Temat:
Kompleks peptyd antygenowy/MHC jako inicjator sygnału aktywacji limfocytu T



Maja Borowicz, gr.III, BT III

Swoistość odporności nabytej warunkują:

• Receptory limfocytów B - immunoglobuliny na powierzchni.

Po stymulacji antygenem przez powierzchniowy receptor immunoglobulinowy, limfocyt B wytwarza rozpuszczalne imunoglobuliny o tej samej swoistości, wydzielane poza komórkę.

Swoistość odporności nabytej warunkują:

• Receptory limfocytów T - TCR (T cell receptor)

Limfocyt T rozpoznaje swoim receptorem antygen tylko jako oligopeptydowy fragment antygenu białkowego, prezentowny mu przez cząsteczkę MHC.

Przewodzenie sygnału z TCR do wnętrza komórki

TCR - dwa łańcuchy glikoproteinowe zakotwiczone w błonie komórkowej

Białka CD 3 (γ, δ, ε, ζ) - sekwencje aminokwasowe ITAM (immune receptor tyrosine-based activation motifs)

Budowa MHC

MHC klasy I

Heterodimery złożone z niekowalencyjnie połączonych łańcuchów białkowych:

Ciężkiego (α)-kodowany w regionie I

MHC

Lekkiego (β-2-mikroglobulina)-kodowany na innym chromosomie

MHC klasy II

Heterodimery

Oba łańcuchy kodowane w regionie II MHC

Wiązanie peptydów do MHC

-odbywa się w rowie na górnej powierzchni cząsteczki MHC

Rów MHC I - dwie domeny białkowe (α1 i α2) łańcucha ciężkiego,wiąże 8-10 reszt.

Rów MHC II - dystalne domeny (β2 i α2) obu łańcuchów, bardziej rozwarte końce, wiąże 13-20 reszt.

Powierzchnia kontaktu TCR z peptydem i MHC zależy od:

• kształtu tych trzech cząsteczek oraz

• od charakteru tworzących je aminokwasów

• Ten sam TCR rozpoznając dwa różne antygeny związane z dwiema różnymi cząsteczkami MHC może angażować różną część powierzchni rozpoznającej antygen do połączenia

Analogi peptydowe

Agoniści-analogi peptydów antygenowych pobudzają limfocyty T tylko do niektórych funkcji. Nie wywołują innych funkcji w tej samej komórce

• Pełni agoniści-Właściwe peptydy antygenowe, wywołujące pełny zestaw reakcji, do jakich zdolny jest dany limfocyt T

Peptydy antagonistyczne

• Peptydy o sekwencji aminokwasowej podobnej do agonistów

• Blokują wiązanie peptydu antygenowego do cząsteczki MHC

• Nie powodują pobudzenia

• Tłumią reakcję wywołaną przez agonistę

• Granice między peptydami agonistycznymi, częściowo agonistycznymi i antagonistycznymi są słabe.

• 1998-Bachmann i współpr.wykazali, że można ustalić hierarchię peptydów.

• 1998-Sukulev i współpr.-dodanie peptydu antagonistycznego hamuje fosforylację tyrozyny w ITAM na łańcuchach CD3ζ

• Neumeister Kersh i współpr.-pełny agonista powoduje fosforylację wszystkich 6 reszt tyrozyny, a częściowi tylko niektóre z nich.

• Mechanizm decydujący czy dany peptyd będzie działał na TCR silnie agonistycznie, silnie antagonistycznie czy pośrednio nie został wyjaśniony.

• Początkowo uważano, że ligandy o słabszym powinowactwie, tworzą kompleksy krócej trwające i mają mniejsze prawdopodobieństwo doprowadzenia kaskady sygnałowej do końca niż ligandy o słabszy powinowactwie, tworzące bardziej długotrwałe kompleksy z receptorem.

• okazało się jednak, że silny antagonista mający większe powinowactwo do TCR, niż słaby agonista i tak działał antagonistycznie

Zaletą peptydów antagonistycznych jest:

• Tłumienie tylko tej reakcji, którą chcemy wyeliminować,

przy zachowaniu zdolności do odpowiedzi na inne niespokrewnione.

Limfocyty Th

TH1

• IL-2

• INF-γ

• Namnażanie prekursorów limfocytów Tc

• Aktywacja makrofagów i NK

• Wydzielanie podklas IgG, które aktywują dopełniacz

TH2

• IL-4

• IL-5

• Wydzielanie podklas IgG, które nie aktywują dopełniacza, lecz neutralizujących rozpuszczone patogeny

• Wytwarzanie IgE

Badania przeprowadzone na myszach

• IL-2 i INF-γ działają hamująco na komórki TH 2 i odwrotnie, IL-4 hamuje TH 1.

• Wykazano, iż peptyd silnie wiązany przez cząsteczki MHC i dzięki temu prezentowany limfocytom T przesuwał równowagę odpowiedzi w stronę TH 1, a homologiczny, słabiej wiązany peptyd występował na powierzchni komórek w stężeniu o wiele niższym i pobudzał TH2.

• Różne odpowiedzi u myszy różniących się genetycznie.

Dodatnia i ujemna selekcja

• Kompleks peptyd/MHC wywołuje reakcję dojrzałych limfocytów T oraz wpływa na ich dojrzewanie w grasicy.

• Selekcja ujemna- własne peptydy ustroju wywołują apoptozę tych limfocytów T, których receptory mają silne do nich powinowactwo, i które w razie osiągnięcia dojrzałości mogłyby atakować własne komórki ciała.

• Selekcja dodatnia- mniej swoista.

Peptydy agonistyczne i antagonistyczne jako środki terapeutyczne

• Peptydy agonistyczne są już wykorzystywane jako szczepionki

• W przyszłości peptydy antagonistyczne zostaną użyte do zapobiegania lub przeciwdziałania niepożądanym reakcjom odpornościowym - odrzucanie przeszczepów

Swoiste rozpoznanie kompleksu peptyd/MHC przez limfocyt T może mieć różne skutki w zależnośći od natury tego oddziaływania i stanu czynnościowego komórki.

Rozpoznanie może wywołać:

• Pełną kaskadę przemian biochemicznych w komórce całkowita aktywacja

• Pobudzenie tylko niektórych funkcji niecałkowitą aktywację

• Brak aktywacji (ligand-agonista)

• Apoptozę

A

N

T

A

G

O

N

I

Z

M

A

G

O

N

I

Z

M

---