FARMAKOLOGIA - WYKŁAD 3

Leki układu współczulnego

! Trochę historii:

• w roku 1896 Oliver i Schafer wykazali, że podanie wyciągu z nadnerczy powodowało wzrost ciśnienia tętniczego krwi

• wzrost ciśnienia krwi w przypadku podania wyciągu spowodowany był samą fizjologią tego narządu - rdzeń nadnerczy odpowiedzialny jest za syntezę amin katecholowych, skutkiem działania których jest m.in. skurcz naczyń krwionośnych i podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi

• obecnie wśród wszystkich chorób schorzenia układu krążenia uznawane są za najgroźniejsze

! Elementy anatomiczne Obwodowego Układu Nerwowego (ObUN):

Obwodowy układ nerwowy zawiera neurony:

• aferentne (czuciowe) przewodzące impulsy nerwowe do OUN z zakończeń czuciowych

• eferentne (ruchowe) przewodzą impulsy nerwowe z OUN do komórek efektorowych

Obwodowy eferentny układ nerwowy

somatyczny autonomiczny

(zależny od naszej woli) (niezależny od naszej woli)

Neuroprzekaźniki układu autonomicznego:

Układ współczulny Układ przywspółczulny

zwoje zwoje

ACh ACh

zakończenia zakończenia

NA, A, dopamina ACh

! Receptory adrenergiczne - efekty pobudzenia:

	RECEPTOR α		RECEPTOR β
	α1	α­2	β1	β2	β3
drugi przekaźnik	Ca^2+ ↑, IP3, DAG	cAMP ↓	cAMP ↑	cAMP ↑	cAMP ↑
główne efekty pobudzenia	skurcz mięśni gładkich naczyń oskrzeli aktywacja w OUN	rozkurcz mięśni gładkich naczyń efekt hipotensyjny i sedatywny w OUN hamowanie uwalniania NA	wzrost kurczliwości i pobudliwości serca rozkurcz naczyń np. wieńcowych nasilenie wydzielania reniny	rozkurcz mięśni gładkich naczyń i oskrzeli wzrost kurczliwości mięśni szkieletowych nasilenie glikogenolizy i lipazy	nasilenie glikogenolizy i lipazy
dodatkowe informacje	pobudzenie tego receptora jest odpowiedzialne za skurcz, co związane jest z uwolnieniem jonów wapniowych typowy receptor postsynaptyczny związany z cyklem fosfatydyloinozyto-lowym	receptor presynaptyczny i postsynaptyczny (znajduje się na błonie pre- i postsynaptycznej)	duże ilości znajdują się w mięśniu sercowym; powoduje wzrost ciśnienia skurczowego punkt uchwytu w lekach stosowanych w dychawicy oskrzelowej	duże ilości w drzewie oskrzelowym punkt uchwytu leków stosowanych w dychawicy oskrzelowej	występują na komórkach mięśni gładkich w wątrobie mają mniejsze znaczenie

Receptor adrenergiczny - położenie synaptyczne

autoreceptor - wydzielana adrenalina

oddziałuje na błonę post- i presynaptyczną - dochodzi

do zahamowania wydzielania A na drodze

sprzężenia zwrotnego (-)
synapsa

NA

błona presynaptyczna błona postsynaptyczna

! Biosynteza katecholamin

TYROZYNA

hydroksylaza

tyrozynowa

DOPA

dekarboksylaza

DOPY

DOPAMINA

hydroksylaza

dopaminy

ADRENALINA

N-metylotransferaza

NORADRENALINA

THF DHF O₂ H₂O CO₂ O₂ H₂O

tyrozynaza DOPA-dekarboksylaza β-hydroksylaza dopaminy

dopamina noradrenalina

melanina

tyrozyna dihydroksyfenyloalanina

adrenalina

! Metabolizm noradrenaliny:

MAO

noradrenalina kwas 3,4-dihydroksymigdałowy

COMT

noradrenalina metoksynoradrenalina

MAO - monoaminooksydaza

COMT - katecholo-orto-metylotransferaza

! Endogenne aminy katecholowe:

• noradrenalina (Norepinefryna, Lewarterenol, NA) (Levanor)

• powinowactwo do receptora: α>β

• zastosowanie:

• leczenie wstrząsu w celu utrzymania odpowiedniego ciśnienia krwi

• jako dodatek do leków znieczulających miejscowo w celu obkurczania naczyń krwionośnych

• adrenalina (Epinefryna, A) (Fastject, Injectio Adrenalini)

• powinowactwo do receptora: α<β

• zastosowanie:

