FARMAKOLOGIA – WYKŁAD 3

Leki układu współczulnego

! Trochę historii:

 w roku 1896 Oliver i Schafer wykazali, że podanie wyciągu z nadnerczy powodowało wzrost ciśnienia

tętniczego krwi

 wzrost ciśnienia krwi w przypadku podania wyciągu spowodowany był samą fizjologią tego narządu –

rdzeń nadnerczy odpowiedzialny jest za syntezę amin katecholowych, skutkiem działania których jest
m.in. skurcz naczyń krwionośnych i podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi

 obecnie wśród wszystkich chorób schorzenia układu krążenia uznawane są za najgroźniejsze

! Elementy anatomiczne Obwodowego Układu Nerwowego (ObUN):

Obwodowy układ nerwowy zawiera neurony:

 aferentne (czuciowe) przewodzące impulsy nerwowe do OUN z zakończeń czuciowych
 eferentne (ruchowe) przewodzą impulsy nerwowe z OUN do komórek efektorowych

Obwodowy eferentny układ nerwowy

somatyczny

autonomiczny

(zależny od naszej woli)

(niezależny od naszej woli)

Neuroprzekaźniki układu autonomicznego:

Układ współczulny Układ przywspółczulny

zwoje

zwoje

ACh

ACh

zakończenia

zakończenia

NA, A, dopamina

ACh

Porównanie anatomii układu nerwowego współczulnego i przywspółczulnego:

Cecha

Układ przywspółczulny (parasympatyczny)

Układ współczulny (sympatyczny)

Długość włókien

Przedzwojowych

Długie typu B, mielinowe

Krótkie typu B, mielinowe

Zazwojowych

Krótkie typu C, bezmielinowe

Długie typu C, bezmielinowe

Transmiter

Przedzwojowe

Acetylocholina

Acetylocholina

Zazwojowe

acetylocholina

Noradrenalina, niekiedy acetylocholina (gruczoły

potowe, niektóre naczynia)

Receptory

Przedzwojowe

Receptor nikotynowy

Receptor nikotynowy

Zazwojowe

Receptor muskarynowy

Alpha, beta – adrenergiczne

Stosunek włókien

przedzwojowych do

zwojowych

1 : 20

1 : 1

! Receptory adrenergiczne – efekty pobudzenia:

RECEPTOR



RECEPTOR





1



2



1



2



3

drugi przekaźnik Ca

2+



, IP

3

, DAG

cAMP



cAMP



cAMP



cAMP



główne efekty

pobudzenia

skurcz

mięśni

gładkich

naczyń

oskrzeli

aktywacja w OUN

rozkurcz

mięśni

gładkich naczyń

efekt hipotensyjny i
sedatywny w OUN

hamowanie
uwalniania NA

wzrost kurczliwości
i

pobudliwości

serca

rozkurcz naczyń np.
wieńcowych

nasilenie
wydzielania reniny

rozkurcz

mięśni

gładkich naczyń i
oskrzeli

wzrost kurczliwości
mięśni
szkieletowych

nasilenie
glikogenolizy

i

lipazy

nasilenie
glikogenolizy

i

lipazy

dodatkowe

informacje

pobudzenie

tego

receptora

jest

odpowiedzialne za
skurcz, co związane
jest z uwolnieniem
jonów wapniowych

typowy

receptor

postsynaptyczny

związany z cyklem
fosfatydyloinozyto-
lowym

receptor
presynaptyczny

i

postsynaptyczny
(znajduje się na
błonie

pre-

i

postsynaptycznej)

duże ilości znajdują
się

w

mięśniu

sercowym;

powoduje

wzrost

ciśnienia
skurczowego

punkt uchwytu w
lekach stosowanych
w

dychawicy

oskrzelowej

duże

ilości

w

drzewie
oskrzelowym

punkt

uchwytu

leków stosowanych
w

dychawicy

oskrzelowej

występują

na

komórkach mięśni
gładkich

w

wątrobie

mają

mniejsze

znaczenie

Receptor adrenergiczny – położenie synaptyczne

autoreceptor – wydzielana adrenalina
oddziałuje na błonę post- i presynaptyczną – dochodzi
do zahamowania wydzielania A na drodze
sprzężenia zwrotnego (-)

