LEKI STOSOWANE W NADCZYNNOŚCI I NIEDOCZYNNOŚCI GRUCZOŁU TARCZOWEGO

Fizjologia

Tyreotropina, hormon tyreotropowy TSH - U człowieka powoduje zwiększenie masy tarczycy, zwiększenie przepływu krwi przez ten narząd oraz nasilenie produkcji i wydzielania hormonów tarczycy - tyroksyny i trójjodotyroniny. Wydzielana jest przez tyreotrofy (komórki zasadochłonne b2), które są wielościenne i zawierają ziarna o średnicy 140-200 nm; w ziarnach tych zmagazynowana jest tyreotropina

Tyreoliberyna TRH - hormon wydzielany przez podwzgórze do naczyń przysadki podbudzający przysadkę do produkcji tyreotropiny (TRH)

Hormon tyreotropowy TSH jest wytwarzany w przysadcze i pobudza gruczoł tarczowy do wydzielania trójjodotyroniny (T₃) i tyroksyny (T₄) .

Hormony gruczołu tarczowego - trójjodotyronina i tyroksyna pobudzają w organizmie przebieg procesów metabolicznych. Oprócz T₃ i T₄ , w tarczycy wytwarzana jest kalcytonina. Wydzielanie hormony tyreotropowego (TSH) przez przysadkę zależy od wydzielanego z podwzgórza TRH, który pobydza przysadkę do wydzielania TSH. Wydzielanie TRH przez podwzgórze, TSH przez przysadkę oraz trójjodotyroniny i tyroksyny przez gruczoł taczowy jest sprzężone zwrotnym układem autoregulacji. W układzie tym zwiększenie stężenia T₃ i T₄ we krwi hamuje wydzielanie TSH i TRH (sprzężenie zwrotne długie), zwiększenie wydzielania TSH hamuje wydzielanie TRH (srzężenie zwrotne krótkie), zwiększenie wydzielania TRH hamuje pobudzenie podwzgórza przez o.u.n do wydzielania TRH (sprzężenie zwrotne ultrakrótkie). Przt zmiejszeniu stężenia T₃ i T₄ TSH lub TRH układ autoregulacji działa w kierunku odwrotnym. U kobiet ciężarnych, poza przysadką, substancje o działaniu tyreotropowym wydziela łożysko. Łożyskowa tyreotropina HCT ma budowę zbliżoną do TSH a jej zawartość w łożysku ulega dużym zmianom.

Niedoczynność tarczycy

W wyniku różnych przczyn chorobowych, może dojść w gruczole tarczowym do upośledzenia wytwarzania trójjodotyroniny i tyroksyny. Brak ich u noworodka hamuje rozwój o.u.n i prowadzi do kretynizmu. Podział niedoczynności gruczołu tarczowego, zaburzenia wydzielania TRH i TSH, trójjodotyroniny i tyroksyny:

Niedoczynność może być nabyta lub wrodzona. Wrodzona spowodowana brakiem T3 i T4 powoduje kretynizm. Nabyta może być pierwotna lub wtórna. Pierwotna niedoczynność tarczycy jest związana z brakiem wytwarzania T3 i T4, którego przyczynami mogą być:

1. Wole obojętne - niedoczynność

2. Wole endemiczne - brak jodu

3. Choroba hasimoto - autoimmunizacja

4. Chorba riedla - zmiany zapalne i włókniste

5. Choroba de Quervaina - zmiany zapalne olbrzymiokomórkowe

6. Niedoczyność - operacyjna, polekowa, zmiany gruźlicze

Wtórna niedoczynność tarczycy jest spowodowana brakiem wytwarzania THS i TRH co powoduje niedobór T3 i T4. Przyczyną tego stanu jest uszkodzenie przysadki lub podwzgórza.

Niedoczynność gruczołu tarczowego dawniej była leczona organoterapią (wysuszana tarczyca zwierząt) , obecnie syntetycznymi T3 i T4 a niekiedy również związkami jodu.

Nadczynność gruczołu tarczowego

Nadmierne wytwarzanie T3 i T4, prowadz do nadczynności tarczycy (hipertyreozy), powodując wyniszczenie organizmu na skutek przyspieszonej przemiany materii. W leczeniu nadczynności są stosowane leki hamujące wytwarzanie T3 i T4 w gruczole tarczowym, a w razie konieczności zabieg operacyjny usunięcia znacznej części gruczołu tarczowego. Przyczyną nadczynności może być nadmierne wytwarzanie T3 i T4 w gruczole tarczowym przez gruczolaka (nadczynność pierwotna), nadmierne wytwarzanie TSH przez niektóre nowotwory np. rak oskrzeli(wytwarzanie ektopowe) przedawkowanie hormonu tarczowego lub wytwarzanie LATS (nadczynność wtórna).