• w nagłych zagrożeniach życia (wstrząs anafilaktyczny, dychawica oskrzelowa, zatrzymanie akcji serca), podawana dożylnie, domięśniowo lub podskórnie

• dopamina (Dopamin)

• powinowactwo do receptora: D₁, D₂, β₁<α₁

• zastosowanie: w nagłych zagrożeniach życia (wstrząs kariogenny) podawana dożylnie

! Podział leków działających na układ współczulny:

1. Leki pobudzające układ współczulny:

• leki pobudzające receptory α-adrenergiczne

• leki pobudzające receptory β-adrenergiczne

• leki pobudzające receptory α- i β-adrenergiczne

• leki pobudzające układ współczulny o przeważającym działaniu ośrodkowym

• leki pobudzające układ współczulny zmniejszający łaknienie (anorexigenica)

2. Leki hamując układ współczulny:

• leki blokujące receptor adrenergiczny (leki adrenolityczne):

• 
  leki blokujące receptor α-adrenergiczny (α-adrenolityki) działanie

• leki blokujące receptor β-adrenergiczny (β-adrenolityki) postsynaptyczne

• leki blokujące receptor α- i β-adrenergiczny

• leki hamujące czynność presynaptycznych struktur w zakończeniach nerwów współczulnych (leki sympatykolityczne, leki blokujące neuron adrenergiczny)

Leki pobudzające receptory α-adrenergiczne:

! Podział leków:

1. Naturalni agoniśći

Noradrenalina	Levonor, Lignocainum h/ch 2% cum noradrenalino 0,001255
Adrenalina	Fastject, Injectio Adrenalini
Dopamina w dużych dawkach	Dopamin

2. Nieselektywni agoniści

Xylometazolin	Xylometazolin, Risaxyl
Natazolina	Rhinazin, Betadrin
Tymazolina	Thymazen
Tetryzolina	Tyzine, Spersadexoline

3. α₁-agonisći

Fenylefryna

Coldrex, Rhinopront

4. α₂-agonisci

Oxymetazolina

Acatar, Oxalin

! Działanie leków pobudzających receptory α₁:

• skurcz mięśni gładkich np. macicy, naczyń

• znaczny wzrost ciśnienia tętniczego

• wzrost zużycia tlenu przez serce

! Wskazania do stosowania α₁-agonistów

• zapaść naczyniowa

• miejscowo do roztworów lidokainy (norepinefryna, korbadryna) - przedłużenie czasu działania lidokainy poprzez wpływ na naczynia krwionośne; nie stosować do znieczuleń palców! (długotrwałe obkurczenie naczyń może doprowadzić do martwicy dystalnych części ciała)

• do zniesienia przekrwienia i obrzęku spojówek oraz błon śluzowych nosa (stosuje się do 5 dni, aby nie uszkodzić błony śluzowej)

! Przeciwwskazania do stosowania α₁-agonistów:

• miażdżyca

• nadciśnienie tętnicze

• niewydolność mięśnia sercowego

• nadczynność tarczycy

• częstoskurcz komorowy i migotanie komór

! Interakcje α₁-agonistów:

• znaczny wzrost siły działania α₁-agonistów po podaniu leków sympatolitycznych (Rezerpina), a także p/depresyjnych (Nialamid)

• mechanizm działania leków p/depresyjnych oparty jest m.in. na hamowaniu monoaminooksydazy (MAO) - enzymu biorącego udział w metabolizmie amin katecholowych - jego zahamowanie poprzez wpływ leków p/depresyjnych doprowadzi do zmniejszenia rozkładu endogennych amin katecholowych oraz leków pobudzających układ współczulny - zjawisko potencjalizacji

Leki pobudzające receptory β-adrenergiczne

! Podział leków pobudzających receptory β-adrenergiczne:

1.Leki nieselektywne

Izoprenalina
Orcyprenalina	Astmopent

2. β₁-agoniści

Dobutamina (β1-selektywny)

Dobutrex, Dobuject

3. β₂-agoniści

Salbutamol	Ventolin, Salamol
Terbutalina	Bricanyl
Fenoterol	Berotec, Berodual
Salmeterol	Serevent

! Działanie leków β-mimetycznych:

• pobudzenie receptora:

• β_­1 - przyspiesza pracę serca

• β_­2 - powoduje zwiotczenie mięśni gładkich (oskrzeli i naczyń)

• β_­1 - powoduje lipolizę

• β_­2 - dochodzi do glikogenolizy i glukoneogenezy

• β_­1 i β_­2 - ↑ uwalniania reniny i insuliny

• obecnie trwają intensywne działania nad selektywnymi agonistami β_­3, jako terapeutykami do leczenia otyłości, bowiem pobudzenie receptora β_­2 powoduje lipazę.