synapsa

NA

błona presynaptyczna

błona postsynaptyczna

! Biosynteza katecholamin

TYROZYNA

hydroksylaza

tyrozynowa

DOPA

dekarboksylaza

DOPY

DOPAMINA

hydroksylaza

dopaminy

ADRENALINA

N-metylotransferaza

NORADRENALINA

α

1

β

1

α

2

α

1

β

1

β

2

β

3

Noradrenalina jest przekaźnikiem impulsu nerwowego w
układzie współczulnym i jego biosynteza z tyrozyny zachodzi
w neuronach adrenergicznych pod wpływem reakcji
enzymatycznych, w których biorą udział: hydroksylaza
tyrozyny

(tyrozyna),

DOPA-dekarboksylaza

oraz

β-

hydroksylaza dopaminy

Przekształcenie noradrenaliny w adrenalinę odbywa się w
komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy w obecności
N-metylotransferazy fenyloetanoloaminy

THF DHF O

2

H

2

O

CO

2

O

2

H

2

O

tyrozynaza

DOPA-dekarboksylaza

β-hydroksylaza dopaminy

dopamina

noradrenalina

melanina

tyrozyna

dihydroksyfenyloalanina

adrenalina

! Metabolizm noradrenaliny:

MAO

noradrenalina

kwas 3,4-dihydroksymigdałowy

COMT

noradrenalina

metoksynoradrenalina

MAO – monoaminooksydaza
COMT – katecholo-orto-metylotransferaza

! Endogenne aminy katecholowe:

 noradrenalina (Norepinefryna, Lewarterenol, NA) (Levanor)

 powinowactwo do receptora:



>



 zastosowanie:

 leczenie wstrząsu w celu utrzymania odpowiedniego ciśnienia krwi
 jako dodatek do leków znieczulających miejscowo w celu obkurczania naczyń krwionośnych

 adrenalina (Epinefryna, A) (Fastject, Injectio Adrenalini)

 powinowactwo do receptora:



<



OH

CH

2

HC

COOH

NH

2

OH

CH

2

HC

COOH

NH

2

OH

OH

CH

2

H

2

C

OH

NH

2

OH

HC

H

2

C

OH

NH

2

OH

OH

HC

H

2

C

OH

NH

OH

CH

3

Biosynteza amin katecholowych

(przejście noradrenaliny w adrenalinę zachodzi jedynie w

rdzeniu nadnerczy)

OH

OH

HC

CH

2

NH

2

OH

OH

OH

HC

COOH

OH

OH

O

HC

CH

2

NH

2

OH

CH

3

OH

OH

HC

CH

2

NH

2

OH

 zastosowanie:

 w nagłych zagrożeniach życia (wstrząs anafilaktyczny, dychawica oskrzelowa, zatrzymanie

akcji serca), podawana dożylnie, domięśniowo lub podskórnie

 dopamina (Dopamin)

 powinowactwo do receptora: D

1

, D

2

,



1

<



1

 zastosowanie: w nagłych zagrożeniach życia (wstrząs kariogenny) podawana dożylnie

! Podział leków działających na układ współczulny:

I.

Leki pobudzające układ współczulny:
 leki pobudzające receptory



-adrenergiczne

 leki pobudzające receptory



-adrenergiczne

 leki pobudzające receptory



- i



-adrenergiczne

 leki pobudzające układ współczulny o przeważającym działaniu ośrodkowym
 leki pobudzające układ współczulny zmniejszający łaknienie (anorexigenica)

II.

