ĆW. 1: LEKI HIPOTENSYJNE

Nadciśnienie pierwotne

• Zwiększenie tt oporu obwodowego, przewaga procesów kurczliwych i osłabienie oddziaływań rozkurczających naczynia tt, zwiększenie aktywności ukł współczulnego, uwalnianie NA

• Zwiększenie reaktywności naczyń tt na działanie NA, A, ang II i ADH

• Zwiększenie wrażliwości recept alfa-1 i zmniejszenie wrażliwości receptorów beta

• Zmniejszenie stęż dopaminy we krwi, zwiększenie stosunku stęż NA do dopaminy we krwi w niektórych przypadkach

• Na ogół zwiększona aktywność ukł RAA (ale nie jest to zawsze reguła)

• Zmiana wrażliwości i następcze zaburzenie funkcji baroreceptorów (proces wtórny do zmian w ścianach naczyń ->przerost, zmniejszenie światła, zmiany adaptacyjne utrzymujące odp ciśn)

• Zwiększenie stęż Na -> następcze zwiększenie stęż jonów Ca -> kurcz tt

• Kompensacyjny wzrost stęż ANP we krwi

• Na wielkość ciśn mają wpływ 3 podstawowe czynniki: opór obw, pojemność minutowa serca i obj płynów krążących

Obniżenie ciśn można uzyskać przez

• Zmniejszenie oporu nacz -> leki rozszerzające naczynia w wyniku działania na ukł neuronalne (gł adrenergiczne), humoralne i działanie bezpośr na mm gł naczyń

• Zmniejszenie obj płynów krążących -> działanie moczopędne

• Zmniejszenie pojemności minutowej serca -> leki beta-adrenolityczne i inne

Mechanizmy działania podstawowych leków hipotensyjnych

Baroreceptory

(alkaloidy Veratrum)

OUN

Klonidyna, Metyldopa

Moksonidyna, Rilmenidyna

Zwoje ukł współczulnego

leki ganglioplegiczne

Zakończenia nn współczulnych

leki sympatykolityczne (rezerpina, guanetidyna)

Receptory

adrenergiczne:

Alfa1 wybiórcze leki alfa-1 adrenolityczne

Alfa2 niewybiórcze leki alfa-adrenolityczne

Beta leki pobudzające recept naczyniowe beta

Ściana naczyń krwionośnych

leki bezpośrednio rozkurczające naczynia

(antagoniści kanału wapniowego, diazoksyd, minoksydyl, poch kw

nikotynowego)

Antagoniści

recept A II

Ang II

inhibitory konwertazy

Ang I

Renina leki beta-adrenolityczne

Stratyfikacja ryzyka w celu ilościowej oceny rokowania:

	Ciśnienie tętnicze [mmHg]
Inne czynn ryzyka i wywiad chorobowy	Stopień 1 (nadciśn tt łagodne) skurczowe 140-159 lub rozkurczowe 90-99	Stopień 2 (nadciśn umiarkowane) skurczowe 160-179 lub rozkurczowe 100-109	Stopień 3 (nadciśn ciężkie) skurczowe >= 180 lub rozkurczowe >=110
I Bez czynn ryzyka	Ryzyko małe	Ryzyko średnie	Ryzyko duże
II 1 lub 2 czynn ryzyka	Ryzyko średnie	Ryzyko średnie	o b.duże
III 3 lub > czynn ryzyka lub powikłania narządowe lub cukrzyca	Ryzyko duże	Ryzyko duże	Ryzyko b.duże
IV Stany współistniejące	Ryzyko b.duże	Ryzyko b.duże	Ryzyko b.duże

Cele leczenia hipotensyjnego:

• Skuteczne obniżenie ciśn krwi

• Przywrócenie prawidłowej struktury serca i naczyń

• Korekcja innych czynn ryzyka

• Korzystny wpływ na współistniejące choroby

• Odległy wpływ na chorobotwórczość i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych

Czynniki decydujące o wyborze leku hipotensyjnego:

• Wiek

• Charakter nadciśnienia

• Powikłania narządowe

• Profil metaboliczny

• Współistniejące choroby

• Inne czynn ryzyka

• Szczególne wsk i p/wsk

Leki pierwszego wyboru wg ESH/ESC 2003 i PTNT 2003:

• Leki moczopędne

• Beta-blokery

• Leki blokujące kanały wapniowe

• ACE-I

• Antagoniści receptora angiotensyny II

Leki moczopędne

Stosowane pojedynczo lub w skojarzeniach

Diuretyki tiazydowe

• hydrochlorotiazyd, cyklotiazyd lub leki o podobnej budowie (chlortalidon, klopamid)

• ich dodatkową funkcją, poza zmniejszeniem obj płynów krążacych, jest bezpośr wpływ zwiotczający na mm gł naczyń (mech działania wiąże się z wpływem na fosfodiesterazę, wzrostem stęż cAMP i następczymi zmianami w przenikalności jonów przez bł kom)

• działanie hipotensyjne ma charakter dwufazowy (dwuskładnikowy): w pierwszej fazie występuje komponent natriuretyczny (bo zwiększoną podażą NaCl można osłabic tę fazę), w drugiej fazie zwiotczenie mm gł naczyń (nie podatne na podaż NaCl)

• diazoksyd wpływa gł na mechanizny wapniowe, ale brak mu właściwości natriuretycznych

Diuretyki pętlowe (furosemid, kw etakrynowy) - gł u chorych z upośl czynn nerek

Leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, amilorid) - stos gdy ubytek potasy zagraża zdrowiu, przy zaburzeniach rytmu, w podeszłym wieku lub gdy chory stosuje glikozydy naparstnicy

Działania niepożądane:

• Zaburzenia gosp wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hiponatremia i in.)

• Pogorszenie tolerancji Glc

• Zmniejszenie wydalania z moczem kw moczowego (mozliwość zaostrzenia dny)

• Niekorzystny wpływ na profil lipidowy

• Na wiele leków moczopędnych wytwarza się tolerancja

Nowsze leki, np. indapamid, mają własne działanie rozkurczające naczynia i są pozbawione wielu działań niepożądanych

Ośrodkowe leki sympatykolityczne działające na receptory alfa 2

• Przeważa ośrodkowy mechanizm działania, polegający na wpływie na ośrodki pnia mózgu, regulujące napięcie naczyń tt i czynn serca

• Mech związ z ośrodkowymi recept adrenergicznymi powodują zmniejszenie aktywności nn współczulnych i zwiększenie aktywn włókien n błędnego (X), działanie ich wiąże się gł. z pasmem samotnym i jądrem pasma samotnego w rdzeniu, do którego docierają impulsy z systemu baroreceptorów (poprzez twór siatkowaty i szlak siatkowo-rdzeniowy impulsy docierają do rdzeniowych neuronów ukł współczulnego, a potem jądra n błędnego - do wł przywspółczulnych zaopatrujących serce)

• Większość leków z tej grupy, oprócz wpływu na pień mózgu, wpływa też na wyższe ośrodki związ z regulacja krążenia (podwzgórze), wywołuje także przestrojenie baroreceptorów

• Na ogól leki te działają tez uspokajająco

• Leki te wykazują tez działania obwodowe (normalnie nie ma to znaczenia, prócz takich leków jak pochodne hydrazynoftalazyny, dihydropochodne alkaloidów sporyszu, których działanie zależy w równej mierze od mechanizmów obw co i ośrodkowych)

• Leki uspokajające i anksjolityki stos są czesto wspomagająco w terapii nadcisnienia (gł w sytuacjach, gdy wpływ na nie mają czynn psychogenne) - ich działanie wiąże się prawdopodobnie z wpływem na ukł limbiczny i podwzgórze (osłabiają procesy pobudzenia i zmniejszają napięcie emocjonalne)

• Mieszany mechanizm działania wykazują klonidyna, rezerpina i metyldopa (w tym wywierają depresyjne działanie na OUN)

Klonidyna

Działanie

• Agonista recept alfa-2 (zarówno obwodowych recept jak i ośrodków receptorów oraz receptorów pre- i postsynaptycznych) i w niewielkim stopniu alfa-1

• W OUN pobudzenie recept alfa-2 działa uspokajająco, p/lękowo i hipotensyjnie

• Działanie hipotensyjne klonidyny wiąże się z pobudzeniem receptorów alfa-2 w paśmie samotnym i jądrze tego obszaru -> osłabienie aktywn nn współczulnych docierających do serca i pobudzenie n błędnego (następstwa: rozszerzenie naczyń tt, zwolnienie czynn serca, zmniejszenie poj minutowej serca, zwiększenie wydolności baroreceptorów w zakresie zwalniania czynn serca)

• Lek ten nie wywołuje wyraźnego podciśn ortostatycznego i nie hamuje rr hemodynamicznych podczas wysiłku, bo kompensacyjne mech regulacyjne ulegają osłabieniu, ale nie znikają

• W działaniu klonidyny pewna rolę mają też receptory imidazolowe

• Klonidyna, wskutek osłabienia aktywn ukł współczulnego, zmniejsza stęż katecholamin we krwi i wydalanie ich metabolitów, na ogól spada też aktywn reninowa osocza i wydalanie aldosteronu

• Klonidyna pobudza też postsynaptyczne receptory alfa2 w naczyniach, związane ze skurczem naczyń tt, jest też słabym agonistą alfa1 (też skurcz) -> początkowy wzrost ciśn po podaniu leku, nasilenie objawów ch Raynaud

• Klonidyna aktywuje też presynaptyczne alfa-2 w zakończeniach pozazwojowych neuronów adrenergicznych -> hamuje wydzielanie NA

• Podczas długiej terapii: kompensacyjne zmiany receptorowe, związane z osłabieniem czynn neuronów współczulnych -> występowanie rr hipertensyjnych po nagłym przerwaniu podawania leku (podobne do przełomu w pheochromocytoma)

Efekt leczenia i stosowanie

• Efekt uspokajający i p/lękowy (wpływ na alfa2 i ham aktywn wstępujących szlaków adrenergicznych miejsca sinawego

• Działa też p/bólowo i pobudza łaknienie

• Nie nasila depresji (inaczej niż metyldopa i rezerpina)

• Podajemy w nadciśn o średnim i ciężkim przebiegu, gł. w skojarzeniu z innymi lekami

• Leczenie zależności opioidowej i zespołu abstynencyjnego (osłabia natężenie objawów abstynencji)

• Stos też w jaskrze (obniża ciśn śródgałkowe), migrenie (ze wzgl na naczyniowe i p/bólowe działanie)

Działania niepożądane:

• Senność, zaburzenia snu, bóle głowy, zaburzenia libido (działanie ośrodkowe)

• Suchość w j ustnej, zaparcia, nudności (działanie wegetatywne)

• Nieznaczne ortostatyczne spadki ciśń (działanie na krążenie)

• Przy nagłym odstawieniu: wzrost ciśn krwi, niepokój, rr lękowe, bóle głowy, wzmożone pocenie (jeszcze gorszy obraz gdy stos równocześnie np. beta-adrenolityk - wyłączenie rozkurczowych działań tych leków)

• Może też wpływać na neurony oddechowe (n przeponowy i n podjęzykowy)->zaburzenia oddychania podczas snu

Guanfacyna

• Podobne działanie jak klonidyna, słabiej uspokajająco

• Działa dłużej niż klonidyna (t ½ to 17-21h, a dla klonidyny tylko 12-14h)

• j/w nie należy nagle przerywać kuracji

Guanabenz

• Agonista alfa-2, poza działaniem ośrodkowym wpływa hamująco na pozazwojowe neurony adrenergiczne (jak inne poch guanidyny, np. guanetidyna)

• T ½ = 5h

• Wywołuje senność, suchość j ustnej, zawroty i bole głowy

Guanoksabenz: j/w, maks stęż we krwi już po 50 min

Metyldopa

• Działanie: W neuronach powstaje alfa-metylonoradrenalina, które jest agonistą receptorów alfa2 i w mniejszym stopniu alfa-1 oraz, tak jak NA, jest agonistą receptorów beta; jej działanie przypomina działanie klonidyny

• Stos we wszystkich postaciach nadciśn, zwykle w skojarzeniu z lekami moczopędnymi ze wzgl na możliwości zatrzymania sodu (nie jest to silnie działający lek)

• Działania niepożądane: podciśn ortostatyczne, zwolnienie rytmu serca, nasilenie objawów ch niedokrwiennej serca wskutek zmniejszenia przepływu wieńcowego; suchość w jamie ustnej, zaparcia, należy pamiętać też o możliwości uszk szpiku (leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia) i wątroby; u około 10-20% leczonych jest dodatni odczyn Coombsa i gorączkę

Methyldopum: chlorowodorek estru metylowego metyldopy, jest, w przeciwieństwie do metyldopy, dobrze rozpuszczalny w wodzie i nadaje się do podania dożylnego w sytuacjach wymagających szybkiego obniżenia ciśn tt; ester we krwi ulega szybko hydrolizie z uwolnieniem metyldopy; działa stabilnie, ale powoli (dlatego czasem stosujemy szybko działające leki: nitroprusydek sodu, diazoksyd, niektóre leki ganglioplegiczne)

Ośrodkowe leki hipotensyjne działające na receptory imidazolowe

Idazoksan: blokuje działanie klonidyny, ma silne działanie antag na receptory I2 i I1, jest też antag alfa2

Agoniści receptora I₁

• Moksonidyna i Rilmenidyna: silne, ale nie absolutnie wybiorcze, w stosunku do I1, ich działanie blokuje idazoksan

Moksonidyna

• Hipotensyjna i moczopędna

• Działanie: zmniejszenie aktywn neuronów ukł współczulnego -> zmniejszenie stęż NA we krwi; hamuje wydzielanie reniny, co zapobiega zatrzymaniu sodu; nie wywiera wyraźnego wpływu na częstość skurczów serca; pozbawiona jest też działania uspokajającego, nie powoduje rozwoju tolerancji; obniża także ciśn śródgałkowe (jak klonidyna) oraz zmniejsza stęż TG we krwi

• Po nagłym odstawieniu po długotrwałej terapii: objawy zespołu abstynencyjnego (tachykardia, wzrost ciśn)

• Właściwości: dobrze wchł z ppok, działa długotrwale pomimo krótkiego T ½, nie podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie i wiąże się słabo z bb krwi

• Interakcje: NIE wchodzi w interakcje z digoksyną i tiazydowymi lekami moczopędnymi, może zwiększać uspokajające działanie benzodiazepin

• Działania niepożądane: suchość w j.ustnej, zmęczenie, zawroty głowy, osłabienie kończyn

• P/wsk: zespół chorego węzła zatokowo-przedsionkowego, blok SA, silne zaburzenia rytmu, ch Raynauda, ch Parkinsona, uszk wątroby

Rilmenidyna

• Mech działania jak moksonidyna, ale dłuższy T ½, działa silniej na recept alfa2

• !!! tak jak moksonidyna, hamuje i odwraca proces przerostu lewej komory w nadciśnieniu, wywołany nadmierną aktywacją ukl współczulnego

• Działania niepożądane: zbliżone do moksonidyny (w przypadku tych dwu leków, objawy niepożądane występują rzadziej niż po klonidynie i metyldopie), mogą wystąpić: senność, zmęczenie, zaparcia, suchość j ustnej, kołatania serca, ortostatyczny spadek ciśn tt, osłabienie libido, uderzenia gorąca, obrzęki dystalnych cz kończyn, lęk i obniżenie nastroju

• Tak jak moksonidyna, jest dobrze tolerowana u osób z DM2 i u starszych

• P/wsk: ciężkie postaci depresji, zaawansowana niewydolność nerek (klirens krea <15ml/min), karmienie piersią, ciąża

• Nie można łączyć terapii rilmenidyną z inh MAO i TLPD, ani spożywać alkoholu

Leki wyzwalające odruch z chemoreceptorów

• Alkaloidy weratrynowe (np protoweratryna A) były dawniej stos w leczeniu nadciśn tt

• Mech działania: pobudzenie ukł chemoreceptorów i wywoływanie odruchu depresyjnego (zwolnienie czynności serca, rozszerzenie naczyń tt)

• Szybki rozwój tolerancji, liczne działania niepożądane -> NIE SĄ OBECNIE STOSOWANE

Leki blokujące zwoje ukł współczulnego (leki ganglioplegiczne)

• Są to zasady amoniowe lub aminy wpływające blokujaco na przekaźnictwo zwojowe

• Szybkie, gwałtowne działanie -> stos w stanach nagłych ( przelom nadciśn, zlośliwe postaci nadciśn) oraz podczas zabiegów chir wykonywanych z kontrolowanym obniżeniem ciśn i temp

• Słabo wchł z ppok

• Wiele działań niepożądanych: suchość w j ustnej, zaham wydzielania soku żołądkowego, rozszerzenie źrenic, zaburzenia akomodacji

• Szybko rozwija się tolerancja na działanie hipotensyjne

• Przykładowe leki obecnie stos: trimetafan, pentolinium, mekamylamina, pempidyna

Leki wpływające na pozazwojowe neurony adrenergiczne

• Mechanizm działania: upośledzenie magazynowania wewnneuronalnego NA i hamowanie uwalniania NA podczas fizjologicznego pobudzenia neuronu -> spadek ciśn po podaniu tych leków jest długotrwały, ale rozwija się powoli (początkowo może wystąpić nawet wzrost ciśn z powodu uwalniania się NA, wypieranej z magazynów)

• Spadek ciśn, wynikający z rozszerzenia naczyń tt, zmniejszenia wyrzutu i spadku częstości rytmu serca, utrzymuje się także dlatego, że leki te uniemożliwiają rozwinięcie się mech kompensacyjnych (związ z baroreceptorami, neuronalnymi ukł regulacyjnymi -> dochodzi do osłabienia uwalniania reniny)

• Znaczne rozszerzenie łożyska nacz (w tym żż) i upośledzenie RBF ( stąd spadek GFR) może prowadzić do powstania obrzęków, w tym charakterystycznych obrzęków zaporowych bł śluzowych małżowin nosowych -> dlatego stosujemy jednocześnie leki moczopędne (należy tylko pamiętać, że zarówno leki moczopędne jak i poch hydrazynoftalazyny moga nasilić hipotensyjne działanie tych leków)

Rezerpina

• To główny alkaloid rośliny Rauwolfia serpentina (inne to deserpidyna, rescynamina, metoserpidyna)

• Mech działania: upośledza magazynowanie neuroprzekaźników monoaminoergicznych (NA, dopaminy i 5-HT), co prowadzi do stopniowego upośledzenia funkcji tych neuronów

• Działanie hipotensyjne wiąże się gł z upośl funkcji pozazwojowych neuronów współczulnych -> rozszerzenie naczyń i zwolnienie czynn serca

• Dział niepożądane: może powstać podciśn ortostatyczne, obrzęki, pojawiają się też rr kompensacyjne: zwiększenie aktywn hydroksylazy tyrozyny (zwiększa się biosynt NA) i rr adaptacyjne receptorowe (zwiększenie wrażliwości postsynapt recept adrenergicznych, co zwiększa ich odp na endogenne aminy katecholowe - może to mieć groźne dla życia skutki, np. jeśli współistnieje pheochromocytoma)

• Rezerpina jest obecnie rzadko stos ze wzgl na licznie działania niepożądane, w tym ze str OUN (zaostrzenie depresji, obniżenie progu drgawkowego, objawy pozapiramidowe - parkinsonizm), a także biegunek, zwiększenia ryzyka ch wrzodowej i ryzyka skurczy oskrzeli (ten ostatni zwł gdy jednocześnie stosowane są beta-blokery)

• Interakcje: hipotensyjne działanie rezerpiny ulega osłabieniu, a nawet zniesieniu po podaniu TLPD lub innych związków ham błonowy transport rezerpiny; inh MAO moga odwrócić działanie rezerpiny (wzrost ciśn)

Guanetidyna i jej pochodne

• Mech działania: podobny do rezerpiny - hamuje magazynowanie NA w pęcherzykach synaptycznych, zachowuje się jak fałszywy przekaźnik oraz hamuje uwalnianie NA z pozazwojowych neuronów współczulnych (prawdopodobnie to ostatnie działanie jest kluczowe) -> stopniowe zaham czynn neuronów, rozszerzenie naczyń, zwolnienie czynn serca, spadek aktywności reninowej osocza (wskutek zwiększenia obj płynów krążących, ze wzgl na obniżony RBF i GFR)

• Działanie: I faza: wzrost ciśnienia, IIfaza: stopniowy spadek ciśnienia; przewlekła terapia: nadwrażliwość recept postsynaptycznych

• !!! Ten lek jest niemal pozbawiony działania ośrodkowego!!!