! Wskazania do stosowania nieselektycznych agonistów receptora β i β₁:

• zespół Adamsa i Stokesa (zwolnienie lub zatrzymanie czynności mięśnia sercowego)

• blok przedsionkowo-komorowy, rzadkoskurcz zatokowy

• przez zabiegiem wszczepiania rozrusznika

• wstrząs kariogenny

! Wskazania do stosowania β₂-agonistów:

• dychawica oskrzelowa

• w ciąży hamuje skurcze naczyń

• w chorobach naczyń obwodowych (Raynauda - sine ręce i Buergera - zarostowe zapalenie tętnic obwodowych, głównie kończyn ) dolnych - leczenie chirurgiczne: amputacja nogi

! Działania niepożądane agonistów receptora β-adrenergicznego:

• zaburzenia czynności serca

• częstoskurcz zatokowy

• nasilenie objawów dychawicy

• drżenie mięśni

! Przeciwwskazania do stosowania β-agonistów:

• niewydolność serca

• zawał

• nadczynność tarczycy

• jaskra

• miażdżyca

Leki pobudzające układ współczulny o przeważającym działaniu ośrodkowym

Do środków pobudzającym układ współczulny o przeważającym działaniu ośrodkowym zalicza się:

• 
  amfetamina nie są stosowane

• metamfetamina jako środki lecznicze

• efedryna

• tyronina

Związki te:

• uwalniają dopaminę i noradrenalinę

• wywołują podniecenie psychoruchowe oraz pobudzają ośrodek oddechowy i naczynioruchowy

• podnoszą ciśnienie krwi i powodują utratę łaknienia

Amfetaminę wycofano z lecznictwa ze względu na pojawiająca się lekozależność, stany psychotyczne i podniecenie psychiczne (pemolina - preparat amfetaminy)

Leki pobudzające układ współczulny zmniejszające łaknienie (anorexigenica)

Do środków pobudzających układ współczulny zmniejszających łaknienie zalicza się:

• fentermina (Linyl)

• chlorfentermina (Avipron, Avicol)

• mazyndol (Teronac)

• preparaty te nie są stosowane w Polsce

• mechanizm działania: pobudzając układ współczulny powodują hiperglikemię, co zmniejsza reakcję glukoreceptorów ośrodka łaknienia w podwzgórzu

• jedynym preparatem z tej grupy związków zarejestrowanym w Polsce jest Sybutramina - stosowana w otyłości - powoduje wzrost wydzielania noradrenaliny, która hamuje ośrodek łaknienia i pobudza ośrodek termoregulacji

! Działania niepożądane leków z grupy anorexigenica:

• bezsenność

• drżenie mięśni

• zaparcia

• przyspieszenie akcji serca

• zaburzenia czynności bioelektrycznej mózgu

! Przeciwwskazania do stosowania:

• ciąża

• okres karmienia

• nadciśnienie tętnicze

• jaskra

• niewydolność serca

! Interakcje:

Mazindol - nasila działanie ośrodków inhibitorów MAO i leków hamujących wychwyt katecholamin

Leki hamujące układ współczulny (leki sympatykolityczne)

leki adrenolityczne leki sympatolityczne

blokery receptora α- i β-adrenergicznego blokery neuronu adrenergicznego

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne

1.Nieselektywne blokery receptora α-adrenergicznego (α-adrenolityki)

Talazolina, Fentolamina
Alkaloidy sporyszu (dihydropochodne ergotaminy i ergotoksyny)	Dihydroergotaminum tartaricum, Hydacorn

2. Selektywne blokery receptorów α₁-adrenergicznych (α₁-adrenolityki)

Prazosyna	Minipress, Polpressin
Doksazosyna	Cardura, Doxar, Kamiren
Terazosyna	Hytrin, Kornam
Tamsulosyna (selektywny bloker α1A)	Omnick

3. Selektywne blokery receptorów α₂-adrenergicznych

Johimbina	nie stosowana jako lek
Idazoksan

! Działanie leków blokujących receptory α-adrenergiczne:

• zwiotczenie mięśni gładkich naczyń krwionośnych

• spadek ciśnienia tętniczego krwi

• zmniejszenie zastoju w krążeniu płucnym

• spadek ciśnienia napełniania lewej komory serca (obciążenie następcze)

• spadek ilości HDL i spadek ilości LDL

• alkaloidy sporyszu - skurcze mięśni gładkich np. macicy, rozkurcz tętnic mózgowych, depresje ośrodka naczynioruchowego.