Leki hamując układ współczulny:
 leki blokujące receptor adrenergiczny (leki adrenolityczne):

 leki blokujące receptor



-adrenergiczny (



-adrenolityki) działanie

 leki blokujące receptor



-adrenergiczny (



-adrenolityki) postsynaptyczne

 leki blokujące receptor



- i



-adrenergiczny



leki hamujące czynność presynaptycznych struktur w zakończeniach nerwów współczulnych (leki

sympatykolityczne, leki blokujące neuron adrenergiczny)

Leki pobudzające receptory α-adrenergiczne:

! Podział leków:

1. Naturalni agoniśći

Noradrenalina

Levonor, Lignocainum h/ch 2% cum noradrenalino 0,001255

Adrenalina

Fastject, Injectio Adrenalini

Dopamina w dużych dawkach

Dopamin

2. Nieselektywni agoniści

Xylometazolin

Xylometazolin, Risaxyl

Natazolina

Rhinazin, Betadrin

Tymazolina

Thymazen

Tetryzolina

Tyzine, Spersadexoline

3.



1

-agonisći

Fenylefryna

Coldrex, Rhinopront

4.



2

-agonisci

Oxymetazolina

Acatar, Oxalin

! Działanie leków pobudzających receptory α

1

:

 skurcz mięśni gładkich np. macicy, naczyń
 znaczny wzrost ciśnienia tętniczego
 wzrost zużycia tlenu przez serce

! Wskazania do stosowania α

1

-agonistów

 zapaść naczyniowa
 miejscowo do roztworów lidokainy (norepinefryna, korbadryna) – przedłużenie czasu działania lidokainy

poprzez wpływ na naczynia krwionośne; nie stosować do znieczuleń palców! (długotrwałe obkurczenie
naczyń może doprowadzić do martwicy dystalnych części ciała)

 do zniesienia przekrwienia i obrzęku spojówek oraz błon śluzowych nosa (stosuje się do 5 dni, aby nie

uszkodzić błony śluzowej)

! Przeciwwskazania do stosowania α

1

-agonistów:

 miażdżyca
 nadciśnienie tętnicze
 niewydolność mięśnia sercowego

 nadczynność tarczycy
 częstoskurcz komorowy i migotanie komór

! Interakcje α

1

-agonistów:

 znaczny wzrost siły działania



1

-agonistów po podaniu leków sympatolitycznych (Rezerpina), a także

p/depresyjnych (Nialamid)

 mechanizm

działania

leków

p/depresyjnych

oparty

jest

m.in.

na

hamowaniu

monoaminooksydazy (MAO) – enzymu biorącego udział w metabolizmie amin katecholowych –
jego zahamowanie poprzez wpływ leków p/depresyjnych doprowadzi do zmniejszenia rozkładu
endogennych amin katecholowych oraz leków pobudzających układ współczulny – zjawisko
potencjalizacji

Leki pobudzające receptory β-adrenergiczne

! Podział leków pobudzających receptory β-adrenergiczne:

1.Leki nieselektywne

Izoprenalina

Orcyprenalina

Astmopent

2.



1

-agoniści

Dobutamina (



1

-selektywny)

Dobutrex, Dobuject

3.



2

-agoniści

Salbutamol

Ventolin, Salamol

Terbutalina

Bricanyl

Fenoterol

Berotec, Berodual

Salmeterol

Serevent

! Działanie leków β-mimetycznych:

 pobudzenie receptora:





1

– przyspiesza pracę serca





2

– powoduje zwiotczenie mięśni gładkich (oskrzeli i naczyń)





1

– powoduje lipolizę





2

– dochodzi do glikogenolizy i glukoneogenezy





1

i



2

–



uwalniania reniny i insuliny

 obecnie trwają intensywne działania nad selektywnymi agonistami



3

, jako terapeutykami do leczenia

otyłości, bowiem pobudzenie receptora



2

powoduje lipazę.