• Stosowanie: jest to silny lek, więc stos w ciężkich postaciach nadciśn

• Interakcje: beta-blokery nasilają jej działanie zwalniające czynn serca; poch hydrazynoftalazyny zmniejszają ryzyko niedokrwienia nerek i upośl przesączania; środki znieczulające+guanetidyna=duże ryzyko zapaści naczyniowej; TLPD, leki z grupy fenotiazyny, amfetaminy znoszą jej działanie; inh MAo mogą odrócić jej działanie (j/w)

Betanidyna: Lek działa krócej i szybciej niż guanetidyna, wchł z ppok

Debrizochina: mech dział i inne jak guanetidyna, ale działa krócej

Guanoksan: poza działaniem na pozazwojowe neurony współczulne, blokuje niewybiórczo receptory alfa-adrenergiczne, wywołuje ubytek NA zarowno w obw jak i w ośrodkowych neuronach noradrenergicznych; działa powoli, upośl czynn wątroby

Guanoklor: działa jak guanetidyna, hamując jednocześnie aktywność beta-hydroksylazy dopaminy, co zmniejsza biosynt NA, działa też ośrodkowo, działa powoli, z działan niepożądanych: upośl czynn wątroby

Leki alfa-adrenolityczne

• Stos w chorobach naczyniowych, gł migrenie oraz w nadciśn objawowym (zwłaszcza w przebiegu guza chromochłonnego nadnerczy), a także w nadciśn samoistnym (tutaj stos gł wybiórcze leki alfa1-adrenolityczne, np. prazosynę)

• Leki alfa-adrenolityczne są stos szeroko w leczeniu niewydolności serca, bo zmniejszają opór obwodowy i, co za tym idzie, obciążenie następcze

• Niewybiórcze leki blokują presynaptyczne recept alfa2, przez co nasilają wydzielanie NA i zwiększają częstość skurczów serca - ich działanie hipotensyjne wynika z silnego rozkurczu naczyń oporowych (tt), gl w łożysku skórnym i trzewnym; wywołują też podciśn ortostatyczne

• Leki wybiórcze są nowszą grupą leków, niektóre łączą działanie obw z działaniem ośrodkowym (pochodne alkaloidów sporyszu) lub bezpośr działaniem na mm gł naczyń (prazosyna)

• Istnieją też leki blokujące zarówno receptory alfa, jak i beta (labetalol)

Pochodne alkaloidów sporyszu

• Najdłużej stos leki blokujące receptory alfa

• Działanie: mieszaniny metanosulfonianów dihydroergokrystyny, dihydroergokryptyny i dihydroergokorniny są stos w leczeniu chorób naczyniowych i nadciśnienia -> blokują niewybiórczo receptory alfa, wpływając rozkurczająco a tt przedwłośniczkowe + działają ośrodkowo: ham ośr naczynioruchowy w podwzgórzu i rdzeniu przedłużonym

• W przeciwieństwie do macierzystych alkaloidów sporyszu nie mają/maja niewielki wpływ kurczący na mm gł

• Stosowanie: migrena, choroby naczyń mózgowych, rzadziej w nadciśn

• Nicergolina: nowsza syntetyczna pochodna, zalecana w zaburzeniach krążenia mózgowego i w celu poprawy funkcjonowania tego krążenia u osób starszych (skuteczność ograniczona i wątpliwa)

Fenoksybenzamina

• Niekonkurencyjny antagonista receptorów alfa (gł alfa1, ale nie jest wybiórcza)

• Działa powoli, spadek ciśn po jednorazowej dawce p.o. rozwija sie przez 2h i dłużej

• Niekiedy stos w ciężkich postaciach nadciśnienia i w niewydolności mm sercowego

• Stos jest ograniczone z powodu częstych i silnych obj niepożądanych: podciśn ortostatyczne, przyspieszenie czynn serca, przekrwienie i obrzęk bł śluz, suchość w j ustnej, senność, nudności, wymioty

Fentolamina

• Niewybiórczy antagonista receptorów alfa, działa też słabo rozkurczająco na mm gł naczyń tt oraz wpływa nieznacznie bezpośr pobudzająco na procesy ino- i chronotropowe w sercu

• Lek z wyboru w przełomie nadciśn w guzie chromochłonnym (ma też znaczenie diagnostyczne w tej chorobie), stos też w niewydolności mm sercowego

• Działa krótkotrwale, obecnie rzadko stos

Prazosyna

• Wybiórczy antagonista alfa 1, wpływa też bezpośr na mm gł (prawdopodobnie w wyniku ham fosfodiesterazy) -> silny rozkurcz naczyń (z powodu tego podwójnego mechanizmu)

• 10x silniejsza niż fentolamina

• NIE wywołuje przyspieszenia czynn serca, silnego podciśn ortostatycznego (z wyjątkiem tzw efektu pierwszej dawki) i nie nasila wyraźnie aktywn reninowej osocza oraz nie powoduje zatrzymania sodu

• Dobrze wchł z ppok, silnie wiąże się z albuminami krwi, T ½ 3h

• Pierwsza dawka: należy ostrożnie dobierać pierwszą dawkę, bo może ona wywrzeć b silny efekt na organizm, zaleca się przyjmowanie jej na noc

Dłuższe działanie wykazują: doksazosyna, terazosyna i trimazosyna (tamsulsyna jest stos tylko w łagodnym przeroście gruczołu krokowego)

Indoramina: niewybiórczy antag recept, wpływa stabilizująco na bł komórkowe, dobrze wchł z ppok

Agoniści receptora dopaminergicznego DA1

• Recept dopaminergiczne występują w OUN i w ObwUN oraz w narządach obw

• Endogenna dopamina: nieselektywna, aktywuje recept dopaminergiczne oraz recept alfa i beta

• Ośrodkowe recept dopaminergiczne to D1 i D2, a obwodowe DA1 i DA2

• DA1: rozkurcz naczyń, gł nerkowych i trzewnych oraz nasilenie natriurezy; aktywuje cyklazę adenylanową i jest odpowiedzialny za wzrost stęż cAMP w komórkach (jak D1), a w kanalikach nerkowych zmniejsza zwrotny transport sodu w kanaliku krętym bliższym i wstępującej części pętli nefronu

• DA2: występuje w zakończeniach neuronów adrenergicznych w nacz krwion i zwojach ukł współczulnego, ham uwalnianie NA i osłabia przekaźnictwo w zwojach współczulnych, w korze nadnerczy ham uwalnianie aldosteronu

Fenoldopam

• poch benzodiazepiny

• jedyny wybiórczy agonista DA1

• stos i.v. w umiarkowanym i ciężkim nadciśnieniu (nadciśn złośliwe, przełom nadciśn) oraz w sytuacjach (np zabiegi operacyjne na sercu), gdy konieczne jest gwałtowne obniżenie ciśn tt (0,1-0,5 ug/kg mc/min)

• działania niepożądane: tachykardia, ból głowy, nudności, zaczerwienienie skóry

• leczenie powinno być krótkotrwałe

• skuteczność porównywalna z nitroprusydkiem sodu

• !!! ostrożnie u chorych z jaskrą

Leki beta-adrenolityczne

• Mech działania: zmniejszenie pojemności minutowej serca, mają wpływ p/arytmiczny i przeciwdziałają objawom ch niedokrwiennej serca; ham uwalniania NA i spadek beta-hydroksylazy we krwi (przez ham presynapt autoreceptorów beta-2, które normalnie nasilają uwalnianie NA) i spadek uwalniania reniny (poprzez blok receptorów w neuronach adrenergicznych, docierających do aparatu przykłębuszkowego); niektóre (np propranolol) mają też działanie ośrodkowe

• UWAGA: leki niewybiórcze powodują skurcz nacz krwion, gł w mm szkieletowych i łożysku trzewnym ( z powodu bloku postsynapt recept beta-2)-> może wystąpić wzrost oporu obwodowego (działanie to słabnie w miarę przyjmowania leku)

• UWAGA: blok wydzielania reniny jest przyczyna braku rozwoju tolerancji na działanie hipotensyjne (słabiej wyrażony jest ten mechanizm przy przyjmowaniu leków selektywnych w stosunku do recept alfa1, które mają własne niewielkie działanie sympatykomimetyczne)

• Stos w nadciśn, gdy ewidentna jest komponenta sercowa (cechy krążenia hiperkinetycznego)

• P/wsk: nie stosujemy leków niewybiórczych w przypadku, gdy zachodzi możliwość skurczu oskrzeli (astma), w ch Raynaud i w cukrzycy; leków o dodatkowym błonowym działaniu nie stos w niewydolności mm sercowego (możliwość pogłębienia niewydolności)

• Leki te stos gł w połączeniu z innymi lekami, np. poch hydrazynoftalazyny, lekami moczopędnymi i in.; ostrożnie stos z lekami wpływającymi silnie depresyjnie na procesy ino- i chronotropowe (antagoniści kanału wapniowego typu werapamilu, leki sympatykolityczne, np. rezerpina czy guanetidyna)

Labetalol

• Antagonista alfa1 i beta 1 oraz beta2

• Zmniejsza opór obwodowy, zmniejsza obj wyrzutową i poj minutową serca, zmniejsza wydzielanie reniny

• Wskazany, gdy z nadciśn współistnieje ch niedokrwienna serca oraz przy zwiększonej aktywn reninowej osocza

• Wywołuje wyraźne podciśn ortostatyczne, niekorzystnie wpływa na kurczliwość oskrzeli

• Podobnie działają karwedilol i dilewalol

Nebiwolol: selektywny antagonista beta1, rozszerza nacz krwion dzięki indukowaniu synt tlenku azotu

Leki o przeważającym działaniu bezpośrednim rozszerzającym naczynia krwionośne

Pochodne hydrazynoftalazyny

• Działanie: działają gł bezpośr na mm gł naczyń tt (zmniejszenie stęż wapnia wewnkom), powodują zmniejszenie oporu obw-> może się przy tym pojawić odruchowe zwiększenie częstości skurczów serca, zwiększenie wydzielania reniny i pobudzenie RAA, co powoduje zatrzymanie sodu i wody + leki te działają również na zakończenia neuronów adrenergicznych, hamując uwalnianie NA, wykazują też bliżej niewyjaśnioną interakcję z adenozyną; dodatkową rolę może odgrywać hamowanie ośrodków presyjnych w pniu mózgu i wpływ na baroreceptory

• Poch hydrazynoftalazyny: zwiększają przepływ krwi przez nerki, nacz wieńcowe i mózgowe oraz trzewne, w mniejszym stopniu przez nacz skórne (moga czasem wywołać objaw Raynauda -> wskutek odruchowego pobudzenia ukł współczulnego)

• Stosowanie: umiarkowane i ciężkie nadciśnienie, gł w skojarzeniu z alfa-adrenolitykami, moczopędnymi, sympatykolitykami (podawanie z beta-blokerami i sympatykoliwykami niweluje przyspieszenie czynności serca występujące po poch hydrazynoftalazyny, a leki moczopędne zapobiegają zatrzymaniu sodu)

• Działania niepożądane: przy długotrwałym podawaniu wpływają na ukł immunologiczny (pojawia się SLE i objawy RZS), objawy stenokardii, zaburzenia ze str ppok, bóle głowy, uczucie gorąca

Dihydralazyna (p.o.): jej zaletą jest wpływ na przepływ nerkowy (zwiększenie); ostrożnie podajemy u osób z czynna choroba wieńcową (może dojść do nasilenia objawów), p/wsk jest tętniak rozwarstwiający aorty; obj niepożądane to tachykardia, bóle głowy, zaczerwienienie skóry, wymioty, bóle mm

Todralazyna

Nitroprusydek sodu

• Silny lek hipotensyjny, działa niemal natychmiast; najsilniejszy ze wszystkich leków rozszerzających naczynia

• Stosowanie: doraźnie, we wstrząsie kardiogennym, w przypadku tętniaka rozwarstwiającego aorty, przełomie nadciśn (stos wyłącznie pozajj), encefalopatii nadciśn, nadciśn złośliwym, udarze mózgu, ostrej niewydolności lewokomorowej i niewydolności wieńcowej -> obniżenie ciśn następuje po kilkunastu sekundach!

• Działanie: rozkurcz nacz oporowych (UWAGA: działa też dość silnie na nacz żż!!!), odruchowo przyspiesza czynn serca, zwiększa wydzielanie reniny

• Metabolizm: najpierw do kawsu hydroksycyjanowodorowego, a potem w wątrobie i innych narządach do siarkocyjanów wydalanych przez nerki, ich kumulacja może prowadzic do methemoglobinemii (objawy toksyczne zwalczamy podając hydroksykobalaminę i tiosiarczan sodu)

• Lek chronimy przed światłem, przygotowujemy maks 4h przed podaniem (niebieskie zabarwienie będzie swiadczyc o redukcji żelaza i nieprzydatności leku)

Diazoksyd

• Działanie: działa gł na tt oporowe, wywołuje odruchowe przyspieszenie czynności serca, aktywację ukł RAA, zatrzymanie sodu i wody; wpływa silnie hiperglikemicznie w wyniku ham wydzielania insuliny, osłabia wydalanie kw moczowego (niebezpieczeństwo zaostrzenia dny), nasila tez uwalnianie NA z neuronów współczulnych oraz zwiększa glikogenolizę w wątrobie (może to jeszcze zwiększać efekt hiperglikemiczny)

• Podany dożż działa w ciągu kilku min (efekt do 4h), dobrze wchł się z ppok

• Działania niepożądane: wynikają z nadmiernego spadku ciśn, niedokrwienia narządów (w tym serca) i zatrzymania sodu; przy podaniu doustnym mogą wystąpić obj nietolerancji ze str ppok, w zetknięciu ze skórą może pojawić się wyprysk kontaktowy

• Obecnie rzadko stosowany lek

• Może być kojarzony w terapii z beta-blokerem

Minoksydil

• Działanie: wpływa bezpośr na mm gł naczyń w wyniku aktywacji potasowych kanałów zal od ATP, szczególnie osłabia presyjne działanie anim katecholowych, wywołuje odruchowe przyspieszenie czynn serca i wydzielanie reniny

• Stos doustnie w stanach wymagających szybkiego obniżenia ciśn tt i w ciężkich postaciach nadciśn

• Działania niepożądane: jako, że wywołuje znaczny spadek ciśn, może stwarzać niebezpieczeństwo niedokrwienia serca (nasilenie objawów ch wieńcowej), mózgu i nerek;

• dodatkowo wywołuje nadmierne owłosienie (nieco słabsze działanie w tym kierunku ma diazoksyd) -> jest to wykorzystywane w próbach przeciwdziałania łysieniu łojotokowemu

• Stosowany łącznie z lekami moczopędnymi i beta-blokerami

Leki blokujące kanały wapniowe

• Grupa związków hamujących czynność kanału wapniowego zależnego od potencjału błonowego, szczególnie wrażliwy na te leki jest kanał typu L (indukujący silny prąd wapniowy, silniejszy niż w przypadku kanałów typu T i N)

• Mechanizm działania: rozkurcz naczyń tt, gł drobnych tt oporowych, b.wrażliwe są naczynia tt trzewne, mm szkieletowych, mózgu i nacz wieńcowe; dodatk. spadek obj wyrzutowej wskutek ujemnego wpływu na inotropizm (gł dotyczy werapamilu); wiele leków z tej grupy wywołuje odruchowe zwiększenie napięcia ukł współczulnego (odruch z baroreceptorow), przejściowy wzrost aktywn reninowej osocza i przyspieszenie rytmu serca

• Nie wywołują znacznego spadku ciśn w pozycji pionowej i wpływają korzystnie na ukrwienie narządów, w tym serca, OUN i nerek (wzrost przesączania kłębuszkowego i zwiększenie diurezy + słaby wpływ natriuretyczny ma werapamil)

• Zwiększona podaż sodu-> zwiększenie wnikania jonów wapnia do kom i zmniejszenia stęż tych jonów w płynie zewnkom -> aktywacja mechanizmów kurczliwych w mm gł naczyń i zwiększenie ciśn, przez co zmniejsza się aktywn reninowa osocza

• Działanie jest najwyraźniejsze u chorych z niską aktywn reninową i małym stęż Ca zewnkom

• Działanie: korzystny wpływ na serce w ch niedokrwiennej serca, działanie p/arytmiczne, ham agregacji płytek krwi, zmniejszenie gromadzenia się cholesterolu i TG oraz Ca w ścianach tt