! Wskazania do stosowania antagonistów receptora α-adrenergicznego:

• nadciśnienie tętnicze

• niewydolność mięśnia sercowego

• przełomy nadciśnienie np. Fentolamina

• choroba naczyń obwodowych (choroba Raynauda. Buergera)

• w gruczolakach części rdzeniowej nadnerczy

• tolazolina hamuje aktywność dehydrogenazy alkoholowej

• migrenowe bóle głowy np. alkaloidy sporyszu

• rozrost gruczołu krokowego

! Działania niepożądane leków α-adrenolitycznych

• hipotensja ortostatyczna

• rozszerzenie naczyń skóry

• tolazolina i fentolamina - skurcz mięśni gładkich jelit, uwalnianie histaminy, choroba wrzodowa

• zaburzenia pracy serca, bóle wieńcowe u osób z chorobą niedokrwienną

• impotencja

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne:

Nieselektywne (Generacja I)		Selektywne β-blokery (Generacja II)
bez właściwości antagonistycznych	z działaniem antagonisytycznym	bez właściwości antagonistycznych	z działaniem antagonisytycznym
Propranolol (Propranolol) Sotalol (Sotahexal)	Oksprenolol (Coretal) Pindolol (Visken) Karteolol (Arleoptic) Timolol (Timoptic)	Metoprolol (Metocard) Atenolol (Atenolol) Bisoprolol (Concor, Bisocard)	Acebutolol (Sectran)
β1-blokery o dodatkowym działaniu receptora (Generacja III) Carvedilol (Vivacor) Labetalol (Pressocard) Medivolol Dilevalol - dodatkowo blokuje receptor α1 Celiprolol - posiada działanie agonistyczne w stosunku do receptorów β2

! Działanie środków β-adrenolitycznych:

• normalizują i ekonomizują prace serca

• spadek ciśnienia krwi tętniczej

• wzrasta przepływ wieńcowy

• hamują uwalnianie reniny i insuliny

• propranolol, oksyprenolol, acebutolol - są stabilizatorami błon komórkowych w sercu

• propranolol - hamuje obwodową konwersję tyroksyny do trójjodotyroniny

• leki o cechach częściowych agonistów np. oksyprenolol powodują wzrost częstotliwości pracy serca w spoczynku, ale zmniejszają ją podczas wysiłku

! Wskazania do stosowania leków β-adrenolitycznych:

• choroba wieńcowa

• zawał

• nadciśnienie tętnicze

• nadczynność gruczołów tarczycy

• β-blokery selektywne wskazane są w leczeniu niewydolności serca

• napadowe bóle głowy w czasie stosunku (wyst. u mężczyzn, należy zastosować niewielkie ilości propranololu przed)

• jaskra

• migrenowe bóle głowy

• nerwice lękowe

! Działania niepożądane leków β-adrenolitycznych:

• rzadkoskurcz

• skurcz oskrzeli

• skurcz naczyń obwodowych (objawy zimnych palców, chromanie przestankowe)

• impotencja

• objawy ze strony OUN (zmęczenie, depresje, bezsenność)

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• nasilają hipoglikemie

• niekorzystny wpływ na gospodarkę lipidową (↓ HDL i ↑ poziomu triglicerydów)

! Przeciwwskazania do stosowania leków β-adrenolitycznych:

• niewyrównana niewydolność serca

• astma oskrzelowa

• spastyczny nieżyt oskrzeli

• rozedma płuc

• blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia

• zaawansowana cukrzyca

! Interakcje leków β-adrenolitycznych:

• nasilają hipoglikemiczne działanie insuliny i doustnych leków p/cukrzycowych

• nasilają hipotensyjne działanie innych leków

• postępujący rzadkoskurcz wywołany glikozydami nasercowymi

• nasilają zaburzenia przewodnictwa w układzie bodźcco-przewodzącym serca wywołane przez leki chinidynopodobne i antagonistów kanałów wapniowych (nie łączy się z werapamilem)

Leki blokujące neuron adrenergiczny (leki sympatolityczne)

Obecnie stosowane są głównie jako leki p/nadciśnieniowe

Guantydyna	Ismelin
Rezerpina	Normatens
Klonidyna	Iporel
Guanabenz
Guanfacyna
Metylodopa	Dopegyt, Dopanol
Guanoxan
6-hydroksydopamina	bez zastosowania leczniczego
Betaniudyna	działa jak Guantydyna