! Wskazania do stosowania nieselektycznych agonistów receptora β i β

1

:

 zespół Adamsa i Stokesa (zwolnienie lub zatrzymanie czynności mięśnia sercowego)
 blok przedsionkowo-komorowy, rzadkoskurcz zatokowy
 przez zabiegiem wszczepiania rozrusznika
 wstrząs kariogenny

! Wskazania do stosowania β

2

-agonistów:

 dychawica oskrzelowa
 w ciąży hamuje skurcze naczyń
 w chorobach naczyń obwodowych (Raynauda – sine ręce i Buergera – zarostowe zapalenie tętnic

obwodowych, głównie kończyn ) dolnych – leczenie chirurgiczne: amputacja nogi

! Działania niepożądane agonistów receptora β-adrenergicznego:

 zaburzenia czynności serca

 częstoskurcz zatokowy
 nasilenie objawów dychawicy

 drżenie mięśni

! Przeciwwskazania do stosowania β-agonistów:

 niewydolność serca
 zawał
 nadczynność tarczycy

 jaskra
 miażdżyca

Leki pobudzające układ współczulny o przeważającym działaniu ośrodkowym

Do środków pobudzającym układ współczulny o przeważającym działaniu ośrodkowym zalicza się:

 amfetamina

nie są stosowane

 metamfetamina jako środki lecznicze
 efedryna
 tyronina

Związki te:

 uwalniają dopaminę i noradrenalinę
 wywołują podniecenie psychoruchowe oraz pobudzają ośrodek oddechowy i naczynioruchowy
 podnoszą ciśnienie krwi i powodują utratę łaknienia

Amfetaminę wycofano z lecznictwa ze względu na pojawiająca się lekozależność, stany psychotyczne i
podniecenie psychiczne (pemolina – preparat amfetaminy)

Leki pobudzające układ współczulny zmniejszające łaknienie (anorexigenica)

Do środków pobudzających układ współczulny zmniejszających łaknienie zalicza się:

 fentermina (Linyl)
 chlorfentermina (Avipron, Avicol)
 mazyndol (Teronac)

 preparaty te nie są stosowane w Polsce
 mechanizm działania: pobudzając układ współczulny powodują hiperglikemię, co zmniejsza reakcję

glukoreceptorów ośrodka łaknienia w podwzgórzu

 jedynym preparatem z tej grupy związków zarejestrowanym w Polsce jest Sybutramina – stosowana w

otyłości – powoduje wzrost wydzielania noradrenaliny, która hamuje ośrodek łaknienia i pobudza ośrodek
termoregulacji

! Działania niepożądane leków z grupy anorexigenica:

 bezsenność
 drżenie mięśni
 zaparcia

 przyspieszenie akcji serca
 zaburzenia czynności bioelektrycznej mózgu

! Przeciwwskazania do stosowania:

 ciąża
 okres karmienia
 nadciśnienie tętnicze

 jaskra
 niewydolność serca

! Interakcje:

Mazindol – nasila działanie ośrodków inhibitorów MAO i leków hamujących wychwyt katecholamin

Leki hamujące układ współczulny (leki sympatykolityczne)

leki adrenolityczne

leki sympatolityczne

blokery receptora α- i β-adrenergicznego

blokery neuronu adrenergicznego

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne

1.Nieselektywne blokery receptora α-adrenergicznego (α-adrenolityki)

Talazolina, Fentolamina

Alkaloidy sporyszu (dihydropochodne
ergotaminy i ergotoksyny)

Dihydroergotaminum tartaricum, Hydacorn

2. Selektywne blokery receptorów α

1

-adrenergicznych (α

1

-adrenolityki)

Prazosyna

Minipress, Polpressin

Doksazosyna

Cardura, Doxar, Kamiren

Terazosyna

Hytrin, Kornam

Tamsulosyna (selektywny bloker



1A

)

Omnick

3. Selektywne blokery receptorów α

2

-adrenergicznych

Johimbina

nie stosowana jako lek

Idazoksan

! Działanie leków blokujących receptory α-adrenergiczne:

 zwiotczenie mięśni gładkich naczyń krwionośnych
 spadek ciśnienia tętniczego krwi
 zmniejszenie zastoju w krążeniu płucnym
 spadek ciśnienia napełniania lewej komory serca (obciążenie następcze)
 spadek ilości HDL i spadek ilości LDL
 alkaloidy sporyszu – skurcze mięśni gładkich np. macicy, rozkurcz tętnic mózgowych, depresje ośrodka

naczynioruchowego.