Podział nadczynności gruczołu tarczowego na nadczynność pierwotną i wtórną. Pierwotna jest związana z nadmiaremierne wytwarzanie przez tarczycę T3 i T4 co hamuje wytwarzanie TSH w przysadce. Przyczyną jest wole guzkowe nadczynne - choroba Plummera). Wtórna nadczynność gruczołu tarczowego związana jest z nadmiernym wydzielaniem TSH spowodowanym gruczolakiem przysadki. Nadmierne pobudzenie tarczycy przez TSH do produkcji T3 i T4. Drugim schorzeniem powodującym wtórną nadczynność tarczycy jest choroba Gravesa - Basedowa związana jest z wytwarzaniem LATS i LATS ochraniacza. LATS (long acting thyroid stymulator) - długo działający stymulator gruczołu tarczowego powstaje poza przysadką. Obecnie przyjmuje się że LATS jest przeciwciałem powstałym w uczulonych limfocytach pod wpływem nieokreślonego jeszcze antygenu pochodzącego z gruczołu tarczowego. LATS zidentyfikowano jako immunoglobuliną G (7S- gamma-globulina)

Właściwości pobudzania czynności gruczołu taczowego przez LATS różnią się od pobudzania tego gruczołu przez TSH. Maksymalne pobudzenie czynności gruczołu tarczowego po dożylnym podaniu LATS następuje po ok. 9 godzinach, natomiast po podaniu TSH po dwóch godzinach. Duże stężenie T3 i T4 nie hamuje wydzielania LATS. Wpływ tego czynnika na tarczycę jest podobny do TSH. Innym czynnikiem patologicznym mogącym pobudzać czynność gruczołu tarczowego jest tzw. Ochraniacz LATS (LATS protector) czynnik ten zidentyfikowano we frakcji gamma-globulin surowicy chorych z chorobą Gravesa i Basedowa. Hamuje on inaktywację i przedłuża działanie LATS.

Hormon tyreotropowy

Hormon tyreotropowy jest glikoproteiną. Hormon ten jest wytwarzany przez komórki zasadochłonne przedniego płata przysadki. Wydzielanie dopowe TSH wynosi 165-479 µj USP. Średnie stężęnie w surowicy ludzi wynosi ok 2 µj USP. Okres półtrwania w surowicy wynosi ok. 20 - 50 min.

Głównym narządem, na który działa TSH jest tarczyca. Brak tego hormonu znacznie upośledza jego czynność, a nawet prowadzi do zaniku. Pod wpływem TSH zwiększa się masa i unaczynienie tarczycy, powiększają się komórki nabłonka pęcherzyków, zwiększa aparak Golgiego i ilość tyreoglobuliny. Jednocześnie wywołuje on zmiany metaboliczne w tkance tarczycy, wzmagając gromadzenie się jodu oraz synteże i uwalnianie hormonów tarczycy. Pobudza on wszystkie etapy syntezy hormonów.

Mechanizm pobudzającego działaniaTSH na czynność gruczołu tarczowego nie jest znany. Przepuszczalnie łączy się ze swoistym receptorem na błonie komórkowej o właściwościach represora. Po połączeniu się z receptorem następuje odblokowanie syntezy RNA warunkującego syntezę enzymów wytwarzających hormony tarczycy. W mechanizmie tym biorą też udział cAMP i PGE₁

Przy niedoborze TSH występuje niedoczynność gruczołu tarczowego, natomiast wydzielanie TSH doprowadza do nadczynności gruczołu tarczowego. TSH pochodzenia zwierzęcego działa pobudzająco na tarczycę ludzką i stosuje się go do celów leczeniczych. Siłę działania TSH pochodzenia zwierzęcego określa się w jednostkach. Jedna jednosta USP odpowada 20 mg TSH wg. Standardu farmakopei USA. Stosowanie TSH pochodznia zwierzęcego u ludzi jest ograniczone ze względu na powastawanie przeciwciał unieczynniających lek.

TSH stosuje się jedynie w pojedynczych wstrzyknięciach w badaniach diagnostycznych gruczołu tarczowego oraz niekiedy w celu zwiększenia jodochwytności tarczycy w leczeniu raka ratczycy jodem radioaktywnym.

Działania niepożądane: ból głowy, pokrzywka, objawy tyreotoksykozy, niekiedy ciężkie odczyny w postaci zapalania tarczycy.