• Działania niepożądane: pochodne dihydropirydyny, np nifedypina, mogą nadmiernie aktywować ukł współczulny, dlatego nie można ich stos u chorych z zawałem lub ch niedokrwienną (brak takiego zagrożenia przy stos amlodipiny); może dojść do zatrzymania sodu i wody oraz do wzrostu aktywn ukł RAA, leki o dużym powinowactwie do nacz krwion wywołują bóle głowy, zaczerwienienie skóry z uczuciem ciepła/pieczenia, mogą wystąpić obrzęki obw (gł po nifedipinie), rzadziej objawy alergiczne i objawy ze str ppok (zaparcia); obserwowano też zmniejszenie tolerancji glukozy

• Niekorzystne interakcje: werapamil (i słabiej diltiazem) zwiększają stęż digoksyny; nifedipina zwiększa stęż fenytoiny, zmniejsza natomiast stęż soli litu

• Leki z tej grupy przeciwdziałają kurczącemu działaniu beta-blokerów na naczynia tt, wykazując zarazem w tym skojarzeniu (gł poch dihydropirydyny) mniejszą tendencję do wywoływania przyspieszenia rytmu

• Amlodipina, felodipina, isradipina: długi biologiczny T ½

Tab. Grupy blokerów kanału wapniowego

Grupa	Leki	Typ kanału	Charakter działania
Poch 1,4-dihydro-pirydyny	Nifedypina, Nimodipina Nitrendipina, Nikardipina Nisoldipina, Felodipina Amlodipina	L	Silne działanie na nacz krwion
Poch benzo-tiazepiny	Diltiazem	L	Wyraźniejszy wpływ na serce w stosunku do działania na nacz krwion nie wywołuje aktywacji ukł współczulnego i przyspieszenia czynn serca w przeciwieństwie do nifedipiny
Poch papaweryny	Werapamil Gallopamil Tiapamil	L	Silny wpływ na serce Werapamil nie wywołuje aktywacji ukł współczulnego i przyspieszenia czynn serca w przeciwieństwie do nifedipiny Werapamil działa silnie inotropowo ujemnie (ostrożnie przy niewydolności serca)
Difenylo-alkiko-aminy	Cinnarizyna, Flunarizyna Prenylamina, Lidoflazyna Perheksylina, Pimozyd	N	Wpływ na głównie na ukł naczyniowy Małe powinowactwo do kanałów wapniowych w sercu Działanie na wewnkom mech wapniowe

Inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści angiotensyny

Angiotensyna i ACE

• Konwertaza angiotensyny (enzym konwertujący, ACE) powoduje przekształcenie nieczynnej angiotensyny I w czynny biologicznie oktapeptyd angiotensyne II - peptyd ten wywołuje silny skurcz m gł nacz krwion (najsilniej skóry, jj, najsłabiej płuc); komórkowy mech działania wiąże się z wnikaniem jonów Ca do komórek i wpływem na fosforylacje łańcuchów lekkich miozyny; częściowo skurcz nacz może być wywołany nasileniem uwalniania NA z neuronów współczulnych i adrenaliny z rdzenia nadnerczy (w neuronach współczulnych występują presynapt recept angII); ang II nasila tez uwalnianie aldosteronu (->zatrzymanie sodu i zwiększenie obj płynów zewnkom)

• AngII wywiera tez działanie ośrodkowe: zmniejsza napięcie n błędnego i zwiększa napięcie ukł współczulnego (odwrotne działanie w stos do klonidyny i metyldopy); peptyd ten nasila też aktywność PLC (przemiany IP3) i PLA2 (kaskada AA)

• Ubytek sodu, spadek ciśn tt, aktywacja ukł współczulnego -> nasilenie uwalniania reniny (sygnał z kom macula densa w cewce dalszej nefronu w pobliżu aparatu jukstaglomerularnego)

Inh ACE

• Pierwsze związki hamujące ACE wyodrębniono z jadu węża brazylijskiego (bothrops jararaca z rodziny grzechotnikowatych)

• Obecnie stosuje się też syntetyczne peptydy - kaptopril i enalapril (zmniejszają stęż angII i osłabiają działanie NA -> spadek ciśn tt), leki te nie wywołują odruchowego częstoskurczu wskutek pobudzenia neuronów przywspółczulnych oraz wpływają korzystnie na przepływ w łożysku wieńcowym, nerkowym i mózgowym

• Leki te stosowane są we wszystkich postaciach nadciśnienia; jako, że zmniejszają opór obw (czyli od razu obciążenie następcze) stosowane są w przypadku niewydolności serca

• Wpływają korzystnie na metabolizm kłębuszków nerkowych, hamują postęp zmian nefropatycznych (glomerulosclerosis)

• Wpływają korzystnie na frakcje lipidowe krwi, w przeciwieństwie do diuretyków i beta-blokerów

Kaptopril

• Działa szybciej i ma krótszy T ½ niż enalapril, oba działają dobrze po podaniu p.o.

• Interakcje: leki moczopędne nasilają jego działanie hipotensyjne; lek ten może powodować zatrzymanie potasu (bo ham wydzielanie aldosteronu) i z tego powodu zmniejszać działanie glikozydów nasercowych; może też nasilać działanie leków immunosupresyjnych

• Działania niepożądane: objawy nadwrażliwości i zaburzenia alergiczne (wysypki, neutropenia, rzadko agranulocytoza), zaostrzenie chorób o podłożu immunologicznym (np SLE), ortostatyczne spadki ciśn, efekt pierwszej dawki (b silna hipotensja, jak przy prazosynie), fototoksyczność, uporczywy, suchy kaszel (związ prawdopodobnie z układem prostaglandyn)

Lisinopril: lizylowy analog enalaprilatu, wywołuje stosunkowo niewiele działań niepożądanych, działa długotrwale (T ½ >12h), NIE podlega metabolizmowi w wątrobie, inne cechy j/w

Enalapril: T ½ ok 11h, jego czynnym metabolitem jest enalaprilat, inne cechy j/w

Benazepril: działa za pośrednictwem metabolitu-benazeprilatu, T ½ 11h, inne cechy j/w

Inne leki działające długotrwale: trandolapril, cilazapril, perindopril

Kwinazapril: silny, krótko działający inh ACE, inne cechy j/w

Moeksipril: T ½ 10h, inne cechy j/w

P/wsk do stos inh ACE: stenoza tt nerkowych, brak jednej nerki

UWAGA: inh ACE nie tłumią całkowicie synt angII ze względu na inne enzymy biorace udział w tym procesie (chymaza, katepsyna G, kalikreina, tonina)

Antagoniści receptora angiotensynowego AT1

• Zbliżone właściwości do poprzedniej grupy

• Antagoniści recept angII obecnie stosowani w lecznictwie: losartan, walsartan, irbesartan i kandesartan

• Stos gł w leczeniu nadciśn tt, a także w niewydolności mm sercowego i w profilaktyce zawału serca

Losartan

• Konkurencyjny antagonista AT1 (pozostałe leki to niekonkurencyjni antagoniści -> czasem lepsze działanie, bo leki te są niepodatne na kompensacyjnie zwiększona produkcję angII, bo łącza się z recept w innym miejscu)

• W pewnej części ulega metabolizmowi do EXP3174, który jest niekompetytywnym antagonistą

• Wykazuje silny efekt pierwszego przejścia, jest metabolizowany przez CYP3A4

• Nasila wydalanie kw moczowego

• Stos p.o.

Irbesartan jest słabo metabolizowany przy udziale CYP2C9, działa dłużej niż losartan (t ½ 11-15h, a losartan tylko 2-6h)

Walsartan i kandesartan mają T ½ odpowiednio 6h i 9h

Leki stosowane w stanach skurczowych naczyń obwodowych

Ich wspólna cecha to zwiększenie przepływu krwi przez kończyny, znoszenie/hamowanie chromania przestankowego (claudicatio intermittens) występującego w miażdżycy, chorobie Buergera, zespole Raynauda oraz w samoistnej sinicy kończyn (akrocyjanozie) i w odmrożeniach.

Uwodornione alkaloidy sporyszu

• Zwiększają przepływ krwi na skutek blokowania receptorów alfa1

• Obj niepożądane: zaburzenia gastryczne, rzadkoskurcz (z powodu działania cholinomimetycznego)

• Stosujemy dihydroergotaminę p.o. i dihydroergotoksynę (mieszaniana ergokorniny, ergokrystyny i ergokryptyny) p.o lub s.l.

Pochodne metyloksantyn - Pentoksyfilina

• Zwiększa przepływ przez naczynia obw i naczynia mózgowe

• Zmniejsza lepkość krwi i powoduje zmianę kształtu erytrocytów na skutek wzrostu stęż ATP i cyklicznych nukleotydów; hamuje zlepność płytek (przez spadek cAMP, synt tromboksanu i nasilenie synt prostacykliny) -> zapobiega tworzeniu się zakrzepów

• Stos w chorobach przebiegających ze zwężeniem nacz kończyn dolnych -> zmniejsza obj chromania, przyspiesza gojenie się owrzodzeń niedokrwiennych; podajemy i.m. lub p.o

• Inne wsk: zaburzenia krążenia mózgowego

• Obj niepożądane (u 3%): zaburzenia ze str ppok, wymioty, biegunka

• Interakcje: nasila działanie doustnych leków p/cukrzycowych

Analogi i połaczenia kw nikotynowego

• Leki te porażają bezpośr mm gł naczyń, silnie je rozszerzając

• Stosowane w leczeniu chorób nacz krwion kończyn ze zmianami na tle zarówno neurogennym, jak i zarostowym oraz w odmrożeniach

• Gł objawy niepożądane: ból głowy, zaczerwienienie i suchość skóry, uczucie gorąca, zmiany alergiczne skóry, zaburz ppok

• p/wsk: ch wrzodowa, niewydolność wątroby, jaskra

• p/wsk wzgledne: ciąża, cukrzyca

• Kwas nikotynowy: rzadko stos, bo wymaga podania dużych dawek (1,5-3g/24h), które sa źle tolerowane; wywiera istotne działanie lipolityczne, jego poch i połączenia sa często stos w ch obw nacz krwion

• Winian nikotinylu: ma postać retard

• Nikametat: ester kw nikotynowego

• Nikotynian ksantinolu: połączenie kw nikotynowego z teofiliną

Inne leki

Cyklandelat

• Rozszerza naczynia porażając ich mięśnie

• Stos p.o lub doodbytniczo

• Jest antagonista wapnia

• Stos gł w ch naczyń mózgowych

Alprostadil

• Syntetyczna PGE2

• Silnie rozszerza nacz krwion kończyn

• Stos w ciężkich zmianach niedokrwiennych kończyn dolnych

• i.v (wlew)

Epoprostenol

• Syntetyczna prostacyklina

• Silnie rozszerza nacz krwion obwodowe i hamuje agregacje płytek krwi

• Stos w ciężkich chorobach przebiegających z silnym zwężeniem tt obw, w stanach ekstremalnych, grożących martwicą kk dolnych

• Wlew i.v

• Rzadko stos, bo bardzo droga

Leki stos w ch nacz mózgowych

Podaje się je w zaburzeniach przepływu wywołanych zmianami miażdżycowymi, udarem lub urazem mózgu, stanami skurczowymi naczyń oraz w zmianach naczyń oka i błędnika

Bencyklan

• Działa spazmolitycznie na mm gł naczyń krwion, ponadto działa uspokajająco

• Dobrze tolerowany (czasem bóle i zawroty głowy, nudności, bezsenność)

• p.o lub i.v, ma postać retard

Nicergolina

• Syntetyczny analog alkaloidów sporyszu

• Rozszerza naczynia na skutek działania alfa1-adrenolitycznego i hamuje zlepność płytek krwi

• p.o, im, lub wlew iv

Winkamina

• Alkaloid barwinka (Vinca minor)

• Rozszerza bezpośr mm gł

• p.o lub i.v

Winpocetyna

Naftidrofuryl

• Działanie jak winkamina i wnpocetyna

Cinnarizyna

• Antagonista wapnia

• Działa p/histaminowo

• Rozszerza nacz mózgowe i obw

• Może zaostrzyć przebieg porfirii i ch Parkinsona

Nimodipina

• Bloker kanałów wapniowych mm gł nacz krwion mózgu

• Rozszerza małe nacz tt i zwiększa przepływ krwi -> hamuje niedotlenienie i zmniejsza uszkodzenie neuronów spowodowane skurczem naczyń wywołanym przez urazy lub krwotoki podpajęczynówkowe

• Zapobiega napadom migreny i bardzo silnym bólom (tzw klastrowym) w napadach migrenowych, stos p.o i i.v

Leki stosowane w chorobach nacz żylnych kk dolnych

W stanach zastoju żż w żylakach podudzi stosuje się leki roślinne zawierające wyciągi z kasztanowca, związki flawonowe otrzymywane z cytrusów, uwodornione alkaloidy sporyszu. Zmniejszają one przepuszczalność nacz żż włosowatych (działają antagonistycznie do histaminy, bradykininy, 5-HT i hialuronidazy)

Tribenozyd

• Związek cukrowy, analog glukofuranozydu

• Antagonizuje działanie ACh, 5-HT, histaminy, bradykininy

• Działa też p/zapalnie

• Stos w zaburzeniach krąż żż kk dolnych oraz pomocniczo w stanach zap żż, owrzodzeniach podudzi i stanach pozakrzepowych

• Dobrze tolerowany, czasem małe zaburz ze str ppok

• p.o.

Dobesylan wapnia: działa podobnie j/w

!!!W leczeniu powierzchownych żylaków kk dolnych stosuje się wstrzykiwanie do nich soli sodowej kw lipoinowego, który powoduje ich zmiany zarostowe

Diosmina

• Naturalny biflawonoid zwiększający przepływ limfatyczny -> działa p/obrzękowo i p/krwotocznie

• Stos w przewlekłej niewydolności krąż żż, w stanach pozakrzepowych z obrzękami i żylakami kk dolnych

• W prep złożonym z hesperydyną działającą synergistycznie

Troserutyna: zawiera poch flawonowe, działanie i zastosowanie jak diosmina, stos p.o.

Leki stos w żylakach odbytu

Wyciągi z kasztanowca, eskulozyd i rutozyd - w celu złagodzenia bólu i stanu zapalnego

Czopki: wyciągi roślinne i sole mineralne o działaniu p/zap, ściągającym i antyseptycznym

Stos są preparaty złożone z eskuliny, wyciągu z rumianku, lidokainy, taniny (czopki i maści)

Leki hamujące aktywność ukł współczulnego

Labetalol

• Działanie hipotensyjne po 5-10 min (podajemy we wlewie lub wstrzyknięciu dożż)

• Skuteczny w stanach wymagających nagłego obniżenia ciśn krwi

• Działania niepożądane: nudności, wymioty, zawroty głowy,z aczerwienienie skóry, hipotonia ortostatyczna

Urapidil

• Wstrzyknięcie lub wlew, działa po 3-5 min (efekt do 2 h)

• Obj niepożądane: bóle i zawroty głowy, bicie serca, zaburzenia żoładkowo-jj, nudności

Esmolol

• Szybkie, krótkie działanie

• Szczególnie przydatny przy tętniaku rozwarstwiającym aorty i w stanach okołooperacyjnych

Fentolamina

• Opanowywanie napadowych zwyżek ciśn u chorych z guzem chromochł oraz u chorych z burzliwie wyrażonymi obj związ z nagłym odstawieniem klonidyny

Leczenie skojarzone

• Ponad ½ chorych nie reaguje zadowalająco na monoterapię

• Częściej stosujemy 2 lub 3 leki

• Obecnie tendencja do stos małych dawek leków w stałym połączeniu, staramy się tak dobierać leki, by można je bylo podawać raz na dobę

• Przykłady połączeń dwóch leków hipotensyjnych:

Lek	Leki skojarzone
Lek moczopędny	+ beta-bloker + ACE-I/antagonista ATII + alfa-adrenolityk
Beta-bloker	+ alfa-adrenolityk + lek blokujący kanały wapniowe (poch dihydropirydyny) + lek moczopędny
Lek blokujący kanały wapniowe	+ beta-adrenolityk (nie łączymy z werapamilem i diltiazemem!!!) + ACE-I/antag ATII + lek moczopędny
ACE-I	+ lek moczopędny +lek blokujący kanały wapniowe
Alfa-adrenolityk	+ lek moczopędny + beta-bloker
Antagonista ATII	+ lek moczopędny + lek blokujący kanały wapniowe

Leczenie nadciśnienia u osób starszych

• Ciśn krwi wzrasta zwykle z wiekiem, u starszych częściej obserwuje się nadciśnienie tt

• Często izolowane nadciśn skurczowe (wtedy mamy prawidłowe/obniżone rozkurczowe)

• Zwiększenie ciśn tętna jest niekorzystne prognostycznie

• Leki hipotensyjne w leczeniu:

• Należy unikać nadmiernego i zbyt nagłego obniżenia ciśn krwi (dbamy o krążenie mózgowe)

• Rzadko stosujemy leki pozajj

• Podajemy małe dawki leków w politerapii

• Unikamy leków powodujących hipotonię ortostatyczną

• Pamiętamy, że osoby starsze często są nadwrażliwe na leki i b.silnie reagują już na b. małe dawki, jeśli lek nie był wcześniej stosowany

• Często stosowane w tej grupie są leki moczopędne (gł poch tiazydowe lub leki tiazydopodobne; diuretyki pętlowe stos u chorych z niewydolnością nerek i/lub niewydolnością krążenia)

• Ostrożnie z lekami moczopędnymi u chorych przyjmujących glikozydy naparstnicy -> niewielka hipokaliemia może być groźna, wywoływać zaburzenia rytmu itp.