! Wskazania do stosowania antagonistów receptora α-adrenergicznego:

 nadciśnienie tętnicze
 niewydolność mięśnia sercowego
 przełomy nadciśnienie np. Fentolamina
 choroba

naczyń

obwodowych

(choroba

Raynauda. Buergera)

 w gruczolakach części rdzeniowej nadnerczy
 tolazolina hamuje aktywność dehydrogenazy

alkoholowej

 migrenowe bóle głowy np. alkaloidy sporyszu
 rozrost gruczołu krokowego

! Działania niepożądane leków α-adrenolitycznych

 hipotensja ortostatyczna
 rozszerzenie naczyń skóry
 tolazolina i fentolamina – skurcz mięśni gładkich

jelit, uwalnianie histaminy, choroba wrzodowa

 zaburzenia pracy serca, bóle wieńcowe u osób z

chorobą niedokrwienną

 impotencja

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne:

Nieselektywne (Generacja I)

Selektywne



-blokery (Generacja II)

bez właściwości

antagonistycznych

z działaniem

antagonisytycznym

bez właściwości

antagonistycznych

z działaniem

antagonisytycznym

Propranolol (Propranolol)

Sotalol (Sotahexal)

Oksprenolol (Coretal)

Pindolol (Visken)

Karteolol (Arleoptic)

Timolol (Timoptic)

Metoprolol (Metocard)

Atenolol (Atenolol)

Bisoprolol (Concor,

Bisocard)

Acebutolol (Sectran)



1

-blokery o dodatkowym działaniu receptora (Generacja III)

 Carvedilol (Vivacor)
 Labetalol (Pressocard)
 Medivolol
 Dilevalol – dodatkowo blokuje receptor



1

 Celiprolol – posiada działanie agonistyczne w stosunku do receptorów



2

! Działanie środków β-adrenolitycznych:

 normalizują i ekonomizują prace serca
 spadek ciśnienia krwi tętniczej
 wzrasta przepływ wieńcowy
 hamują uwalnianie reniny i insuliny
 propranolol, oksyprenolol, acebutolol – są stabilizatorami błon komórkowych w sercu
 propranolol – hamuje obwodową konwersję tyroksyny do trójjodotyroniny
 leki o cechach częściowych agonistów np. oksyprenolol powodują wzrost częstotliwości pracy serca w

spoczynku, ale zmniejszają ją podczas wysiłku

u mężczyzn w przeroście
gruczołu krokowego

! Wskazania do stosowania leków β-adrenolitycznych:

 choroba wieńcowa
 zawał
 nadciśnienie tętnicze
 nadczynność gruczołów tarczycy




-blokery selektywne wskazane są w leczeniu niewydolności serca

 napadowe bóle głowy w czasie stosunku (wyst. u mężczyzn, należy zastosować niewielkie ilości

propranololu przed)

 jaskra
 migrenowe bóle głowy
 nerwice lękowe

! Działania niepożądane leków β-adrenolitycznych:

 rzadkoskurcz
 skurcz oskrzeli
 skurcz naczyń obwodowych (objawy zimnych

palców, chromanie przestankowe)

 impotencja

 objawy ze strony OUN (zmęczenie, depresje,

bezsenność)

 zaburzenia żołądkowo-jelitowe
 nasilają hipoglikemie
 niekorzystny wpływ na gospodarkę lipidową (



HDL i



poziomu triglicerydów)

! Przeciwwskazania do stosowania leków β-adrenolitycznych:

 niewyrównana niewydolność serca
 astma oskrzelowa
 spastyczny nieżyt oskrzeli

 rozedma płuc
 blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia
 zaawansowana cukrzyca