Trijodotyronina (T3) i Tyroksyna (T4)

fizjologia

Są to hormony gruczołu tarczowego pobudzającymi przemiany metaboliczne organizmu. Są wytwarzane w komórkach pęcherzyków tarczycy. Synteza tych hormonów odbywa się przy udziale swoistego białka - tyreoglobuliny. Tyreoglobulina jest glikoproteiną zawierającą 4 łańcuchy polipeptydowe. Synteza jej rozpoczyna się w rybosomach komórek nabłonka pęcherzykowatego. W jednej cząsteczce tyreoglobuliny znajduje się ok 120 grup tyrozynowych, które mogą ulegać jodowaniu i w ten sposób tworzyć hormony gruczołu tarczowego. Wytwardzanie ich odbywa się w kilku etapach.

1. Wytworzenie wolnego jodu w skutek utleniania jodków przez peroksydazę.

2. Wbudowywanie jodu do tyrozyny znajdującej się w tyreoglobulinie, przy udziale jodotyrozynazy. W procesie tym powstaje 3-jodotyrozyna (MIT) i 3,5-dijodotyrozyna (DIT)

3. W tym etapie zachodzi tzw reakcja sprzęgania (reakacja Harringtona) w której następuje połączenie 1 cząsteczki MIT z jedną cząsteczką DIT i powstaje 3,5,3'-trijodotyronina (T3) lub z połączenia dwóch cząsteczek DIT powstaje 3,5,3',5' - tetrajodotyronina (T4)

Wytworzone T3 i T4 mają konfigurację L. Konfiguracja D jest pozbawiona aktywności typowej dla hormonów tarczycy.

4. W ostatnim etapie T3 i T4 połączone z tyreoglobuliną przemieszczają się do koloidu znajdującego się wewnątrz pęcherzyków tarczycy i naskutek proteolizy tyreoglobuliny następuje ich odłączenie i przedostanie się T3 i T4 do krwi. W procesie tym odłącza się pewna ilość MIT i DIT które ulegają odjodowaniu.

T3 ma znacznie większą aktywność biologiczną niż T4. W tkankach od T4 może być odłączony jod w pozycji 5' i hormon ten przeszkałca się w T3 (3,5,3'-trijodotyroninę). W ten sposób powstaje dwukrotnie więcej T3 niż dobowe wytwarzanie przez tarczycę.

Na skutek zaburzeń enzymatyczych w tkankach od T4 może być odłączony jod w pozycji 5 a nie 5' przez co postaje 3,3',5'- trijodotyronina (reverse T3 - rT3) która nie ma aktywności biologicznej i może być przyczyną osłabienia działania hormonów tarczycy na tkanki.

Biologiczna inaktywacja polega na odjodowaniu. Hormony te mogą tworzyć estry z kwasem siarkowym i glukuronowym, które to powstają w wątrobie i nerkach - mogą być wydalane z moczem lub żółcią. W jelicie estry T4 mogą ulegać rozszczepieniu przez glukoronidazę i uledz ponownemu wchłonięciu.

Transport we krwi

T3 i T4 po przedostaniu się do krwi łączą się z białkowymi nośnikami. Tylko nieliczna ich część występuje w stanie wolnym. Wiązanie T3 i T4 z nośnikami białowymi ma podstawowe znaczenie farmakologiczne. Hormony te tylko w formie wolnej są dostępne dla tkanek i wykazują działanie biologiczne. W surowicy są wiązane za pomocą TBG (thyroxine bilding globulin) oraz nośnik prealbumin TBPA oraz albumin TBA. Zmiejszenie pojemności nośników białkowych dla T3 i T4 nasila działanie biologiczne tych hormonów i przyspiesza ich metabolizm. Natomiast zwiększenie może doprowadzić do osłabienia działąnia i zwalniania szybkości ich eliminacji.Zmniejszenie stężenia TBG może nastąpić w przypadku uszkodzenia wątroby (w niej są syntezowane) a także pod wpływem niedoborów białkowych, ciężkich zakażeń (sepsa), kwasicy, niektórych chorób nowotworowych, akromegalii, zespołu Cushinga, w nerczycy, po stosowaniu dużych dawek salicylanów, glikokortykosteroidów, androgenów, anabolików, pochodnych hydantoiny.

Zmniejszenie TBPA może nastąpić po stosowaniu dinitrofenolu, po leczeniu salicylanami, pod wpływem ciężkich chorób i urazów.

Pojemność nośnikowa może się zmienić po przetoczeniu krwi lub płynów.