• Niekorzystne skutki stos tiazydów: pogorszenie tolerancji Glc i zaburzenia lipidowe (obecnie występują rzadko, bo stosujemy małe dawki)

• Możemy stos hydrochlorotiazyd, chlortalidon lub indapamid (lek tiazydopodobny, dobrze tolerowany, wykazano, że dodatkowo zmniejsza przerost lewej komory; stos gł w postaci retard)

• Beta-blokery w leczeniu:

• Mniejsza skuteczność hipotensyjna

• Częstsze obj niepożądane

• Przydatne przy współistniejącej ch wieńcowej i/lub zaburzeniach rytmu

• Leki blokujące kanały wapniowe:

• Zarówno z grupy werapamilu i diltiazemu, jak i poch dihydropirydyny

• Poch dihydropirydyny są b skuteczne w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym u osób w podeszłym wieku z izolowanym nadciśn skurczowym (zmniejszenie częstości udarów mózgu i innych powikłań)

• Można je stos w monoterapii oraz razem z lekami moczopędnymi i innymi hipotensyjnymi

• Duża skuteczność

• p/wsk stos preparatów o szybkim i krótkim działaniu (np nifedipiny) -> mogą wystąpić niekontrolowane spadki ciśn, a nawet wzrost ryzyka zawału lub udaru

• ACE-I:

• Brak niekorzystnych działań metabolicznych

• Duża przydatność u chorych z nefropatią cukrzycową

• Stos też w niewydolności serca

• Możliwość wystąpienia hiperkaliemii, zwł jeśli jednocześnie stosujemy leki moczopędne oszczędzające potas

• Alfa-adrenolityki:

• Doksazosyna jest najczęściej stos lekiem z tej grupy

• Przydatna u mężczyzn z łagodnym przerostem stercza

• Duża skuteczność terapeutyczna, lek dobrze tolerowany

Nowe kierunki leczenia

• Próby zastosowania leków blokujących receptory dla endoteliny AT-a i AT-b: bosentan jest pierwszym lekiem z tej grupy - działa na oba typy receptorów, jednak nie jest stos ze wzgl na duża hepatotoksyczność

• Omapatrilat: łączy właściwości ACE-I z działaniem ham aktywność endopeptydazy; ma dużą skuteczność hipotensyjną, ale też powoduje dużą ilość powikłań

Leki moczopędne -dodatek

Podział

1. Leki modyfikujące transport kanalikowy

• wysokiej efektywności (do 25-30%), zwane inaczej diuretykami pętlowymi

• Pochodne sulfonamidowe (furosemid, torasemid, bumetanid, piretanid)

• Pochodne kwasu fenoksyoctowego (kwas etakrynowy)

• umiarkowanej efektywności (do 15%) - diuretyki korowego odcinka pętli nefronu

• Pochodne benzotiadiazyny, czyli tiazydy moczopędne (chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd)

• Związki tiazydopodobne (chlortalidon, indapamid, klopamid)

• miernej bądź śladowej efektywności (<5%)

• Leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren, amilorid)

• Inhibitory anhydrazy węglanowej (acetazolamid)

Inne leki moczopędne

• Diuretyki osmotyczne (mannitol)

• Środki pochodzenia roślinnego

Inhibitory anhydrazy węglanowej

• Budowa sulfonamidowa, są słabymi diuretykami, maks efektywność 2-4%, krótkie działanie

• Obecnie stos gł do hamowania anhydrazy węglanowej poza nerkami

Acetazolamid

• Działanie: zahamowanie anhydrazy w kanaliku bliższym -> niedobór jonów wodorowych i wodorowęglanowych -> niemożliwa wymiana sód-wodór -> zwiększone wydalanie sodu i wody (przez to, że wydalane są też wodorowęglany rozwija się kwasica metaboliczna, a przez to, że do kanalika dalszego dociera więcej Na, nasila się wymiana Na-K i następuje utrata jonów potasu)

• Wskazania: leczenie jaskry(zmniejszenie prod cieczy wodnistej i obniżenie ciśn w gałce ocznej), krótkotrwałe zwiększenie wydzielania kw moczowego lub innych zw o charakt kwaśnym (bo podczas stos zachodzi alkalizacja moczu); stosujemy też jako lek uzupełniający w leczeniu stanów połączonych z rozwojem alkalozy metabolicznej, np. jest to korzystne w terapii przewlekłych chorób płuc ze znaczną retencją CO2, w niewydolności serca z masywnymi obrzękami, kiedy stęż wodorowęglanów w surowicy > 30 mmol/l; jest też stos wspomagająco w leczeniu padaczki oraz w ciężkiej hiperfosfatemii

• Używany też u zdrowych w profilaktyce ciężkich choroby wysokogórskiej

• p/wsk: nadwrażliwość na lek lub inne związki o budowie sulfonamidowej, marskość wątroby

• działania niepożądane: kwasica metaboliczna (samoogr się), utrata potasu (znaczna, gdy lek ten kojarzymy z innymi lekami moczopędnymi), gorączka, wysypki skórne, ham czynn szpiku, śródmiąższowe zap nerek; dawki >500mg per die mogą powodować senność i parestezje; alkalizacja moczu może zmniejszać wydalanie amoniaku i zwiększa ryzyko encefalopatii w ch wątroby

Tiazydy i leki tiazydopodobne

• Maks efektywność to 15%

• Mechanizm działania: działają w końcowym, korowym odc części wstępującej pętli nefronu oraz w początkowej części kanalika dalszego; hamują wchł zwrotne jonu chlorkowego => zatrzymanie sodu i wody w kanaliku; ujemnemu bilansowi sodowemu i spadku obj płynów zewnkom towarzyszy spadek wydalania wapnia i nasilenie wydalania potasu i magnezu

• Są nieskuteczne, gdy GFR<30ml/min - ich stos wtedy grozi azotemią -> leki z wyboru w tej sytuacji to diuretyki pętlowe

• Wskazania: obrzęki (poch sercowego, nerkowego i wątrobowego), niewydolność serca (działanie hipotensyjne w łagodnej i umiarkowanej niewydolności u chorych z wydolnymi nerkami), nadciśnienie samoistne (leki I rzutu, gł u osób w wieku podeszłym, zarówno w mono, jak i politerapii; długie stos - redukcja przerostu lewej komory), hiperkalciuria (tiazydy zmniejszają powstawanie kamieni bezpośrednio, bo nasilają wchł jonów Ca w kanaliku i pośrednio przez wpływ na filtrację Ca w związku z redukcja płynów krążących), moczówka prosta (paradoksalnie, nawet o ½ zmniejszają ilość moczu)

• Działania niepożądane: hipowolemia, hiponatremia, hipokaliemia (gł u chorych z nasilonymi obrzękami, kiedy intensywny wzrost diurezy znacznie obciąża kanalik dalszy i zbiorczy jonami sodu), hipomagnezemia, hiperkalcemia, alkaloza hipochloremiczna (by korygować podajemy chlorek sodu lub chlorek potasu), hiperurykemia, hiperglikemia ( w wymiku zmniejszenia uwalnianai insuliny, wtórnie do obniżenia stęż potasu - nie tylko u chorych na cukrzycę), hiperlipidemie )wzrost stęż LDL, TG, TCh lub tylko TG z jednoczesnym spadkiem HDL; działanie to zanika po stos >1 roku), zaburzenia narządowe (zap wątroby, pęch żółciowego, trzustki), impotencja, rr nadwrażliwości (w tym zaham czynn szpiku, śródmiąższowe zap nerek, nadwrażliwość na światło, wysypki) oraz zawroty i bóle głowy, parestezje, widzenie na żółto, osłabienie, brak łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, kurcze mm

• Interakcje: stos z diuretykami oszczędzającymi potas -> zwiększenie stęż mocznika i kreatyniny we krwi; nasilają działanie glikozydów nasercowych (przez zmniejszenie stęż potasu we krwi), nasilają działanie leków miejscowo znieczulających, diazoksydu i wit D; jednoczesne stos z GKS, beta-mimetykami i amfoterycyna B sprzyja utracie potasu; obniżają efektywnośc leków p/zakrzepowych; indometacyna i NLPZ antagonizują moczopędne i hipotensyjne działanie tiazydów; łączone z lekami moczopednymi oszczędzającymi potas - zaburzenia czynn nerek

Leki tiazydopodobne

• Chlortalidon, indapamid, klopamid

• Działają podobnie jak hydrochlorotiazyd, ale dłużej

• U chorych w podeszłym wieku częściej powodują hipokaliemię i hipowolemię

• Chlortalidon: często stos w leczeniu nadciśn obok hydrochlorotiazydu; działania niepożądane zależą od dawki; w Polsce mało popularny i niedostępny w dawkach stos w nadciśn

• Indapamid: jego działanie hipotensyjne jest dodatkowo związane z ham transportu wapnia w kom mm gł; stos gł w nadciśn pierwotnym oraz w obrzękach w niewydolności serca; zmniejsza stęż jodu związ z bb surowicy i dlatego jest p/wsk w nadczynn/niedoczynn tarczycy

• Klopamid: leczenie obrzęków i nadciśnienia; dawki >5mg/24h zwiększają znacznie ryzyko ciężkiej hipokaliemii; jest składnikiem złożonych leków hipotensyjnych

Diuretyki pętlowe

• Maks efektywność 25-30%

• Przedstawiciel to furosemid

• Mechanizm działania: hamowanie resorpcji zwrotnej jonu chlorkowego we wstępującym odcinku pętli nefronu i ham wchłaniania sodu -> przejście dużej ilości sodu do kanalika dalszego nasila wydalanie potasu -> wzrostu diurezy; dodatkowo nasilenie syntezy prostaglandyn nasila diurezę; mechanizmy pozanerkowe działania: zmniejszenie powrotu żż związane ze zwiększeniem pojemności żylnej (prowadzące w obrzęku płuc do szybkiej poprawy jeszcze przed wystąpieniem działania moczopędnego)

• Wskazania: furosemid to lek I rzutu w leczeniu stanów nagłych, w których niezbędne jest szybkie i znaczne zmniejszenie obj płynów krążących (działa gwałtownie, ale krótkotrwale - nie nadaje się do długiej terapii); stos w ostrej niewydolności lewokomorowej (obrzęk płuc) i w ciężkiej niewydolności nerek z obrzękami, nie reagującej na tiazydy; diureza forsowana (wymuszona) - podawanie furosemidu i duzych ilości płynów w zatruciu (często potrzebne dodanie mannitolu by uruchomić/utrzymać diurezę); stos też w ostrej objawowej hiperkalcemii (zwiększa wydalanie wapnia)

• Działania niepożądane: zaburzenia metaboliczne i elektrolitowe (bardziej nasilone niż po tiazydach, zwłaszcza hipoNa), rr nadwrażliwości, zaburzenia słuchu (zwykle odwracalne -> wynikają z zaburzeń elektrolitowych w endolimfie i zagrażają zwł po szybkim wstrzyknięciu dużych dawek leku w tzw. bolusie)

• Interakcje: nasilenie ototoksyczności przy stos jednocześnie innych leków ototoksycznych (aminoglikozydów lub dużych dawek ASA); furosemid może nasilać nefrotoksyczność cefalosporyn (rr ujawnia się głównie przy niewydolności nerek); inne interakcje jak przy tiazydach

Kwas etakrynowy: jest lekiek b.tokszycznym od furosemidu, uszk słuchu często nieodwracalne, częściej powoduje zaburzenia żoł-jj i uszk szpiku; stos tylko u chorych, którzy są uczuleni na sulfonamidy oraz wydaje się korzystniejszy w czasie ciąży

Torasemid: stosunkowo nowy lek; biodostępność stała na poziomie 80-90% i nie modyf przez pokarm ( w przeciwieństwie do furosemidu), jego T ½ nie ulega wydłużeniu w niewydolności nerek (znów inaczej niż furosemid), działanie moczopędne 8-12h (furosemidu 4h), korzystny w nadciśn (mniejsze straty potasu niż po hydrochlorotiazydzie); bezpieczny diuretyk

Diuretyki oszczędzające potas

Spironolakton

• Syntetyczny steroid; ma właściwości antyandrogeniczne

• Działanie: konkurencyjny antagonista w kanaliku dalszym -> umiarkowanie zwiększa ilość wydalanego moczu, przy czym zmniejsza wydalanie potasu; antagonizm do aldosteronu pojawia się po 2-4h, szczyt w ciągu 2-3 dni

• Metabolizm: wchł z ppok, biotransf do czynnego metabolitu - kanrenonu; indukuje enzymy mikrosomalne wątroby

• Wskazania: hiperaldosteronizm pierwotny i wtórny; może być stos jako lek moczopędny gdy inne są nieskuteczne; wsk też w zaawans niewydolności mm sercowego (NYHA III i IV)

• Działania niepożądane: w badaniach na zwierzętach rakotwórczy (niepotwierdzone u ludzi); hiperkaliemia (nawet groźna dla życia); ginekomastia, zaburzenia erekcji, u kobiet przerost i bolesność gruczołu sutkowego i zaburzenia miesiączkowania; po menopauzie mogą wystąpić krwawienia miesięczne; hirsutyzm; opisano też kilka przypadków agranulocytozy; trombocytopenia, eozynofilia rzadko; bóle głowy, senność, zaburzenia czynn ruchowych - ataksja, zaburzenia żołądkowo-jj; w marskości wątroby:kwasica metaboliczna, nadmierne spadki ciśn; w cukrzycy: gorsza kontrola glikemii; pojedyncze przypadki: pokrzywka, rumień, zespół toczniopodobny, liszaj płaski, wypadanie włosów, gorączka polekowa, osteoporoza

• P/wsk: niewydolność nerek; tak naprawdę to stosujemy tylko, gdy rzeczywiście jest taka konieczność!

Triamteren i amilorid

• Pseudoantagoniści aldosteronu

• Działanie: zmniejszają w kanaliku dalszym i końcowym przepuszczalność bł kom dla sodu, co uniemożliwia jego wymianę na potas -> słabe działanie moczopędne, brak strat potasu

• Wsk: często kojarzone z tiazydami w celu zapobiegania hipokaliemii

• Działania niepożądane: hiperkaliemia

• P/wsk: niewydolność nerek (i tak potas już jest zatrzymywany), nie stos razem z lekami zaw potas lub zwiększającymi ryzyko hiperkaliemii (np ACE-I lub przy dużych ograniczeniach sodu w diecie)

Diuretyki osmotyczne

• To rozpuszczalne w wodzie nieelektrolity, nieaktywne farmakologicznie (musza być podawane w dużych dawkach), swobodnie przesączane i nie wchł w nerce

• Działanie: powodują wzrost ciśn osmotycznego w świetle kanalika, co utrudnia reabsorpcję wody, zwiększając diurezę proporcjonalnie do ilości przesączanego leku; dodatkowo zaburzają gradient osmolarny wskutek zwiększenia przepływu krwi przez rdzeń, co także zmniejsza wchł zwrotne wody

Mannitol

• Polisacharyd

• Stos dożż: początkowo wzrost ciśn osmotycznego osocza, przesunięcie płynów do krążenia i w konsekwencji wzrostu obj kompartmentu centralnego

• Podczas stos: monitoring OCŻ i całkowitego bilansu wodnego

• Wskazania: stany z obniżeniem ciśn tt i ostrym zmniejszeniem przesączania (zapobiega ostrej NN); faza krążeniowa działania mannitolu zapobiega obrzękowi mózgu (w rozwiniętym obrzęku skuteczność spada); stos jako uzupełnienie diurezy forsowanej w zatruciach

• Działania niepożądane: w chorych z niewydolnością serca -> obrzęk płuc; bóle i zawroty głowy, wymioty, bóle w klp i zaburzenia świadomości; stos w nadmiernej dawce -> hipowolemia i hipernatremia

Roślinne leki moczopędne

• Miernie zwiększają ilość wydalanego moczu

• Złożone preparaty zaw wyciągi z:




Kłącza perzyny (rhizoma Agropyri)

Korzenia wilżyny (radix Ononoidis)

Korzenia lubczyka (radix Levistici)

Korzenia podróżnika (radix Cinchorii)

Liści mącznicy (folium Uvae ursi)

Liści pokrzywy (folium Urticae)

Owocu pietruszki (fructus Petroselini)

Świeżych liści brzozy (folium Betulae)

Ziela nawłoci (herba Solidaginis)

Ziela rdestu ptasiego (herba Polygoni avicularis)

Ziela skrzypu (herba Equiseti)




• Stos: głównie profilaktyka kamicy nerkowej

ĆW. 2 Leki stosowane w chorobie niedokrwiennej serca i OZW

Choroba niedokrwienna serca to stan uszk mm sercowego wywołany zaburzeniami równowagi między zapotrzebowaniem serca na tlen i związki energetyczne a dostarczaniem tych subst z krwią. Podział:

• Pierwotne zatrzymanie serca

• Dławica piersiowa: wysiłkowa świeża (stabilna lub zaostrzona), spontaniczna (Prinzmetala), niestabilna

• Zawał serca ostry lub przebyty

• Niewydolność krążenia

• Niewydolność serca

• Niemiarowość serca

• Choroba bezobjawowa (mimo braku obj stwierdza się wyraźne niedokrwienie w EKG i w bad echo i przepływu wieńcowego)

• Przyczyny: gł miażdżyca, rzadziej skurcz nacz wieńcowych (np w odmianie Prinzmetala, zwiększona synt TXA2 lub LT)

• Zmniejszenie światła nacz wieńcowych -> zwłóknienie mm sercowego-> zaburz wypełniania i opróżniania komór -> pogorszenie czynn serca (błędne koło chorobowe)

• W ustabilizowanej ch wieńcowej zwiększone zapotrzebowanie energetyczne serca w czasie wysiłku powoduje takie zmiany jak ostra niewydolność lewej komory -> zwiększenie ciśn wewnkomorowego, nasilenie naporu krwi na ściany, zwiększenie zużycia tlenu

• Gł objaw dławicy: ból za mostkiem (ucisk, ciężar, pieczenie, palenie), promieniujący do kończyn górnych, łopatek lub żuchwy - występuje zwykle po wysiłku

• Nasilenie dolegliwości może oznaczać zwiększenie ryzyka zawału

• Bóle w dławicy Prinzmetala nie są związ z wysiłkiem, często występują podczas snu

• Cele farmakoterapii:

• Zmniejszenie obciążenia serca przez spadek oporu nacz obw, co ham napływ krwi do serca

• Zmniejszenie pracy serca przez zahamowanie czynn ukł adrenergicznego

Skala CCS:

• Klasa I: zwykła aktywność nie powoduje bólu. Występuje on po gwałtownym/długim wysiłku

• Klasa II: małe ograniczenie zwykłej aktywności, dławice występuje podczas szybkiego spaceru lub wchodzenia po schodach, chodzenia ponad 200m pod górę, po posiłku, na zimnie, po stresie lub kilka h po obudzeniu

• Klasa III: znaczne ograniczenie zwykłej aktywn fizycznej, dławica przy przejściu <200m po płaskim terenie lub wejściu na pierwsze piętro

• Klasa IV: niezdolność do wysiłku, ból w spoczynku, nawet w pozycji leżącej

Miejsca działania leków stos w dusznicy bolesnej:

Lek	Miejsce działania
Azotany, azotyny	Opór tt (pod ich wpływem spada-> spadek obciążenia następczego) Pojemność żż (rośnie->spadek obciążenia wstępnego)
Blokery kanału wapniowego	j/w
Molsidomina	j/w
Alfa-adrenolityki	Opór tt (spada) Serce (P.prawy-> spadek częstości akcji serca i K.lewa-> spadek kurczliwości
Beta-adrenolityki	Serce (j/w) Odruchy adrenergiczne (hamowanie-> wpływ na nerki-> spadek stęż reniny i angiotensyny)

Mechanizm zmniejszenia zapotrzebowania na tlen mm sercowego:

	Azotyny i azotany	Beta-adrenolityki	Blokery kanału wapniowego	Pochodne sydnoiminy
Częstość uderzeń	( ↑ )	↓↓	( ↑ )	( ↑ )
Kurczliwość	o	↓	↓↓	o
Ciśn skurczowe wewnsercowe	↓	↓	↓	↓↓
Ciśn końcoworozkurczowe komory lewej	↓↓	( ↑ )	( ↑ )	↓

Azotany i azotyny

• Nieorganiczne estry kwasu azotowego lub kwasu azotawego (sekwencja węgiel -tlen-azot) (w przeciwieństwie do nich związki nitrowe, węgiel-azot, nie rozszerzają nacz krwion)

• Najczęściej stos triazotan glicerolu, popularna nitrogliceryna (druga nazwa chemicznie niepoprawna, ale zwyczajowo używana)

• Azotany, jak molsidomina i nitroprusydek sodu, są donorami NO, który silnie rozszerza nacz krwion i zmniejsza procesy agregacji płytek

• Bezwzgl p/wsk jest łączenie azotanów i sildenafilu!!!! -> zagraża wystąpieniem ciężkiej, przedłużającej się hipotonii

Nitrogliceryna

• Działanie: silnie rozszerza tętnice i jeszcze silniej naczynia żż obw -> doraźny spadek ciśn późnorozkurczowego w komorach -> zmniejszenie obciążenia następczego oraz istotne zmniejszenie ciśn skurczowego komór, czyli spadek obciążenia wstępnego; jest tez hipoteza o redystrybucji krwi z nacz wieńcowych nasierdziowych do podwsierdziowych, co też mogłoby się przyczynić do zniesienia bólu dławicowego

• Nitrogliceryna rozszerza nie tylko mm gł naczyń, ale też wszystkich narządów zbudowanych z mm gł (żołądek, jj, dd żółciowe i moczowe, oskrzela, mm maciczny) -> może przerywać napady kolki żółciowej, nerkowej lub jelitowej

• Mechanizm działania na mm gł: powstający w mm gł NO aktywuje cyklazę guanylanową -> wzrost stęż cGMP-> defosforylacja łańcuchów miozyny -> zaham czynn skurczowej

• Wchłanianie i wydalanie: zal od formy farmaceutycznej (nitrogliceryna podana podjęzykowo działa po 1-2 do 15 min; może też być podana we wlewie ciągłym; podana p.o. rozpada się w żołądku i nie działa); metabolizm jest szybki, zachodzi w wątrobie; wydalanie z moczem w postaci glukuronianów

• Tolerancja: pojawia się po dłuższym podawaniu azotynów/azotanów; zachowanie przerwy nocnej przeciwdziała powstaniu tolerancji na azotany (powinno się podać dawkę rano, koło godz. 7, a potem koło 18)

• Działania niepożądane: początkowo nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i szyi z towarzyszącym uczuciem gorąca, bóle głowy, omdlenia (gł gdy po zażyciu leków chory jest długo w poz stojącej) - obj ustępują po 3-5 dniach; po zastosowaniu zbyt dużych dawek: nagłe spadki ciśn, wyzwolenie odruchowego pobudzenia ukł adrenergicznego -> zwiększone zużycie tlenu przez mm sercowy -> nasilenie obj ch niedokrwiennej -> groźne powikłania (zawał, migotanie komór)

• Interakcje: synergizm z sildenafilem (gwałtowny spadek ciśn -> ostre niedokrwienie mm sercowego, gwałtowny napad dławicy lub zawał)

• Zastosowanie: lek z wyboru do przerywania napadu dławicowego (razem z diazotanem izosorbidu), podany s.l.; zapobiegawczo przed wysiłkiem fiz lub psychicznym lub narażeniem na niską temperaturę; pomocniczo w ostrej niewydolności serca

Azotany i azotyny przerywają napad dławicy typu Prinzmetala, choć bardziej skuteczne mogą być blokery kanału wapniowego!

Zapobieganie napadom dławicy: preparaty nitrogliceryny o przedłużonym działaniu, w Polsce np. Sustac mite lub forte (tabl, p.o.) lub maść nitroglicerynowa lub plastry

W dusznicy bolesnej niestabilnej i w zawale stosujemy nitroglicerynę we wlewie dożż (0,75-3mg/h) pod stałą kontrolą ciśn i EKG.

Diazotan izosorbidu

• Stos w napadach dławicy w dawce 10mg s.l.

• Stos tez zapobiegawczo (co4-6h)

• Istnieją formy retard podawane p.o. oraz aerozole/maści do stos s.l. lub rozpylania na skórę w okolicy mostka i plastry (też przylepiane w okolicy mostka)

Monoazotan izosorbidu: metabolit diazotanu izosorbidu, stos/działanie j/w

Molsidomina

• Pochodna grupy sydnonoimin

• Działa podobnie jak azotany z tą różnicą, że po konwersji do NO w mm gł naczyn bezpośrednio stymuluje cyklazę adenylanową, bez udziału grup sulfhydrylowych - rezultat końcowy jest podobny; dodatkowo wywiera większe niż azotany działanie p/agregacyjne, zmniejsza także stęż fibrynogenu we krwi

• Podana p.o.: uwalnia w mm gł NO -> wzrost cGMP-> zaham czynn skurczowej mm gł obwodowych nacz żż, słabiej obw nacz tt; ponadto blokuje kanały wapniowe

• Stosowanie: zapobieganie napadom dławicy

• Działania niepożądane: na początku bóle głowy (ale rzadziej niż po azotanach), nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi z uczuciem gorąca; obj znikają po 3-5dniach

Leki beta-adrenolityczne

• Zmniejszają częstość i nasilenie bólu dławicowego u osób cierpiących na dławicę piersiową wysiłkową (stosowane zapobiegawczo p.o.)

• Stos też w niestabilnej dławicy dożż

• NIE przerywają bólu w dławicy typu Prinzmetala, a nawet mogą go nasilać (nie wygaszają skurczowego działania A i NA na nacz obw i wieńcowe)

• !!! Leki te zwiększają opór naczyń wieńcowych, mogą więc nasilić ból dławicowy wywołany skurczem naczyń wieńcowych, który jest powodem wystąpienia napadu dławicowego w dławicy piersiowej spontanicznej

• Mechanizm działania: leki te zapobiegają powysiłkowym napadom dławicy, ponieważ znoszą działanie amin katecholowych na serce, zmniejszają częstość uderzeń oraz zmniejszają siłę skurczu, co prowadzi do spadku pojemności minutowej -> zmniejszenie zapotrzebowania serca na tlen

• Stosowane przez wiele m-cy zmniejszają ryzyko zawału serca

• Obj niepożądane podczas długotrwałego przyjmowania: wzrost stęż TG i lipoprotein o dużej gęstości

• Działanie agonistyczne (komponenta sympatykomimetyczna) wyraża się miernym pobudzeniem receptorów w spoczynku, a w razie wysiłku fiz lub psychicznego działaniem typowym dla leków beta-adrenolitycznych, tj. ham wpływu amin katecholowych na receptory

• Działanie błonowe jest nieswoiste, zwane też chinidynopodobnym, występuje tylko przy dużych dawkach leków, powodujących jednocześnie istotne pogorszenie kurczliwości mm sercowego

• W leczeniu ch wieńcowej skuteczność leków wybiorczych i niewybiórczych jest podobna!

• P/wsk do stosowania: astma oskrzelowa, wstrząs, ciśn tt<100mmHg, zdekompensowana niewydolność serca, bradykardia < 60/min, blok P-K II i III st, niewydolność węzła SA, dławica naczynioskurczowa, zaawans zaburzenia krążenia obwodowego i depresja

Tab. Właściwości farmakologiczne beta-blokerów najczęściej stosowanych w chorobie wieńcowej:

Lek	Kardio -wybiórczość	Działanie agonistyczne	Działanie błonowe	Rozpuszczalność w tłuszczach	Działanie rozszerzające naczynia	T ½ [h]
Acebutolol	+	+	+	-	-	3-4
Atenolol	+	-	-	-	-	6-9
Bisoprolol	+	-	-	+	-	10-12
Karwedilol	-	-	+	+	+	6-10
Metoprolol	+	-	-	+	-	3-6
Nebiwolol	+	-	-	+	+	10-44
Propranolol	-	-	+	+	-	3-6

Nieselektywne beta-blokery

• Hamują także receptory beta poza sercem -> wiele działań niepożądanych: skurcz oskrzeli, hipoglikemia, działanie depresyjne na OUN (silne uspokojenie, senność, nawet objawy psychozy depresyjnej)

Propranolol

• Wywiera działanie błonowe, ale nie ma aktywności wewnętrznej

• Zmniejsza szybkość powstawania impulsów w nadawcy rytmu, zwalnia czynn serca, zmniejsza jego obj wyrzutową, a przedłuża czas skurczu oraz, na skutek działania błonowego, zmniejsza kurczliwość

• Wynik działania: zmniejszenie zapotrzebowania mm sercowego na tlen oraz wpływ hipotensyjny i p/arytmiczny zarówno w niemiarowościach pochodzenia nadkomorowego, jak i komorowych (częste powikłania ch niedokrwiennej)

• Drogi podania: b.dobrze wchł po podaniu p.o., ulega efektowi pierwszego przejścia (podajemy w dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę); w dławicy niestabilnej stosujemy i.v.

• Dłuższe stos: zwiększenie wrażliwości recept adrenergicznych na aminy katecholowe -> nie wolno nagle odstawiać (grozi nasileniem objawów lub zawałem)

• Istnieją preparaty o przedłużonym działaniu (podajemy 1/24h)

Oksprenolol

• Działanie błonowe podobne do propranololu, ale wykazuje aktywn wewn -> jest bezpieczniejszy w stos u chorych na ch niedokrwienną serca i towarzysząca niewydolność serca

• Podajemy p.o. i i.v.

Pindolol

• Poraża recept beta 5-30 x silniej niż propranolol

• Wywiera częściowo agonistyczne działanie na te recept (ma aktywn wewn), ale nie ma działania błonowego -> wskazany u chorych ze zmniejszona rezerwą sercową lub rzadkoskurczem

• P.o.

Sotalol

• Pozbawiony działania błonowego i aktywn wewn

• Stos p.o.

• Wywiera silne działanie p/arytmiczne w arytmiach poch komorowego

Selektywne beta-blokery

• Wpływają gł na receptory beta1 w sercu (brak dział niepożądanych takich jak skurcz oskrzeli, hipoGlc czy depresji OUN)

• Ich swoistość NIE jest bezwzględna, u niektórych mogą wywołać obj niepożądane, takie jak po zastos beta-blokerów nieselektywnych

Metoprolol: działa swoiście beta1-adrenolitycznie , brak aktywn wewn, ale ma działanie błonowe

Atenolol: nie ma działania błonowego ani aktywn wewn

Acebutolol: ma działanie błonowe i częściowo agonistyczne

Bisoprolol: działa swoiście beta1-adrenolitycznie, brak mu aktyn wewn, brak działania błonowego; dobrze tolerowany

Leki nieswoiste	Działanie błonowe	Aktywność wewnętrzna		Leki swoiste	Działanie błonowe	Aktywność wewnętrzna
Propranolol Oksprenolol Pindolol Sotalol	+ + - -	- + + -		Metoprolol Atenolol Acebutolol	+ - +	- - +

Leki porażające receptory alfa 1 i beta-adrenergiczne

• Są to leki o nieswoistym działaniu blokującym recept beta 1 i beta 2 oraz jednocześnie receptory alfa 1

• Zmniejszają zapotrzebowanie mm sercowego na tlen na skutek zmniejszenia jego czynn mechanicznej (blok beta) i rozszerzenia łożyska naczyniowego tętniczego; powodują zmniejszenie obciążenia następczego (blok alfa1)

• Po podaniu p.o. blokują beta 3x silniej niż alfa1

• Stos: pomocniczo w leczeniu ch niedokrwiennej serca, szczególnie wskazane, gdy współistnieje nadciśnienie

• Przedstawiciel: labetalol

Leki blokujące kanały wapniowe

• Leki te mają powinowactwo do kanałów Ca w mm sercowym lub w mm gł naczyń -> te pierwsze stos w arytmiach, gł poch przedsionkowego

• W ch niedokrwiennej serca stos gł pochodne dihydropirydyny (ham przepływ jonów wapnia w naczyniach) -> rozszerzają nacz tt, zmniejszają obciążenie następcze, ponadto zmniejszają kurczliwość i częstość uderzeń -> wszystko to zmniejsza zużycie tlenu

• Leki te blokują również nacz wieńcowe (-> ma to znaczenie tylko w odmianie Prinzmetala) oraz wywołują spadek ciśn krwi

• Działania niepożądane: bóle i zawroty głowy, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy, przyspieszenie czynn serca, spadki ciśn tt, obrzęki kk dolnych, upośl przewodnictw P-K (możliwość bloku I i II st, tylko wyjątkowo III)

Generacja	Działanie	Przedstawiciele
I	Krótkie działanie, obecnie nie stos w długotrwałej terapii -> wykazano, że zwiększają śmiertelność z powodu powikłań sercowo-naczyniowych (gł zawału) Stos tylko s.l. jako leki pierwszej pomocy u chorych z przełomem nadciśnieniowym	Nifedipina Nikardipina
IIa	Tu należą leki grupy I w formie retard -> nie mają groźnych powikłań Felodipina swoiście blokuje kanały wapniowe w nacz krwion	Nifedipina retard Nikardipina retard Felodipina
IIb	Pochodne dihydropirydyny o dużej wybiórczości w stos do nacz krwion i o długim działaniu Słabsze obj niepożądane niż gen I i IIa	Isradipina Nitrendipinab
III	Poch dihydropiryryny o b.dużej wybiórczości do nacz krwion i długim T 1/2 NIE pobudzają mm sercowego ani ukł adrenergicznego i rzadko wywołują obj niepożądane Prawdopodobnie mają też działanie p/utleniające	Amlodipina Lacidipina

Inne leki

• Leki poprawiające przetwarzanie energii procesów biochemicznych w mechaniczną prace serca

• Tzw. „modulatory mechaniczne mm sercowego”

• Hamują beta-oksydację kw tłuszczowych, pobudzają utlenianie pirogronianów -> ilość ATP w mm sercowym zwiększa się proporcjonalnie do szybkości zużycia tlenu, natomiast zmniejsza się biosynteza szkodliwych metabolitów (np. mleczanów)

• Leki te: zwiększają wydolność komór bez wywoływania zmian hemodynamicznych

• Stos: chorzy, u których utrzymują się obj ch niedokrwiennej pomimo podawania dużych dawek azotanów, beta-blokerów, blokerów kanału wapniowego oraz u chorych z upośl czynn komory lewej (wtedy dwie ostatnie grupy w/w mogą wywołać niewydolność serca)

Trimetazidyna: stos p.o. co 8 h

Ranolazyna: p.o., co 8-12h

Leki aktywujące kanały potasowe

Nikorandil

• Zapobiega napadom dławicy

• Działanie: uwalnianie NO oraz aktywacja kanałów potasowych wrażliwych na ATP

• Obj niepożądane: podobne do tych po azotanach, głównie bóle głowy o niewielkim/średnim nasileniu, ustępujące po kilku dniach

• Podawany p.o.

Statyny

Przedstawiciele:

lowastatyna, simwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna

Działanie:

• Statyny to leki hamujące reduktazę HMG-CoA, będącą głównym enzymem w szlaku endogennej produkcji cholesterolu (szlak ten odpowiada za syntezę 2/3 syntetyzowanego de novo cholesterolu)

• Statyny zmniejszają pulę cholesterolu w kom, zwiększa się ekspresja receptora dla LDL, spada stęż LDL i rośnie stęż HDL we krwi oraz spada biosynt VLDL

• Simwastatyna jest prolekiem -> powstają z niej w organizmie aktywne metabolity; inne statyny są aktywne w postaci macierzystej

• Spośród wszystkich leków hipolipemizujących, skuteczność statyn w przeciwdziałaniu rozwojowi miażdżycy zostało najlepiej udokumentowane

Działania niepożądane:

• Statyny są na ogół dobrze tolerowane, choć u części chorych mogą powodowac przejściowe zaburzenia ze strony ppok (wzdęcia, zaparcia, nudności, biegunki, bóle brzucha)

• Rzadziej: bezsenność, bóle głowy, wysypki skórne, bóle mm, depresja, polineuropatia obwodowa

• Duże dawki statyn mogą działać hepatotoksycznie i uszk komórki mm - 2/3-krotny wzrost stęż enzymów wątrobowych jest wskazaniem do odstawienia leków

• Statyny wywołują zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej w mięśniach u około 1% leczonych i mogą doprowadzić do rozwoju miopatii (przerywamy kurację gdy stęż tego enzymu wzrośnie 3x) + ryzyko miopatii rośnie przy stos razem z fibratami i kwasem nikotynowym (bezpieczniej kojarzyć je z żywicami)

Interakcje:

• nie stosujemy razem z erytromycyną, ketokonazolem, ritonawirem i ciklosporyną oraz nie podajemy w ciężkich infekcjach i zabiegach operacyjnych

• Statyny nasilają działanie p/zakrzepowych pochodnych kumaryny (jeśli łączymy to kontrola czasu protrombinowego)

P/wsk:

• Statyn nie stosujemy u dzieci, kobiet w ciąży i u osób z zap wątroby

Dawkowanie:

• Podajemy raz dziennie, dawka ustalana powinna być indywidualnie

Zmniejszenie stęż LDL i wzrost HDL u chorych na ch wieńcową znamiennie zmniejsza śmiertelność ogólną i z przyczyn kardiologicznych oraz częstość występowania epizodów sercowo-naczyniowych.