! Interakcje leków β-adrenolitycznych:

 nasilają hipoglikemiczne działanie insuliny i doustnych leków p/cukrzycowych
 nasilają hipotensyjne działanie innych leków
 postępujący rzadkoskurcz wywołany glikozydami nasercowymi
 nasilają zaburzenia przewodnictwa w układzie bodźcco-przewodzącym serca wywołane przez leki

chinidynopodobne i antagonistów kanałów wapniowych (nie łączy się z werapamilem)

Leki blokujące neuron adrenergiczny (leki sympatolityczne)

Obecnie stosowane są głównie jako leki p/nadciśnieniowe

Guantydyna

Ismelin

Rezerpina

Normatens

Klonidyna

Iporel

Guanabenz

Guanfacyna

Metylodopa

Dopegyt, Dopanol

Guanoxan

6-hydroksydopamina

bez zastosowania leczniczego

Betaniudyna

działa jak Guantydyna

! Właściwości leków sympatolitycznych:

 wypierają NA z ziarnistości magazynowanych (przejściowy wzrost ciśnienia krwi) - po opróźnieniu

neuronów z NA następuje długotrwały spadek ciśnienia krwi – działanie hipotensyjne ujawnia się po 2-3
dniach, ale następnie będzie utrzymywało się przez kilka dni

 rezerpina działa neuroleptycznie – objawy Parkinsonizmu (przy większych dawkach może wywoływać

depresje)

! Wskazania do stosowania leków sympatolitycznych:

 ciężkie postacie nadciśnienia tętniczego

! Działania niepożądane leków sympatolitycznych

 hipotonia ortostatyczna
 spadek przesączu w kłębuszkach nerkowych
 zaburzenia ejakulacji

 czynnościowa

przewaga

układu

przywspółczulnego stąd zwolnienie akcji serca,
uczynnienie choroby wrzodowej

 senność

! Przeciwwskazania do stosowania leków sympatolitycznych:

 niewydolność nerek
 zmiany miażdżycowe naczyń mózgowych

 nadciśnienie

w

przebiegu

gruczolaka

chromochłonnego nadnerczy

! Interakcje leków sympatolitycznych:

 zapaść naczyniowa po zastosowaniu znieczulenia ogólnego u chorych leczonych guantydyną, rezerpiną
 nasilenie hipotensyjnego działania w skojarzeniu z pochodnymi hydrazynoftalazyny
 synergizm z lekami



-adrenergicznymi

 nasilona toksyczność glikozydów nasercowych w skojarzeniu z rezerpiną

Klonidyna



silny agonista receptorów



2

-adrenrgicznych, ale również



1



pobudza presynaptyczne receptory



2

- w neuronach obwodowych hamując uwalnianie z nich endogennej

NA



pobudzenie presynaptycznych receptorów



2

—adrenergicznych w neuronach ośrodkowych, prowadzi do

znacznego spadku ciśnienia tętniczego krwi

! Działania niepożądane stosowania klonidyny:

 hipotonia ortostatyczna
 bradykardia
 senność

 obrzęki
 suchość w ustach

! Interakcje klonidyny:

 może spowodować zwolnienie akcji serca u

pacjentów

otrzymujących

leki



1

-

adrenomimetyczne

 nie podawać razem z rezerpiną

Metylodopa



kompetencyjny antagonista DOPA w przebiegu syntezy NA



zakłóca syntezę amin katecholowych powodując powstanie „fałszywych przekaźników”



-

metylonoradrenaliny, który słabiej niż NA pobudza receptory



1

-adrenergiczne oraz jest silnym agonistą

receptorów



2

-adrenergicznych

! Wskazania do stosowania metylodopy

 nadciśnienie ustalone np. w późnej ciąży

! Działania niepożądane klonidyny:

 hipotonia ortostatyczna
 senność
 stany depresyjne

 obrzęki
 uszkodzenie wątroby i nerek