Działanie T3 i T4

Receptory dla tych hormonów (TR) występują w jądrze komórkowym. Są kodowane przez dwa geny i rozróżniamy receptory dla TRα i TRβ. Receptory do pełnej aktywacji wymagają obecności receptora steoidowego dla kwasu 9-cis-retinowego - receptora RTR

Tyroksyna działa 4-krotnie słabiej niż trijodotyronina. Poza tym są biologicznie równoważne. W dawkach fizjologicznych zwiększają zużycie tlenu w tkankach, zwłaszcza w wątrobie, mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym, nerkach, śliniankach. Pobudzają podstawową przemianę materii i ilość wytwarzanego ciepła przez organizm poprzez wpływ na procesy fosforylacji oksydacyjnej. Pod ich wpływem zwiększa się reaktywność polimerazy RNA oraz synteza białek enzymatycznych. Przyspieszają syntezę matryc fosfolipidowych i syntezę fosfolipidów błon komórkowych. W mechanizmie działania bierze udział cAMP. T3 i T4 przyspieszają ropad białek, pobudzają metabolizm wapnia, fosforu i magnezu oraz potasu, nasilają zużycie witamin, pobudzają rozpad tkanki tłuszczowej i wzmagają proces spalania kwasów tłuszczowych. Zwiększają tempo syntezy cholesterolu i procesów przemiany jego do kwasów żółciowych. Pobudzją one również węglowodanów. Zapasy bogatoenergetycznych związków (ATP) w organizmie się zmiejszczają. Uczulają one tkanki na presyjne i metaboliczne działanie amin katecholowych.

Nadmierne stężenie wolnych T4 i T3 we krwi nasila aktywność procesów metabolicznych pobudzanych przez te hormony oraz prowadzi do rozkojarzenia procesów fosforylacji co daje obraz tyreotoksykozy, występującej w nadczynności tarczycy.

Niedobór hormonów tarczycy u dziecka zwłaszcza w przeciągu pierwszego okresu po urodzeniu prowadzi do niedorozwoju o.u.n i kretynizmu. Zmian tych nie daje się odwrócić przez późniejsze stosowanie hormonów tarczycy, dlatego określenie wydzielanie ich w pierwszym okresie po urodzeniu ma ogromne znaczenie. Niedobór w późniejszym okresie prowadzi do niedoczynności gruczołu. Stosowane są głównie w lecznieniu substytucyjnym przy upośledzeniu lub braku wytwarzania hormonów tarczycy.

LEKI:

1. Lewotyroksyna w postaci soli sodowej - najczęściej stosowana

2. Liotyronina (sól sodowa) w preparatach złożonych wraz z lewotyroksyną

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

Przyspieszenie metabolizmu, przyspiesznie akcji serca, podwyższenie ciśnienia, zwiększenie uwalniania wolnych kwasów tuszczowych. W dużych dawkach tyreotoksykozę z objawami podniecenia, bezsensości, pocenia się, drżenia rąk, zaostrzenia niewydolności wieńcowej, zaburzenia miesiączki, bóle mięśni, migotanie przedsionków

Leki hamujące wytwarzanie trijodotyroniny i tyroksyny.

1. Inhibitory wychwytu jodu

• Nadchloran potasu i rodanki sodu oraz potasu

Hamują one wbudowywanie jodu do gruczołu tarczowego oraz usuwają jodki z niego, które nie zostały zużyte do jodowania tyrozyny w tyreoglobulinie. Mechanizm działania nadchloranu potasu związany jest z anionem nadchloranowym o masie cząsteczkowej zbliżone do masy cząsteczkowej jodków. Konkuruje on w tarczycy z jodkami i hamuje ich wychwytywanie przez tarczycą. Podobnie zachowują się inne aniony: nadrenianowy (ReO4-) rodankowy (SCN-) iraz nadtechnecjanowy (TCO4-). Wbudowywanie TcO4- do tarczycy zamiast jodu zostało wykorzystane w izotopowej diagnostyce schorzeń gruczołu tarczowego ze zwzględu na właściwości izotopu ^99mTc, który ma krótki okres półtrwania - 6 h i dostateczną do pomiaru energię promieniowania.

W lecznicetw stosuje się głównie nadchloran potasu, zwłaszcza u ludzi, którzy nie mogli przyjmować innych leków hamujących czynność tarczycy.

Jod osłabia działanie nadchloranu.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: niedokrwistość aplastyczna, zaburzenia żołądkowo - jelitowe, wysypki i granulocytopenia.

• Pochodne tiouracylu

Pochodne tiouracylu - metylotiouracyl oraz propylotiouracyl hamują wytwarzanie T# i T4 w tarczycy poprzez hamowanie enzymów warunkujących jodowanie tyrozyny w tyreoglobulinie.