Pożądane wartości: TCh < 200 mg/dl, LDL<100 mg/dl i HDL > 40 mg/dl

Leki p/agregacyjne

• Są stos we wszystkich okresach leczenia ch wieńcowej stabilnej, niestabilnej, świeżego zawału, stanu po zawale

• Zwiększona aktywność płytek jest jednym z czynn odp za powstawanie niedrożności pomostów aortalno-wieńcowych i reokluzji po angioplastyce wieńcowej i po leczeniu trombolitycznym

Kwas acetylosalicylowy

• Działanie: Nieodwracalnie ham COX płytkową i w wyniku tego także biosyntezę i uwalnianie z płytek TXA2 (związek o silnych właściwościach proagregacyjnych i kurczących naczynia)

• 100 mg p.o. w 15-30 min ham całkowicie biosynt TXA2 (działanie utrzymuje się 4-7 dni) - wydłużenie czasu krwawienia normalizuje się do 48 h po zażyciu leku w związku z uwalnianiem ze szpiku płytek nie zahamowanych przez lek

• Właściwości: p/zap, poprawia funkcję śródbłonka naczyń u osób z miażdżycą tt

• W stabilnej ch wieńcowej dawkujemy 75-150mg/24h

• P/wsk u osób uczulonych, u osób z czynną ch wrzodową żołądka i dwunastnicy, ze skazą krwotoczną, u kobiet w I trymestrze ciąży i podczas laktacji

• Nie zalecany do prewencji pierwotnej (chyba, że dane osoby są w grupie b wysokiego ryzyka)

• W razie nietolerancji można stos tiklopidynę lub klopidogrel

Tiklopidyna

• Działanie: Ham agregację płytek indukowaną przez ADP, ogranicza zdolność wiązanie się płytek z fibrynogenem przez spadek ilości wolnych recept GP IIb/IIIa; zmniejsza lepkość krwi i wydłuża czas krwawienia

• Działanie p/agregacyjne: występuje po około 2 dniach od zastosowania leku

• Efekty: zmniejsza częstość reokluzji pomostów aortalno-wieńcowych i częstość wczesnej zakrzepicy wieńcowej po zabiegach koronaroplastyki, ma zastosowanie w zapobieganiu incydentom zatorowo-zakrzepowym w tt mózgowych i obwodowych

• Kojarzenie z innymi lekami: podawana z ASA zapobiega tworzeniu się zakrzepów we wszczepionych stentach wieńcowych

• P/wsk: nadwrażliwość na lek, skaza krwotoczna, czynna ch wrzodowa, ostry okres krwotocznego udaru mózgu, leukopenia, trombocytopenia, ciąża

• Działania niepożądane: neutropenia, plamica małopłytkowa, agranulocytoza, pancytopenia, powikłania krwotoczne, ponadto zaburzenia żoł-jj (ból brzucha, nudności, biegunka) i swędząca osutka

• Podawana p.o.!

Klopidogrel

• Hamuje agregację płytek indukowaną przez ADP; utrudnia wiązanie się ADP z jego receptorem, hamuje aktywację GPIIb/IIIa wywoływana przez ADP

• Wywołuje mniej obj niepożądanych niż tiklopidyna i ASA

Leczenie stabilnej choroby wieńcowej

• Leki ham agregację płytek

• ASA lub tiklopidyna lub klopidogrel

• Leki hipolipemizujące: gł statyny

• Azotany

• nitrogliceryna/diazotan izosorbidu do przerywania bólu wieńcowego oraz prewencyjnie

• molsidomina

• Beta-adrenolityki

• zmniejszają częstość i czas trwania tzw niemego niedokrwienia

• wskazane od klasy II CCS (od klasy III w skojarzeniu z azotanami, blokerami kanału wapniowego lub wszystkie łącznie)

• Leki blokujące kanały wapniowe:

• Zmniejszenie częstości bólów wieńcowych i epizodów niemego niedokrwienia, poprawa tolerancji wysiłku

• Mogą być lekami podstawowymi przy nietolerancji azotanów lub beta-blokerów

• Ostrożnie u chorych z dysfunkcją skurczową lewej komory (działają inotropowo ujemnie na serce, najsilniej werapamil, mniej diltiazem, najsłabiej nifedypina)

• ACE-I

• p/wsk: wstrząs, ciśn tt <100mmHg, obustr zwężenie tt nerkowych, nadwrażliwość na lek, ciąża, ciężka NN, neutropenia, ciężka niewydolność wątroby

• raczej nie stos u chorych z kardiomiopatią przerostową oraz ze zwężeniem zastawki aortalnej i mitralnej

• Leki o działaniu metabolicznym i cytoprotekcyjnym

• Mieszanka polaryzująca GIK (glukoza, insulina, potas) - podajemy dożż

• L-karnityna, fosfokreatyna, L-arginina, trimetazidyna, ranolazyna, CoQ, witaminy i inne leki p/utleniające

Leczenie niestabilnej choroby wieńcowej

• Azotany i leki zwalczające ból

• Nitrogliceryna lub izosorbid s.l. (jesli nie ma hipotonii)

• Dożż morfina, rzadziej neuroleptanalgezja II lub mieszanka lityczna

• Leki ham agregacje płytek

• Przy braku p/wsk - ASA (zmniejsza ryzyko zgonu u chorych z niestabilną dławicą i NSTEMI)

• Alternatywnie klopidogrel lub tiklopidyna

• Heparyna i inh trombiny

• Podajemy heparyne drobnocząsteczkowa lub niefrakcjonowaną -> zahamowanie narastania zakrzepu w zwężonej tt wieńcowej

• Heparyna aktywuje AT-III, z która tworzy kompleks unieczynniający trombinę oraz wiele proteaz w surowicy

• Heparyny drobnocząst najczęściej stos: enoksaparyna, dalteparyna, nadroparyna (duża wybiórcza zdolność ham czynnika Xa, w mniejszym stopniu niż heparyna niefrakcjonowana wiążą się z bb osocza, mają dobra biodostępność, nie wymagają monitorowania APTT, w mniejszym stopniu pobudzają płytki, rzadziej występuje faza nadkrzepliwa po przerwaniu ich stosowania, a podczas ich podawania rzadziej obserwuje się trombocytopenię)

• Doustne leki p/krzepliwe nie są zalecane do rutynowego stos po zakończeniu leczenia heparyną u chorych na niestabilna ch wieńcową

• Antagoniści recept płytkowych GP IIb/IIIa

• Leki te hamują końcowy etap agregacji płytek

• Gł stos leki: abciksimab, tirofiban i eptifibatyd (podajemy dożż a ASA i/lub klopidogrelem oraz heparyną)

• Beta-blokery

• Leki blokujące kanały wapniowe

• Podanie werapamilu/diltiazemu powinno być rozważone u chorych z utrzymującymi się/nawracającymi bólami wieńcowymi, pomimo leczenia pełnymi dawkami azotanów i beta-blokerów

• Nie podajemy chorym z niewydolnością lub dysfunkcją lewej komory

• ACE-I

• Podanie tych leków powinno się rozważyć jeśli u chorego na niestabilną ch wieńcowa stwierdza się nadciśnienie, objawy niewydolności serca, cukrzycę lub gdy chory w przeszłości przebył zawał

• Statyny

• Dołączamy w ciągu 24-96h od hospitalizacji jeśli stęż LDL>130mg/dl

Leczenie świeżego zawału serca

• Świeży zawał serca ro martwica fragmentu mm sercowego, która może obejmować całą grubość ściany (zawał pełnościenny) lub warstwę podwsierdziową (zawał niepełnościenny)

• W >90% zawał jest spowodowany całkowitym zamknięciem światła tt wieńcowej przez zakrzep wytworzony w miejscu pęknięcia blaszki m iażdżycowej, uprzednio zwężającej światło tt

• Dokonaniu się zawału towarzyszy aktywacja neurohormonalna, gł ukł współczulnego i ukł RAA -> wzmożona i przedłuzajaca się aktywacja może doprowadzić do poszerzenia obszaru martwicy, pogorszyć przebieg kliniczny, przyspieszyć proces przebudowy serca, który nieuchronnie prowadzi do rozwoju niewydolności serca

• Cel leczenia: jak najszybsza reperfuzja (potem jej utrzymanie) -> dwie metody: leczenie fibrynolityczne lub rewaskularyzacja wieńcowa (PTCA - przezskórna angioplastyka wieńcowa lub CABG - pomostowanie aortalno-wieńcowe)

• ! PTCA wykonana w ciągu 2-12h od zawału jest najskuteczniejsza

Kolejność postępowania:

• Unieruchomienie

• Leczenie przeciwbólowe: morfina (nitrogliceryna/izosorbid s.l. są nieskuteczne) -> może spowodować depresję ośr oddechowego - podajemy nalokson; ewentualnie neuroleptanalgezja II (fentanyl z dehydrobenzperidolem) lub mieszanka lityczna (petidyna, chlorpromazyna, prometazyna w izotonicznym r-rze NaCl lub 5% r-rze Glc)

• ASA 300mg (alternatywnie tiklopidyna 2 x 250mg lub klopidogrel 75mg)

• Tlenoterapia

• Wyrównanie zaburzeń wodno-elektrolitowych (gł hipokaliemii i hipomagnezemii)

• Postępowanie zwalczające powikłania (zaburzenia rytmu i przewodzenia, niewydolność serca, hipotonia, wstrząs)

Leczenie fibrynolityczne

• Zmniejsza śmiertelność o 25-30%, a zastosowanie w pierwszej godzinie od wystąpienia bólu nawet o 50%

• Mechanizm działania: aktywacja przekształcenia plazminogenu w silny enzym proteolityczne - plazminę -> plazmina trawi włóknik zawarty w zakrzepie

• Do leczenia trombolitycznego kwalifikują się chorzy: w ciągu pierwszych 12h od wystąpienia bólu zawałowego (optymalnie do 6h), z uniesieniem odcinka ST w co najmniej 2 odprowadzeniach lub z ostrym blokiem lewej odnogi pęczka Hisa

• Chorzy, którzy wymagają indywidualnego określenia przewidywanych korzyści i możliwych strat w wyniku leczenia trombolitycznego:

• Wiek>75lat

• Ból zawałowy > 12h

• Ciśn skurczowe > 180mmHg i rozkurczowe > 110 mmHg

• Z wywiadem udaru mózgu przebytego przed 6 m-cami, aktualnie b/obj neurologicznych

• Bezwzgl p/wsk do leczenia trombolitycznego:

• Czynne krwawienie

• Stany dużego ryzyka krwawienia do OUN (przebyty udar, npl, tętniak mózgu, anomalie naczyniowe, zabieg neurochirurgiczny lub uraz głowy w ciągu ostatniego miesiąca)

• Podejrzenia tętniaka rozwarstwiającego aorty

• Zabieg chir lub ciężki uraz w ciągu ostatnich 2 tyg

• Długotrwała reanimacja z uszk żeber, mostka i innych narządów

• P/wsk względne:

• Udar mózgu przed 2 m-cami i wywiady przemijających epizodów niedokrwienia

• Nadciśn tt oporne na leki

• Zabieg chir ponad 2 tyg, ale krócej niż 2 m-ce wcześniej

• Niewydolność nerek, wątroby, ch nowotworowa, inne ciężkie choroby

• Aktualne leczenie p/zakrzepowe

• Ciąża

• Reanimacja z masażem zewn

• Wcześniejsze leczenie streptokinazą lub APSAC w ciągu >5 dni, ale przed upływem 2 lat, wywiad alergii na leki trombolityczne, niedawne zak paciorkowcowe (można zastos t-PA i jego poch, które nie mają właściwości antygenowych)

W leczeniu świeżego zawału stosujemy 3 generacje leków fibrynolitycznych:

I gen.	streptokinaza APSAC (acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem)	Leki te aktywują zarówno plazminogen związany z fibryną na powierzchni skrzepliny wewnątrz tt wieńcowej, jak i plazminogen osoczowe -> powstająca plazmina rozkłada fibrynę i częściowo rozpuszcza skrzeplinę; leki te rozkładają też fibrynogen, czynnik V i VIII
II gen.	rt-PA (rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu, alteplaza) urokinaza	Leki te mają duże powinowactwo do fibryny w zakrzepie, ale nie wiążą się z plazminogenem osoczowym
III gen.	r-PA (rekombinowany aktywator plazminogenu) mutanty t-PA - tenekteplaza (TNK-t-PA), lenoteplaza (n-PA), prourokinaza (seruplaza) rekombinowana stafilokinaza	Leki te mają w por. z I i II generacja dłuższy T 1/2 , lepiej gromadzą się w zakrzepie, mają większe powinowactwo do fibryny i są odporne na działanie inhibitorów

• Najczęściej stosujemy streptokinazę i t-PA -> reperfuzja u 50-85% chorych

• U 20 % leczonych fibrynolitycznie dochodzi do reokluzji -> fibrynoliza powoduje zwiększoną aktywację i agregacje płytek oraz zwiększenie wydzielania PAI-1

• Prewencja reokluzji: ASA oraz heparyna (gł niefrakcjonowana)

• U chorych z dużym ryzykiem zatorów układowych (rozległy lub przedni zawał serca, migotanie przedsionków, przebyty zator ukł lub płucny, zakrzepica żż, ruchoma skrzeplina w lewej komorze) stosujemy heparynę dożż

• Heparynę stosujemy też w przypadku zawału nie zakwalifikowanego do leczenia trombolitycznego - zmniejsza śmiertelność i ryzyko wystąpienia ponownego zawału oraz powikłań

• Główne powikłanie leczenia trombolitycznego: krwawienia ( w tym małe w okolicy wkłuć, jak i duże z ppok, dd moczowych, wylewy podskórne i tkankowe) - wtedy odstawiamy lek i stosujemy, zal od wskazań, siarczan protaminy dożż, przetoczenie krwi, mrożone osocze, krioprecypitat lub kwas traneksamowy

• Inne obj niepożądane: bradykardia, spadek ciśn, zaburzenia rytmu, skórne rr alergiczne, stany gorączkowe, bóle stowów, b. rzadko rr anafilaktyczna

• Późne wdrożenie leczenia trombolitycznego (13-24h) może zwiększać ryzyko pęknięcia serca, gł ze wzgl na ukrwotocznienie obszaru zawału

• Po PTCA lub CABG stosujemy antagonistow GPIIb/IIIa

Leki wspomagające

Nitrogliceryna

• we wlewie dożż u chorych z objawami lewokomorowej niewydolności serca (obrzęk płuc, zastój w płucach), z utrzymującym się i nawracającym bólem zawałowym, z nadciśnieniem

• należy unikać obniżenia ciśn o więcej niż 10%, poniżej 90 mmHg oraz przekroczenia częstości rytmu >110/min

• p/wsk do podania: wstrząs, hipotonia ponizej 100mmHg, zawał prawej komory, nadciśn płucne

• ostrożnie u chorych z zawałem ściany dolnej (często tow zawał komory prawej)

Beta-blokery

• zmniejszają zapotrzebowanie mm sercowego na tlen - zmniejsza się obszar niedokrwienia i zmniejsza się ból, są p/arytmiczne, obniżają napięcie ściany lewej komory - spadek ryzyka pęknięcia serca

• wskazane u chorych z: tachykardią, podwyższonym ciśn tt, zaburzeniami rytmu z szybką czynn serca, utrzymującym się/nawracającym bólem zawałowym

• p/wsk: bradykardia <60.min, wstrząs, ciśn skurczowe < 100mmHg, ciężka/średnio ciężka niewydolność lewokomorowa (obrzęk płuc, zastój powyżej 1/3 dolnej granicy płuc), astma oskrzelowa, ciśn zaklinowania w tt płucnej >20mmHg

• podajemy metoprolol lub atenolol dożż

ACE-I

• stosujemy zawsze, gdy brak jest p/wsk, wdrażamy do 24h od wystąpienia zawału !

• modyfikują nadmierną stymulację ukł RAA i aktywację ukł współczulnego, korzystnie wpływają na hemodynamikę - zmniejszenie obj niewydolności serca i śmiertelności, zmniejszają proces przebudowy serca i naczyń oraz poprawiają funkcję śródbł

• szczególnie wsk przy niewydolności lewej komory, u chorych z frakcja wyrzutowa <40%, z przednim i rozległym zawałem, z nadciśn tt

• p/wsk: wstrząs, ciśn skurczowe <100mmHg, nadwrażliwość na lek, zaawans niewydolność wątroby i nerek, neutropenia

• kaptopril oraz enalapril; czasem też ramipril czy trandolapril

Leki blokujące kanały wapniowe

• Mogą nasilić obj niewydolności i obszar niedokrwienia, np nifedipina - powoduje odruchowa tachykardię i nagły spadek ciśn

• Rozważamy podanie werapamilu i diltiazemu u chorych z nasilającymi się cachami niedokrwienia oraz w celu zwolnienia częstości rytmu serca, w przypadku szybkiego migotania przedsionków

Statyny

• Aktualnie brak wystandaryzowanych procedur

!!! Leki zmniejszające śmiertelność po zawale i zmniejszające ryzyko ponownego zawału to: ASA, beta-blokery i ACE-I

Leki blokujące kanały wapniowe - rozszerzenie wiadomości

Klasyfikacja WHO

Działanie	Pochodne	Leki
Swoiste	I Fenyloalkiloaminy	I generacja Werapamil
				II generacja Gallopamil Tiapamil Anipamil Emopamil Falipamil
			II Dihydropirydyny	I generacja Nifedipina
				II generacja Nitrendipina Amliodipina Felodipina Isradipina Nikardipina Nimodipina Nisoldipina
			III Benzotiazepiny	I generacja Diltiazem
				II generacja Klentiazem
Nieswoiste	IV Różne związki	Cinnarizyna Flunarizyna Fendilina Bepridil

Mechanizm działania i właściwości farmakologiczne

• Wolne jony wapnia w cytozolu są niezbędne do wywołania skurczu komórki kurczliwej, powstania potencjału czynn w ukł przewodzącym, egzo- i endocytozy w neuronach

• Wapń może przechodzić do komórki z zewn (wolne kanały wapniowe) lub może być uwalniany z RER

• Dwa rodzaje kanałów wapniowych:

1. Kanały zależne od potencjału (uwalnianie wapnia zal od stopnia depolaryzacji - to tzw. sprzężenie elektromechaniczne

2. Kanały zależne od receptorów (ligandy to np neuroprzekaźniki lub hormony)

• Antagoniści kanałów wapniowych działają na te kanały, które zależą od potencjału w znacznie mniejszych stężeniach niż sa potrzebne do bloku kanałów typu 2

• Leki te działają po przeniknięciu przez bł kom i przyłączeniu się do miejsca wiązania w aparacie receptorowym kanału

• Naczynia krwionośne: antagoniści kanałów wapniowych zmniejszają ilość wolnych jonów Ca w cytozolu przez zmniejszenie przepływu wapnia przez kanały i przez zahamowanie uwalniania Ca z RER -> silne rozszerzenie mm gładkich tt (w niewielkim tylko stopniu nacz żż) -> zmniejszenie ciśn późnorozkurczowego i obciążenia następczego serca

• Mm sercowy: depolaryzacja kom węzła SA i AV zależy od przechodzenia jonów Na do wnętrza komórek, a w dalszej fazie od przepływu jonów Ca przez kanały - w kom roboczych jony Ca wiążą się z troponiną, zapobiegają jej wpływowi hamującemu na interakcję aktyny z miozyną i wywołują przez to skurcz tych kom -> dlatego blokery kanałów wapniowych zmniejszają siłę skurczu mm sercowego; ich działanie spowalniające pracę serca zależy od typu leku i tego, czy opóźnia on czas ponownego otwarcia kanałów wapniowych

