oporne na działanie beta-laktamaz niż cefalosporyny I generacji
- wiele z nich nie wchłania się z przewodu pokarmowego
Wskazania kliniczne:
- zakażenia bakteriami opornymi na amino penicyliny i u chorych nadwrażliwych na te antybiotyki
- zakażenia dróg moczowych i rodnych
- zakażenia dróg oddechowych, żółciowych
- rzeżączka
- zapalenia wsierdzia
- zakażenia pooperacyjne
Przykłady:
- cefuroksym (Bioofuroksym, Plixym, Tarsime, Xorim, Zinacef)
- cefuroksym - aksetyl (zestryfikowana postać cefuroksymu - bardziej litofilna, przeznaczona do podawania drogą doustną)
- cefamandol (Mandol, Tarcefandol)
- cefaklor (Ceclor, Ceclor MR, Cek, Panclor, Serviclor, Vercef, Vercef MR)
- cefonicid
- ceforemid
- cefprozil (Cefzil)
- cefoksytyna (Mefoxin)
- cefotetan
c) Cefalosporyny III generacji
- wykazują szerokie spektrum działania
- są skuteczne w leczeniu zakażeń opornych na inne antybiotyki
- wykazują znaczną oporność na beta-laktamazy oprócz cefalosporyn do podania doustnego, które są oporne na wiele beta-laktamaz bakteryjnych
- wydalane są z moczem w postaci niezmienionej
- większośc przechodzi przez barierę krew-mózg i jest skuteczna w leczeniu zapalenia opon mózgowych
Wskazania:
- zakażenia układu oddechowego, pokarmowego
- zapalenia pęcherzyka żółciowego
- zapalenie opon móżgowo-rdzeniowych, skóry, tkanek miękkich, stawów, kości, zapalenie dróg rodnych, zakażenia szpitalne, rzeżączka, zwłaszcza oporna na penicylinę.
Przykłady:
- cefotaksyn (Biotaksym, Rantaksym, Tarcefoksym)
- ceftriakson (Biotrakson, Oframax, Tartiakson)
- cefoperazon (Biocefazon)
- ceftyzokym
- cefsulodyna
- cefmenoksyn
- cefpiramid
- ceftazyd
Cefalosporyny III generacji do stosowania doustnego:
- cefpodoksym (Orelox)
- cefiksym (Suprax)
- ceftibuten (Cedax)
- cefetamet
d) Cefalosporyny IV generacji
- mają dużą biodostępność, przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego
- trzeba je podawać pozajelitowo np. dożylnie
- wykazują najszersze spektrum działania ze wszystkich grup cefalosporyn
- są oporne na beta-laktamazy
Wskazania:
- w przypadku oporności bakterii na inne cefalosporyny
- posocznica, bakteriemie
- zakażenia u chorych z neutropenią

- zakażenia dróg oddechowych i powikłane zakażenia dróg moczowych
Przykłady:
- cefpiron
- cefepin (Maxipime)
- cetan
e) Cefalosporyny V generacji
Przykłady:
- ceftobiprol
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Cefalosporyny, zwłaszcza nowsze, czyli II i III generacja, są stosunkowo mało toksyczne, mogą jednak wywołać reakcje uczuleniowe takie jak wysypki, gorączka. Po podaniu dożylnym lub domięśniowym, działają drażniąco na miejsce podania, natomiast podane doustnie mogą wywołać zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunki, nudności, wymioty, Niektóre cefalosporyny I generacji mogą uszkadzać nerki
INTERAKCJE CEFALOSPORYN
- nie podaje się ich z tetra cyklinami, chloramfenikolem, antybiotykami makrolidowymi, sulfonamidami
- podawane są niekiedy z antybiotykami amino glikozydowymi
FARMAKOKINETYKA CEFALOSPORYN
- z wyjątkiem cefalosporyn doustnych, większość wchłania się z przewodu pokarmowego tylko w małym stopniu i dlatego muszą być podawane domięśniowo lub dożylnie. Nawet w przypadku najnowszych cefalosporyn doustnych ich stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego wynosi 40-60%
- cefalosporyny, które nie zawierają żadnej grupy acetylowej, SA eliminowane głównie w postaci niezmienionej
- wydzielanie następuje przez nerki i częściowo także z żółcią
- cefalosporyny wydzielane do jelit, mogą wywołać działania niepożądane w wyniku zaburzenia flory jelitowej
- w przypadku niewydolności nerek wydalanie większości cefalosporyn jest spowolnione
CEFAMYCYNY - to małą grupa antybiotyków beta-laktamowych o tym samym mechanizmie działania co penicyliny i cefalosporyny. Działają bakteriobójczo, wytwarzane są przez Streptomyces. Głównym przedstawicielem tej grupy jest cefoksytyna (Mefoxin).
Cefoksetyna ma szeroki zakres działania, jest stosunkowo oporna na działanie beta-laktamaz, podawana domięśniowo i dożylnie
KARBAPENEMY - to półsyntetyczne antybiotyki beta-laktamowe, pochodne tienamycny, o bardzo szerokim zakresie działania i dużej oporności na działania beta-laktamaz.
Zalicza się do nich:
- imipenem, w połączeniu z cialistatyną (Tienam)
- mero penem (Meronem)
- biapenem
Mechanizm działania taki sam jak penicylin i cefalosporyn. Imipenem jest szybko inaktywowany przez nerkową dipeptydazę. Reakcji tej można zapobiec przez podanie imipenemu z inhibitorem di peptydazy - cilastyną. Która jednocześnie zmniejsza niebezpieczeństwo działania neurotoksycznego większych dawek imipenemu.
Zastosowanie:

Karbapenemy stanowią alternatywę dla kojarzenia antybiotyków, które stosuję się w leczeniu interwencyjnym, w ciężkich zakażeniach bakteryjnych lub przy zakażeniach mieszanych
Działania niepożądane są podobne jak po innych antybiotykach beta-laktamowych, rzadko stwierdza się reakcję krzyżową alergiczną z penicylinami
MONOBAKTAMY, zalicza się do nich:
- aztreonam (Azactam)
- karumonam
-tigemonam
różnią się zakresem działania od innych antybiotyków beta-laktamowych. Charakteryzują się znaczną opornością na działanie beta-laktamaz, najczęściej stosowany jest Aztreonam
Wskazania:
- powikłane i niepowikłane zakażenia układu moczowego
- zakażenia dolnych dróg oddechowych
- bakteriemia i posocznica
- zakażenia skóry i tkanek miękkich
- zakażenia wikłające gojenie ran pooperacyjnych
- oparzenia i owrzodzenia
- zakażenia jamy brzusznej
- rzeżączka
- zakażenia w ginekologii
- leczenie zakażeń w chirurgii
- zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
- zakażenia kości stawów
Działania niepożądane:
- reakcje nadwrażliwości (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli)
- ze strony skóry (osutka, wybroczyny, świąd, plamica)
- objawy hematologiczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
- zapalenie wątroby
- objawy ze strony układu pokarmowego
- odczyny miejscowe (zapalenie żyły po podaniu dożylnym, ból po podaniu domięśniowym)
- kandydoza pochwy

---