! Właściwości leków sympatolitycznych:

• wypierają NA z ziarnistości magazynowanych (przejściowy wzrost ciśnienia krwi) - po opróźnieniu neuronów z NA następuje długotrwały spadek ciśnienia krwi - działanie hipotensyjne ujawnia się po 2-3 dniach, ale następnie będzie utrzymywało się przez kilka dni

• rezerpina działa neuroleptycznie - objawy Parkinsonizmu (przy większych dawkach może wywoływać depresje)

! Wskazania do stosowania leków sympatolitycznych:

• ciężkie postacie nadciśnienia tętniczego

! Działania niepożądane leków sympatolitycznych

• hipotonia ortostatyczna

• spadek przesączu w kłębuszkach nerkowych

• zaburzenia ejakulacji

• czynnościowa przewaga układu przywspółczulnego stąd zwolnienie akcji serca, uczynnienie choroby wrzodowej

• senność

! Przeciwwskazania do stosowania leków sympatolitycznych:

• niewydolność nerek

• zmiany miażdżycowe naczyń mózgowych

• nadciśnienie w przebiegu gruczolaka chromochłonnego nadnerczy

! Interakcje leków sympatolitycznych:

• zapaść naczyniowa po zastosowaniu znieczulenia ogólnego u chorych leczonych guantydyną, rezerpiną

• nasilenie hipotensyjnego działania w skojarzeniu z pochodnymi hydrazynoftalazyny

• synergizm z lekami α-adrenergicznymi

• nasilona toksyczność glikozydów nasercowych w skojarzeniu z rezerpiną

Klonidyna

• silny agonista receptorów α₂-adrenrgicznych, ale również α₁

• pobudza presynaptyczne receptory α₂- w neuronach obwodowych hamując uwalnianie z nich endogennej NA

• pobudzenie presynaptycznych receptorów α₂—adrenergicznych w neuronach ośrodkowych, prowadzi do znacznego spadku ciśnienia tętniczego krwi

! Działania niepożądane stosowania klonidyny:

• hipotonia ortostatyczna

• bradykardia

• senność

• obrzęki

• suchość w ustach

! Interakcje klonidyny:

• może spowodować zwolnienie akcji serca u pacjentów otrzymujących leki β₁-adrenomimetyczne

• nie podawać razem z rezerpiną

Metylodopa

• kompetencyjny antagonista DOPA w przebiegu syntezy NA

• zakłóca syntezę amin katecholowych powodując powstanie „fałszywych przekaźników” α-metylonoradrenaliny, który słabiej niż NA pobudza receptory α₁-adrenergiczne oraz jest silnym agonistą receptorów α₂-adrenergicznych

! Wskazania do stosowania metylodopy

• nadciśnienie ustalone np. w późnej ciąży

! Działania niepożądane klonidyny:

• hipotonia ortostatyczna

• senność

• stany depresyjne

• obrzęki

• uszkodzenie wątroby i nerek

Porównanie anatomii układu nerwowego współczulnego i przywspółczulnego:

Cecha	Układ przywspółczulny (parasympatyczny)	Układ współczulny (sympatyczny)
Długość włókien
Przedzwojowych	Długie typu B, mielinowe	Krótkie typu B, mielinowe
Zazwojowych	Krótkie typu C, bezmielinowe	Długie typu C, bezmielinowe
Transmiter
Przedzwojowe	Acetylocholina	Acetylocholina
Zazwojowe	acetylocholina	Noradrenalina, niekiedy acetylocholina (gruczoły potowe, niektóre naczynia)
Receptory
Przedzwojowe	Receptor nikotynowy	Receptor nikotynowy
Zazwojowe	Receptor muskarynowy	Alpha, beta - adrenergiczne
Stosunek włókien przedzwojowych do zwojowych	1 : 20	1 : 1

α₁

β₁

α₂

α₁

β₁

β₂

β₃

Noradrenalina jest przekaźnikiem impulsu nerwowego w układzie współczulnym i jego biosynteza z tyrozyny zachodzi w neuronach adrenergicznych pod wpływem reakcji enzymatycznych, w których biorą udział: hydroksylaza tyrozyny (tyrozyna), DOPA-dekarboksylaza oraz β-hydroksylaza dopaminy

Przekształcenie noradrenaliny w adrenalinę odbywa się w komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy w obecności N-metylotransferazy fenyloetanoloaminy

Biosynteza amin katecholowych

(przejście noradrenaliny w adrenalinę zachodzi jedynie w rdzeniu nadnerczy)

u mężczyzn w przeroście

gruczołu krokowego

---