• !!!! Diltiazem działa na serce podobnie jak werapamil, ale słabiej

• Wskazania: choroby ukł sercowo-naczyniowego: ch nadciśnieniowa, ch niedokrwienna serca, arytmie, kardiomiopatie, zapobieganie miażdżycy, stany niedokrwienia mózgu

• Wchł i wydalanie: b.dobrze wchł się z ppok, podlegają efektowi pierwszego przejścia, leki te są silnie biotransformowane u chorych >65rż i z marskością wątroby (trzeba zmniejszyć dawki); z werapamilu i diltiazemu powstają w wątrobie metabolity o słabszym działaniu niż związki macierzyste, natomiast poch dihydropirydyny zmieniają się w metabolity nieczynne; po długotrwałym stos mogą się kumulować w organizmie (wskutek wysycenia enzymów metabolizujących w wątrobie)

• Działania niepożądane: przy stos poch dihydropirydyny (nifedipiny) i leków II generacji przeważają obj nadmiernego rozszerzenia nacz krwion (obniżenie ciśn tt, uczucie gorąca na twarzy i kk dolnych, zaburzenia czucia palców, bóle i zawroty głowy, obrzęki kończyn, rzadko obrzęk płuc); po długim stosowaniu dużych dawek poch dihydropirydyny zaobserwowano nasilenie objawów ch niedokrwiennej serca na skutek zbyt dużego spadku ciśn krwi; dodatkowo leki te aktywują ukł współczulny; inne powikłania to zaparcia // po werapamilu i diltiazemie: bloki i niewydolność mm sercowego (przez działanie inotropowe ujemne) // po bepridylu obserwowano działanie proarytmiczne

• Interakcje: nie nalezy podawać werapamilu ani diltiazemu z beta-blokerami i glikozydami nasercowymi (ryzyko niemiarowości)

• P/wsk: poch dihydropirydyny sa p/wsk u chorych ze wstrząsem, zwężeniem aorty, kobiet w ciąży i podczas laktacji, p/wsk wzgl to niewydolność serca // werapamil, diltiazem i ich analogi sa p/wsk u chorych z zaburzeniami przewodzenia, trzepotaniem i migotaniem przedsionków, częstoskurczem komorowym i niewydolnością serca

Pochodne fenyloalkiloaminy

Werapamil

• Działanie: rozszerza naczynia tt słabiej od nifedypiny i jej pochodnych, nie wpływa na nacz żż, silniej od poch dihydropirydyny działa na serce (mimo, ze podany dożż znacznie obniża ciśn żż, to jego działanie na serce jest osłabiane przez kompensacyjne pobudzenie ukł adrenergicznego, wywoływane normalnie spadkiem ciśn)

• U chorych z niewydolnością serca podanie dożż może pogorszyć stan chorego na skutek spadku kurczliwości lewej komory

• Stosowanie: dożż w arytmiach, częstoskurczu, trzepotaniu i migotaniu przedsionków, zespole WPW, zaburzeniach rytmu komór opornych na inne leki p/arytmiczne

• !!! nie stos z innymi lekami p/arytmicznymi -> możliwość nasilenia/powstania nowej niemiarowości

Pochodne 1,4-dihydropirydyny

Nifedipina

• Działanie: silnie rozszerza tt obw, słabo rozszerza małe naczynia żż, na serce działa chrono- i inotropowo ujemnie (ale słabiej od werapamilu)

• Dawki tego leku, powodujące duży spadek ciśn, powodują odruchowe pobudzenie ukł współczulnego -> częstoskurcz, skurcz tt -> zwiększenie zapotrzebowania mm sercowego na tlen -> nasilenie obj dławicy (w takim przypadku stosujemy beta-bloker)

• Stosowanie: leczenie ch nadciśnieniowej i ch niedokrwiennej serca (gł odmiana Prinzmetala), kardiomiopatii przerostowej, można stosować w zesp Raynaud oraz w achalazji przełyku

• Podawanie zaczynamy od małych dawek

• W stanach nagłego wzrostu ciśn: s.l. 10 mg nifedipiny jako lek pierwszej pomocy

• Obecnie chętniej stos są rodzaje nifedipiny w postaci retard lub II gen

Pochodne dihydropirydyny II generacji

• Lepiej tolerowane i działają dłużej od nifedipiny, wywołują mniej działań niepożądanych

• Stos w leczeniu ch nadciśn i ch niedokrwiennej serca

• Nimodipina: rozszerza (najsilniej spośród znanych obecnie leków) nacz mózgowe, leczenie stanów niedokrwienia mózgu, migreny i klasterowych bólów głowy

• Amlodipina: T ½ to aż 31-50h!, niemal całkowicie wchł z ppok, dostępność biologiczna około 70%; nie powoduje nagłych spadków ciśnienia i nie wpływa wyraźnie na siłę skurczów serca i na ukł bodźcoprzewodzący serca; metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów, wydalana z moczem; wsk w łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniu tt, stabilnej dławicy piersiowej i naczynioskurczowej Prinzmetala; stos p.o.

• Inne leki: nikardipina, felodipina, isradipina

Pochodne benzotiazepiny

Diltiazem

• Właściwości pośrednie między werapamilem a pochodnymi dihydropirydyny

• Działa na serce słabiej od werapamilu, a na naczynia krwion słabiej od nifedipiny oraz jej nowszych analogów

• Stos w: ch niedokrwiennej serca, rzadziej w ch nadciśn i migrenie

• Podawany p.o. lub i.v w stanach nagłych

Leki blokujące kanaly wapniowe o działaniu nieswoistym

• Fendilina i bepridil: stos w ch niedokrwiennej w mono- lub politerapii

• Cinnarizyna i flurinazyna: leczenie zaburzeń krążenia mózgowego, zesp Raynaud, chromanie przestankowe i zapobieganie napadom migreny

ĆW. 3 Leki przeciwarytmiczne

• Serce pracuje rytmicznie w normalnych warunkach, bo powstają, w stałym odstępie czasu, spontaniczne wyładowania w węźle SA (nadawca rytmu)

• W stanie spoczynku przeważa pobudzenie ukł cholinergicznego

• W kom roboczych nie występuje generacja impulsów elektrycznych, pojawia się ona na skutek zaburzeń metabolicznych tych kom w konsekwencji niedotlenienia, zaburzeń stęż jonów sodu, potasu, wapnia lub toksycznego działania leków (ogniska ektopowe powstawania impulsów)

• Niemiarowość (arytmia) to zaburzenia szybkości, regularności i miejsca powstawania impulsów elektrycznych w sercu lub zaburzenia przewodzenia w ukł automatycznym serca powodujące zmiany w kolejności powstawania pobudzeń w przedsionkach i komorach

• Nieprawidłowa czynn serca może być rytmiczna, lecz przyspieszona lub zwolniona, innym rodzajem arytmii jest niemiarowość przy prawidłowej częstości skurczów w jednostce czasu

• Szerszym od niemiarowości pojęciem jest dysrytmia

• 3 główne przyczyny niemiarowości:

• powstawanie normalnych (automatyczne arytmie węzła SA, automatyczne rytmy zatokowe) i patologicznych impulsów elektrycznych (wczesna/opóźniona depolaryzacja)

• nieprawidłowe przewodzenie impulsów elektrycznych (blok przewodzenia, blok jednokierunkowy, ponowne rozprzestrzenianie się impulsu, mechanizm reentry) wywołujące pobudzenie dalej położonych kom mm sercowego

• jednoczesne zaburzenia powstawania i przewodzenia (parasystolia, zablokowanie 4 fazy potencjału czynnościowego)

Klasyfikacja wg Vaughan-Williams

Gr,	Działanie elektrofizjologiczne lub farmakologiczne	Leki
Ia	Zmniejszenie szybkości powstawania potencjału czynn (Vmaks) oraz przedłużenie czasy trwania potencjału czynn V Blok kanałów sodowych Zmniejszenie przewodnictwo impulsów zatokowych i przedwczesnych, przedłużenie okresu refrakcji i repolaryzacji W EKG: poszerzenie QRS, wydłużenie odstepu H-V Chinidyna i prokainamid mają dodatkowo właściwości cholinolityczne	Chinidyna, prokainamid, ajmalina, dizopyramid
Ib	Zmniejszenie Vmaks i V Blok kanałów Na Hamują przewodnictwo skurczów dodatkowych i przewodnictwo w tk niedokrwionej, skracają okres repolaryzacji, nie przedłużają okresu refrakcji W EKG: niewielki wpływ na QRS i H-V	Lidokaina, fenytoina, meksiletyna, tokainid, aprindyna
Ic	Zmniejszenie Vmaks, brak wpływu na czas V Blok kanałów Na Silne zmniejszenie przewodnictw impulsów normalnych i przedwczesnych, słaby wpływ na repolaryzację i refrakcję (nieznaczne wydłuzenie) w EKG: poszerzenie QRS, przedłużenie H-V	Enkainid, flekainid, propafenon
II	Blok ukł adrenergicznego Zmniejszenie szybkości depolaryzacji diastolicznej Dodatkowo przedłużają czas trwania potencjału czynn	Beta-blokery, amiodaron, bretylium, sotalol
III	Przedłużenie czasu trwania potencjału czynn W konsekwencji wydłużają czas refrakcji mm sercowego (dlatego zaliczamy tu także amiodaron, bretylium i sotalol)	Amidaron (lek prototypowy tej grupy) Leki blokujące kanały Ca
IV	Ham przepływ jonów Ca do kom mm sercowego W konsekwencji ham fazę drugą (plateau) potencjału czynn	Leki blokujące kanały Ca

GRUPA I: Leki stabilizujace błony komórkowe

Grupa IA: leki przedłużające czas trwania potencjału czynnościowego

Chinidyna

Działanie:

• zmniejsza pobudliwość mm sercowego (poprzez zwiększenie potencjału progowego i następcze hamowanie powstawania potencjału czynn -> wydłuża czas refrakcji i czas przewodzenia impulsów; zmniejsza automatyzm serca i maksymalną szybkość depolaryzacji, szczególnie w ogniskach ektopowych)

• zmniejsza siłę skurczu (bezpośr ham wpływ na kom robocze)

• cholinolityczne ( w pierwszej fazie może przyspieszyć akcję serca, może się też dołączyć i spotęgować ten efekt odruchowe pobudzenie ukł adrenergicznego)

• spadek ciśn krwi (bezpośr rozszerzenie naczyń, odruch z ukł adrenergicznego j/w)

• w EKG: wydłużenie Q-T, zwiększenie czasu trwania QRS

• mogą się pojawić patologiczne wczesne potencjały następcze (EAD), które mogą spowodować częstoskurcz komorowy wielokształtny (torsade de pointes)

• duże dawki mogą wygenerować potencjały ektopowe

Metabolizm:

• Wchł z ppok

• Eliminacja przez nerki w 15-40% w postaci niezmienionej lub na skutek biotransformacji w wątrobie w postaci (60-80%) metabolitów

• Prawie całkowicie związ z bb osocza, gł z albuminami (działa silniej toksycznie u chorych z hipoproteinemią)

Działania niepożądane i toksyczne:

• U 4% utrata przytomności ( napady tachyarytmii poch komorowego, grożące śmiercią)

• Nudności i wymioty, biegunka, szum w uszach, zawroty głowy

• Rzadko idiosynkrazja (charakterystyczne: wysypka skórna, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna lub ciężkie uszk wątroby)

• Podajemy p.o. dawkę próbna przed rozpoczęciem terapii

Interakcje:

• Potęguje działanie leków porażających mm prążkowane

• Rezerpina i saluretyki mogą zwiększać toksyczność chinidyny

• Chinidyna zwiększa stęż digoksyny w osoczu jeśli są podawane razem

P/wsk

• Blok II st

• Blok zupełny

• Ciężka niewydolność serca

• Niemiarowości wywołane glikozydami naparstnicy

Stosowanie:

• Profilaktyka napadowego migotania i trzepotania przedsionków

• Niemiarowości poch komorowego

• Zespół WPW

• Trzepotanie i migotanie przedsionków

• Napadowa tachykardia poch nadkomorowego

• !!!Obecnie częściej w tych stanach stosujemy kardiowersję, a chinidynę podajemy, by uniknąć nawrotów arytmii

Prokainamid

Działanie

• Podobnie do chinidyny

• Zmniejsza automatyzm serca, przedłuża czas przewodzenia impulsów i zwiększa czas refrakcji

Metabolizm:

• Wchł z ppok, związ w 15% z bb osocza

• W wątrobie transformowany do N-acetyloprokainamidu (metabolit odpowiada za działanie p/arytmiczne) - szybkość działania zależy od efektywności i czasu acetylacji w wątrobie

• Działanie niepożądane i toksyczne:

• Po podaniu p.o.: utrata apetytu, nudności, biegunka, rzadziej wysypki skórne, agranulocytoza, zaburzenia OUN

• Podanie dożż grozi niewydolnością serca, blokiem przewodzenia, niemiarowością -> ryzyko zgonu

• Po długim stos: u 30% obj toczniopodobne

• Generalnie jest lekiem mniej toksycznym niż chinidyna

P/wsk:

• Blok P=K

• Stwierdzone w EKG poszerzenie QRS

• Ciężka niewydolność nerek

Wsk:

• Ektopowe komorowe zaburzenia rytmu: wieloośrodkowe, przedwczesne, szczególnie R/T, pary i salwy, z wyjątkiem tych wywołanych glikozydami nasercowymi

Dizopyramid

Właściwości

• Podobne do chinidyny działanie farmakologiczne

• Przedłuża okres refrakcji przedsionków, natomiast skraca go w węźle AV

• Hamuje automatyzm węzła SA

• Przedłuża okres refrakcji komór

Metabolizm:

• Dobrze wchł z ppok, słabo metabolizowany w wątrobie

• Tolerowany lepiej niż chinidyna

Działania niepożądane:

• Najczęściej działanie cholinolityczne

• Wywoływanie niewydolności serca

P/wsk:

• Wstrząs kardiogenny

• Obrzęk płuc

• Objawy zaawans niewydolności serca

• Blok zupelny P-K

Wsk:

• Ostre i przewlekłe zaburzenia rytmu poch nadkomorowego i komorowego o różnej etiologii oraz zapobiegawczo p/nawrotom migotania przedsionków

Ajmalina

• Właściwości: działa podobnie jak chinidyna, jest mniej toksyczna

• Stosowanie: migotanie przedsionków, niemiarowości poch komorowego i wywołane zatruciem glikozydami nasercowymi (!!!)

• P/wsk: ciąża i częściowy/całkowity blok serca

• Względne p/wsk: niewydolność serca, niedawno przebyte zap mm sercowego, uszk wątroby

• !!!Jej pochodna: prajmalina, ma lepszą biodostępność

Grupa IB. Leki zmniejszające czas trwania potencjału czynnościowego

Lidokaina

• Właściwości: zmniejsza automatyzm kom Purkinjego na skutek zwiększenia przepływu jonów potasu do ich wnętrza; skraca czas trwania potencjału czynn tych kom i kom roboczych oraz zmniejsza okres refrakcji kom Purkinjego; NIE zmienia szybkości przewodzenia impulsów!

• Metabolizm: w 70% przez wątrobę w czasie pierwszego przejścia, jeden z jej metabolitów działa p/arytmicznie i drgawkotwórczo podobnie do macierzystego leku

• Obj niepożądane: drgawki, blok serca, podciśnienie, porażenie ośrodka oddechowego; u chorych z niewydolnością serca lub ciężkim uszk wątroby obj toksyczne występują po małych dawkach

• P/wsk: względnie: blok II i III st oraz skłonność do drgawek, miastenia i ciężkie uszk wątroby

• Wsk: lek I rzutu w ostrych ciężkich niemiarowościach komorowych zagrażających życiu (szybka, skuteczna, względnie bezpieczna); stos też w niemiarowościach występujących po zatruciu glikozydami

Fenytoina

• Właściwości: zmniejsza czynn elektryczną kom przewodzących serca, dlatego wygasza impulsy w miejscach ektopowych i spowodowane zatruciem glikozydami naparstnicy; nie wpływa na pobudliwość ani okres refrakcji mm przedsionków, komór i ukł przewodzącego; nie zmienia lub zwiększa szybkość przewodzenia w węźle AV i w kom Purkinjego; hamuje kurczliwość mm sercowego (mniej niz prokainamid lub chinidyna)

• Metabolizm: w 95% biotransformacja w wątrobie; UWAGA: jej T ½ zwiększa się wraz ze wzrostem jej stęż we krwi (kinetyka nieliniowa, zerowa)

• Działania niepożądane: oczopląs, ataksja, stan przedśpiączkowy, znaczny spadek ciśn, zatrzymanie oddechu, czynn serca, blok serca, migotanie komór

• Wsk: niemiarowości po glikozydach nasercowych

• B. toksyczna!!! Monitorujemy jej stęż w osoczu!