Leki tej grupy dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego i osiągają maksimum stężenia po 2 h, które zmniejsza się przez 6 h. Związki te przedostają się do tarczycy i ich dziaanie utrzymuje się po jednorazowej dawce ok. 24 godzin. Leki te stosuje się długotrwale. Mogą one powodować powstanie wola, na skutek przerostu unaczynienia tarczycy. Do zapobiegania tworzenia się wola wraz z nimi stosuje się jod. Połączeniem jodu i tiouracylu jest 5-jodo-2-tiouracyl - Instrumil.

PRZECIWSKAZANIA:

Choroby wątroby i nerek, skazy krwotoczne, wole guzowate

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

Przerost tarczycy, skórne odczyny uczuleniowe, łysienie, zaburzenie czynności układu pokarmowego, leukopenia, agranulocytoza, koagulopatia, uszkodzenie wątroby, nerek, zapalenia wielonerwowe

• Pochodne tioimidazolu

Tiamazol, karbimazol - hamują wydzielanie T3 i T4 popraz gruczoł tarczowy na skutek hamowania enzymów odpowiedzialnych za jodowanie grup tyrozynowych w tyreoglobulinie oraz hamowanie reakcji Harringtona - kondensacji MIT z DIT. Są związkami mniej toksycznymi od pochodnych tiouracylu i znalazły szerokie zastosowanie. Pochodne tioimidazolu dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy po 1 godzinie. Leki gromadzą się w gruczole tarczowym i ich działanie utrzymuje się do 24 godzin. Poza tarczycą gromadzą się w nadnerczach. Są mało toksyczne. Stosowane długotrwale mogą doprowadzić do przerostu ukrwienia tarczycy. Łatwo przechodzą przez łożysko i do mleka matki.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

Niekiedy nudności, wymioty, bóle głowy, wysypka, rzadziej trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, łysienie.

• Preparaty jodu

Dobowe zapotrzebowanie człowieka na jod wynosi 0,1 - 0,2 mg. Jest on niezbędny do wytwarzania hormonów tarczycy a jego niedobór prowadzi do wystąpienia wola. Na terenach podgórskich występowało wole endemiczne w celu zapobieżenia temu stosuje się jodowaną sól kuchenną.

W małych dawkach jod pobudza wytwarzanie hormonów T3 i T4, natomiast w dużych dawkach powodujących zwiększenie stężenia jodu we krwi powyżej 2µmol/l doprowadza do inwolucji rozrośniętego gruczołu tarczowego oraz hamuje wytwarzaine T3 i T4. Ten paradoksalny efekt dużych dawek jodu określa się jako efekt Wolffa i Chaikoffa. Jod hamuje również w pewnym stopniu wytwarzanie hormonów przez gruczoł tarczowy pobudzany przez LATS. Tarczyca bez nadczynności wykazuje (w eutyreozie) wykazuje słabą reaktywność na jod.

Mechanizm działania jodu na nadczynny gruczoł jest związany z hamowaniem hydrolizy tyreoglobuliny i hamowanie działania TSH.

Jod podaje się doustnie, w przygotowaniu do operacji przez 3 - 5 dni, 2 - 3 razy dziennie po 10 kropli płynu lugola.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

Jodzica, nadczynność gruczołu tarczowego (tzw jod - basedowa) podrażnienie błony śluzowej nosa, gardzieli, ostre objawy zaburzeń przewodu pokarmowego.

• Jod promieniotwórczy

Właściwości gruczołu tarczowego wbudowywania jodu do T3 i T4 zostały wykorzystane do oceny czynności tego narządu przez zastosowanie jodu promieniotwórczego. Ponadto jest on wykorzystywany do leczenia nadczynności gruczołu tarczowego na tle zmian nowotworowych, zwłaszcza przy isnieniu nieoperacyjnych przerzutów. Stosuje się Na¹³¹I i można oznaczać po 24 h ilość wbudowanego jodu przez tarczycę (jodowchytność gruczołu). U osób z eutyrozą zazwyczaj wbudowuje się 42 - 48 % izotopu. U ludzi z nadczynnością do 75% a zniedoczynością do 35 %. Tą drogą możemy też oznaczać jodochwytność po zastoswaniu TSH lub T3 a także nadchloranu potasu oraz ocenić możliwość pobudzenia i hamowania czynności gruczołu tarczowego. W leczeniu nieoperacyjnych guzów tarczycy jod promieniotwórczy można stosować w tych przypadkach gdy tarczyca wbudowuje jod. Zwykle stosujemy 131I co powoduje zniszcze ognisk nowotworowych po 3 miesiącach. W celu zwiększenia jodochwytności stosuje się dawki 5 - 8 krotnie większe.

---