Meksiletyna

• Budowa i działanie podobne do lidokainy

• Dobrze wchł z ppok, stos p.o. lub dożż (rzadziej)

• Stosowana zapobiegawczo p.o. po opanowaniu ciężkich niemiarowości poch komorowego lub po zatruciu glikozydami

Tokainid

• Analog lidokainy, jak meksiletyna

• Stos p.o. lub dożż (w ciężkich niemiarowościach)

Stosowanie zarówno meksiletyny, jak i tokainidu jest b.ograniczone (po opublikowaniu badań CAST1)

Grupa IC. Leki nie wpływające na czas trwania potencjału czynnościowego

Enkainid

• Podany dożż w dawce 0,6-0,9 mg/kg m.c wydłuża QRS, nie zmieniając przewodzenia w węźle AV oraz czasu refrakcji przedsionków, komór i węzła AV

• Podany doustnie wyraźnie zmniejsza przewodzenie w węźle AV i pęczku AV oraz wyłuża czas refrakcji przedsionków, komór i dodatk połączeń mm P-K

• Biotransformowany do 2 metabolitów o podobnym do zw macierzystego działaniu

• Stos: w niemiarowościach poch komorowego i nadkomorowego oraz zespole WPW

• Działanie niepożadane: nudności, bóle i zawroty głowy, osłabienie, u 11% chorych nasilenie niemiarowości

Flekainid

• b.silny lek p/arytmiczny, wiąże się z kanałem sodowym (silnie) -> ham szybkość powstawania fazy zerowej potencjału, zmniejsza amplitudę, dodatkowo hamuje przewodzenie w mm sercowym i zmniejsza jego kurczliwość

• wchł bdb z ppok, bardzo niewielka cześć jest metabolizowana w wątrobie, około ½ wiąże się z bb osocza

• stos w niemiarowościach nadkomorowych i w zapobieganiu migotaniu przedsionków

Propafenon

• Lek o podobnym do chinidyny działaniu, dodatkowo słabo działa adrenolitycznie i słabo blokuje kanały wapniowe

• Stos w częstoskurczu poch komorowego, migotaniu komór, którym nie udało się zapobiec za pomocą innych leków

• Wydłuża czas refrakcji przedsionków i komór

• Działania niepożądane: u 12 % chorych; utrata łaknienia, nudności, wymioty, zaburzenia widzenia, spadek ciśnienia krwi, ujemne działanie inotropowe

Grupa II. Leki beta-adrenolityczne

• Działanie p/arytmiczne tej grupy wynika głównie z zapobiegania działaniu amin katecholowych na mm sercowy przez blok receptorów beta

• Niektóre leki dodatkowo stabilizują bł komórkowe (działanie chinidynopodobne)

• Leki te zmniejszają przewodzenie w ukł automatycznym, wydłużają okres refrakcji w węźle AV (-> zapobieganie i leczenie niemiarowości nadkomorowych i zespołu WPW)

• Leki te maja duże znaczenie w chorobach i stanach charakteryzujących się wzmożonym napięciem ukł adrenergicznego - w nadczynn tarczycy, guzie chromochł, w niemiarowości w przebiegu znieczulenia halotanem oraz po wysiłku fizycznym/stresie emocjonalnym

• Leki te sa tez skuteczne w niemiarowości poch komorowego, która jest powikłaniem dławicy lub zawału

• Wielomiesięczne stosowanie zmniejsza ryzyko zawału

Grupa III. Leki zwiększające czas trwania potencjału błonowego

Amiodaron

Właściwości:

• Budowa chemiczna podobna do tyroksyny, zwiera jod

• Wydłuża znacznie okres repolaryzacji, moduluje różne błonowe kanały jonowe, hamuje szybki8 dokomórkowy prąd sodowy (występujący tylko w kom zdepolaryzowanych w stanie stymulacji o dużej częstotliwości), hamuje z siłą zal od dawki dokomórkowy prąd wapniowy w stanie przyspieszonej czynności serca; dodatkowo silnie hamuje przepływ jonów potasu przez kanały

• Podobnie jak sotalol, opóźnia repolaryzację mm komorowych, skraca lub nie wpływa na repolaryzację włókien Purkinjego

• Jego działanie p/arytmiczne wiąże się z ustalaniem równowagi zmienionych przez proces chorobowy różnych właściwości elektrofizjologicznych mm sercowego

• Amiodaron zmniejsza wyraźnie śmiertelność chorych z zawałem powikłanym niemiarowością

• Ulega kumulacji w org (głównie tk tłuszczowa), b powoli się wydala -> jego działanie p/arytmiczne utrzymuje się do 150 dni (!!!) po odstawieniu leku

Stosowanie:

• Niemiarowości różnego poch, także migotanie komór

• Można stos przy towarzyszącej, nawet ciężkiej, niewydolności serca

• Zapobiega napadom dławicy (zmniejsza zapotrzebowanie mm sercowego na tlen)

Działania niepożądane:

• Zaburzenia ze str ppok

• Nadwrażliwość skóry na światło

• Bezsenność

• Zaburzenia OUN (pamięci, drżenia, ataksja, zaburzenia widzenia)

• Podawany długotrwale może powodować nadczynność lub niedoczynność tarczycy oraz śródmiąższowe zap płuc

P/wsk:

• Chorzy z rzadkoskurczem i zaburzeniami przewodzenia

• Może powodować torsade do pointes u 1% chorych

• Interakcje: szkodliwe interakcje z warfaryną, digoksyną, chinidyną, prokainamid i aprindyną

Sotalol

• Ma właściwości beta-adrenolityczne i przedłuża okres repolaryzacji serca

• Ma dwie formy racemiczne: D-sotalol nie blokuje receptorów beta, ma natomiast cechy leku III grupy

• Blokuje szybką fazę opóźnionego prądu potasowego, nie wpływając na przepływ sodu i wapnia -> wydłuża czas trwania potencjału czynn we wszystkich kom mm sercowego (bardziej wyrażone jest to działanie we wł Purkinjego niż w mm komór)

• Efekt terapii: znosi tachykardie komorowe, działa słabiej w przerywaniu migotania i trzepotania przedsionków, ale zapobiega ich występowaniu; działa silnie w arytmiach poch komorowego

Toluenosulfonian bretylium

Działanie:

• W stęż terapeutycznych: przedłuża czas trwania potencjału czynnościowego w komorach serca, nie zmieniając go w przedsionkach, słabo przedłuża czas trwania tego potencjału w częściach mm sercowego, w których nastąpił zawał, gdzie potencjał czynnościowy jest wydłużony na skutek niedokrwienia -> dzięki temu zmniejsza różnicę w czasie trwania potencjału czynn między nie uszkodzonymi kom oraz tymi kom, w których wystąpiła martwica -> zapobieganie migotaniu komór!

• Nie zmienia szybkości przewodzenia w kom mm przewodzących serca (wł Purkinjego) i mm komór

• Zwiększa okres refrakcji

• Nie zmniejsza kurczliwości, może ja nawet przejściowo zwiększać na skutek wyrzutu NA (początkowa faza terapii)

• Działanie dwufazowe na zakończenia presynapt neuronów adrenergicznych (najpierw uwalnianie NA, potem hamowanie)

Stosowanie:

• Zapobieganie i znoszenie niemiarowości pochodzenia komorowego

• Stos gł w niemiarowościach komorowych zagrażających życiu, niewrażliwych na lidokainę, prokainamid i inne leki

Objawy niepożądane:

• Gwałtowna hipotensja (stosując lek pozajj, chory powinien leżeć i kontrolować często ciśn krwi)

• Po szybkim wstrzyknięciu: nudności i wymioty

• Po podaniu p.o.: obrzęk i bolesność ślinianki przyusznej

Leki blokujące kanały potasowe (też zaliczane do grupy III)

Dofetilid

• Mech działanie p/arytmicznego: swoiste hamowanie szybkiego komponentu opóźnionego przepływu jonów potasu I_KR -> przedłużenie czasu trwania potencjału, okresu refrakcji i hamowanie przebiegu pobudzenia zwrotnego

• Lek nie wpływa ujemnie na kurczliwość

• Wpływa słabiej na przedłużenie potencjału, jeżeli częstość akcji serca jest szybka (przy zwolnionej na odwrót) <- wspólna cecha wszystkich leków grupy III

• Stos w celu utrzymania rytmu zatokowego u chorych, u których migotanie lub trzepotanie przedsionków udało się przerwać dopiero po czasie > tygodnia

• !!!może wywołać ciężkie zaburzenia rytmu poch komorowego

• !!! stos tylko pod ciągłą kontrolą EKG

• podawany p.o.

Anizilid: działa b.podobnie do dofetilidu, a dodatkowo słabo hamuje przepływ jonów sodu i potasu

Oba leki mogą działać proarytmicznie, są m.in. odpowiedzialne za powstawanie torsade de pointes

Tab. Właściwości elektrofizjologiczne leków p/arytmicznych grupy III

Wpływ na	D/L-sotalol	Amiodaron	Nowe leki (blokujące kanały potasowe)
Bradykardię	+ + + +	+ + +	+
Odstęp P-R	↑ + +	↑ + +	0
Odstęp Q-T	↑ + + +	↑ + + + +	↑ + + +
Refrakcję przedsionków	↑ + + +	↑ + + + +	↑ + + +
Refrakcję komór	↑ + + +	↑ + + +	0
Refrakcję węzła AV	↑ + + +	↑ + + + +	↑ + + +
Skurcze przedwczesne komorowe	↓ 60%	↓ 80-90%	Nie badano

Grupa IV. Leki blokujące kanały wapniowe

Werapamil

• Mechanizm jego działania p/arytmicznego zal od hamowania powstawania impulsów w węźle SA, zmniejszenia przewodzenia w ukł automatycznym, najsilniej w węźle AV i przedłużenia czasu refrakcji

• Dodatkowo działa inotropowo ujemnie i rozszerza nacz krwionośne obw i wieńcowe

• Wszystkie jego działania są spowodowane zmniejszeniem powolnego prądu wapniowego, a więc hamowaniem fazy drugiej potencjału czynn serca i zmniejszeniem stęż wolnych jonów wapnia w kom roboczych mm sercowego, jak też w mm gł nacz krwion

• Dobrze się wchł z ppok, ulega efektowi 1wszego przejścia

• Działania niepożądane: gł po podaniu i.v., bradykardia, blok serca, hipotensja, niewydolność serca (silne działanie inotropowe ujemne)

• Interakcje: nie należy stos z glikozydami i beta-blokerami

• Obecnie stos gł w ostrych niemiarowościach nadkomorowych

Adenozyna

Właściwości

• Jest to endogenny nukleozyd purynowy

• Receptory adenozynowe sercowe A1 są w węźle SA i AV, miocytach przedsionków i w nacz wieńcowych

• Adenozyna silnie, ale na krótko, hamuje zjawiska elektrofizjologiczne w węzłach (blok A1) -> zwiekszenie zewn prądu potasowego -> hiperpolaryzacja błon kom miocytów (zmniejszenie aktywności komórek) i skrócenie czasu trwania potencjału

• Dodatkowo, adenozyna działa pośrednio hamująco na kom węzłów przez zmniejszenie pobudzającego wpływu katecholamin na biosyntezę cAMP

• Jej działanie zal od dawki, szybkości wstrzyknięcia, odległości miejsca podania od serca, obj wyrzutowej serca i aktualnego napięcia czynności ukł adrenergicznego i cholinergicznego

Metabolizm

• b.szybko rozkłada się w krwinkach czerwonych i śródbłonku naczyń

Działania niepożądane

• krótkotrwałe i nie porwadzą do poważnych powikłań

• zaczerwienienie skóry, uczucię goraca

• zaburzenia oddychania

• uczucie ucisku, ból w klp

• krótkotrwałe działanie proarytmiczne: przejściowa bradykardia zatokowa lub asystolia

Wskazania

• lek I wyboru w ostrych tachyarytmiach nadkomorowych i w przewlekłej tachykardii nadkomorowej (migotanie lub trzepotanie przedsionków, tachykardia przedsionkowa zwrotna, czyli reentry, zespół WPW)

• lek z wyboru u ciężarnych i dzieci

Działanie proarytmiczne leków stosowanych w arytmiach

Proarytmia to nasilenie instniejącej arytmii lub pojawienie się nowego rodzaju arytmii w czasie stosowania leków p/arytmicznych (z powodu przedawkowania lub indywidualnej reakcji na lek).

• Najczęstsza jest arytmia komorowa (różnego typu) - występuje najczęściej w czasie leczenia lekami p/arytmicznymi grupy Ic: enkainidem i flekainidem (hamują silnie przewodzenie, nie wywierając wpływu na okres refrakcji -> powoduje to duże zaburzenia między okresem refrakcji a okresem przewodnictwa) -> tę arytmie trudno znieść nawet używając kardiowersji

• Częstą proarytmią jest też torsade de pointes (polimorficzna tachykardia komorowa z przedłużeniem odstępu Q-T) -> gł po lekach grupy Ia i III oraz po amiodaronie skojarzonym z lekiem z grupy Ia

• Zatrzymanie czynności serca -> leki z grupy Ia, jak chinidyna, prokainamid i dizopiramid

• Zaburzenia rytmu, szczególnie u chorych z zaburzeniami czynności węzła SA -> po beta-blokerach, amiodaronie, flekainidzie, propafenonie

• Proarytmie przedsionkowe -> po glikozydach, lekach z grup Ia, Ic i amiodaronie

• U osób z utrwaloną tachykardią komorową leki wywołują proarytmię w następującym porządku:

enkainid, flekainid -> chinidyna, prokainamid, dizopyramid, propafenon -> amiodaron, meksiletyna, tokainid, beta-blokery (te ostatnie są najbezpieczniejsze)

• Czynniki ryzyka proarytmii: napadowa tachykardia komorowa, choroba organiczna serca, gł z małą frakcją wyrzutową lewej komory, w tym także u chorych leczonych glikozydami, z wydłuzonym Q-T, przebyte epizody utrwalonej tachykardii komorowej, wczesny okres po przebytym zawale

• Leczenie proarytmii:

• Doraźne - kardiowersja, elektrostymulacja

• Stała obserwacja, monitoring stężenia leku

• Usunięcie czynn sprzyjających proarytmii: bradykardii, niewydolności serca, niedokrwienia, zaburzeń elektrolitowych

• Później: rozważenie zmiany leku i możliwości leczenia niefarmakologicznego

Leki stosowane w zaburzeniach przewodzenia

• Zaburzenia przewodzenia: znaczne zmniejszenie powstawania impulsów w nadawcy rytmu serca lub lok serca

• W ciężkich zaburzeniach przewodzenia leczenie to wszczepienie rozrusznika

• W rzadkoskurczu spowodowanym odruchowym pobudzeniem ukł cholinergicznego stosujemy siarczan atropiny (0,5-1 mg podskórnie lub doustnie)

• W blokach serca P-K II i III st stosujemy gł leki pobudzające receptory beta1 (przyspieszają czynn serca, przewodzenie, zwiększają pobudliwość i siłę skurczu serca) - gł orciprenalinę i izoprenalinę

Izoprenalina: podskórnie lub dożż (dawka jednorazowa 0,2mg) lub s.l. (5-15mg co 6-8h)

Orciprenalina: drogi podania j/w

Obydwa leki, działając na recept beta, rozszerzają oskrzela.

Najczęściej w blokach P-K II i III stopnia stosuje się czasową lub długotrwałą stymulację serca.

Zasady farmakologicznego leczenia zaburzeń rytmu serca

2 główne grupy zaburzeń rytmu:

1. z nieprawidłowego przewodzenia, czyli mechanizm nawrotny (reentry), gdzie m.in. wyodrębniono:

a. krążące pobudzenie (circus movement) wokół:

• anatomicznej przeszkody z jednokierunkowym blokiem - kształt pierścienia lub pętli (ring model)

• czynnościowego bloku przewodzenia - krążenie w kształcie ósemki (figure of eight), fali spiralnej (spiral wave) lub fali wiodacej (leading circle)

b. krążenie z drugiej fazy potencjału czynn (phase 2 reentry), w zespole Brugady

c. krążenie z odbici (reflecion)

2. z nieprawidłowego powstawania impulsu (abnormal impulse formation), gdzie wyodrębniono:

a. automatyzm patologiczny (enhanced automaticity)

b. aktywność wyzwalaną (triggered activity)

Wpływ leków p/arytmicznych na automatyzm węzła SA

• Zależnie od stopnia wydolności węzła i siły bezpośredniego depresyjnego działania leku

• Znaczenie ma też stęż leku i jego wpływ pośredni (na ukł autonomiczny, naczynia i inne narządy)

• Leki z grupy IA u osób bez dysfunkcji węzła nie zmieniają jego funkcji lub przyspieszają automatyzm węzła

• Grupa IB: brak wpływu na wydolny węzeł

• Grupa IC (oraz inne z grupy I): w jawnej niewydolności węzła SA zagrażają nawracającymi zahamowaniami zatokowymi lub blokiem zatokowo-przedsionkowym, stając się przyczyną MAS - zagrożenie dotyczy też chorych z utajoną niewydolnością węzła

• Grupa II i glikozydy naparstnicy: zwalniają automatyzm węzła wydolnego (wyjątek to pindolol)

• Grupa III (amiodaron i sotalol): umiarkowany depresyjny wpływ nawet na wydolny węzeł po długiej terapii

• Grupa IV: werapamil, diltiazem i bepridil nieznacznie zwalniają węzeł wydolny, a znacznie zwalniają automatyzm niewydolny

• WNIOSEK: leków tych nie wolno podawać chorym z niewydolnością węzła SA bez uprzedniego wszczepienia układu stymulującego

Podział leków uwzględniając wpływ na ukł przewodzący serca:
Grupa I:

• Leki zwalniające przewodzenie w węźle AV, powodujące wydłużenie A-H i wydłużenie okresu refrakcji

• Adenozyna, glikozydy naparstnicy, beta-blokery, werapamil i diltiazem

Grupa II:

• Leki, które zmieniają właściwości ukł bodźcoprzewodzącego serca i kardiomiocytów, a wykazują tylko słaby wpływ depresyjny na węzeł P-K

Dwie podgrupy:

1. leki zwalniające przewodzenie, wydłużające odstęp H-V: chinidyna, prokainamid, dizopyramid, ajmalina i poch (leki te również tłumią automatyzm zastępczego rytmu z kom Purkinjego)

2. leki zmieniające okres refrakcji, nie zwalniające przewodzenia w ukł bodźcoprzewodzącym: bretylium (wydłuża) lub fenytoina, lidokaina, meksiletyna (skracają)

Grupa III

• Leki o szerokim zakresie działania elektrofizjologicznego

• Depresyjny wpływ na węzeł SA i AV oraz zmiany w ukł bodźcoprzewodzącym i kardiomiocytach, m.in. wydłużenie okresu refrakcji

• Amiodaron

Szybkie rytmy zatokowe

• Adaptacyjne przyspieszenie zatokowe - objaw niedokrwistości, posocznicy, chorób metabolicznych (np. nadczynn tarczycy) -> leczymy przyczynę

• Niewłaściwe przyspieszenie zatokowe - uporczywy, szybki rytm zatokowy o zmieniającej się częstości (110-200/min), który nie poddaje się wpływom n. błędnego - > stosujemy beta-blokery i blokery kanału wapniowego

• Nawrotny częstoskurcz zatokowy -> jeśli pojawia się i ustępuje nagle, podajemy adenozynę i werapamil (rzadko ustaje po próbie Valsalvy); w długotrwałym leczeniu stosujemy blokery kanałów wapniowych, leki z grupy II i III (j/w), w częstoskurczu opornym ablacja

Szybkie rytmy przedsionkowe

• Ogniskowy częstoskurcz przedsionkowy: często ustawiczny, źle poddaje się farmakoterapii, jeśli węzeł AV jest sprawny, to stan ten prowadzi do tachyarytmicznej kardiomiopatii (rozstrzeni serca); ablacja jest skuteczna

• Wieloogniskowy częstoskurcz przedsionkowy (120-180/min), gł u chorych w ciężkim stanie klinicznym w następstwie niewydolności oddechowej i otrzymujących teofiline; podanie soli magnezu, beta-blokera lub blokera kanału wapniowego może ułatwić przerwanie tej arytmii (elektrowersja i leki grupy I nieskuteczne), digoksyna p/wsk; odstawiamy teofilinę, wyrównujemy zaburzenia i w ten sposób dążymy do ustabilizowania rytmu

Trzepotanie przedsionków

• Leczenie z wyboru to elektrowersja

• Jeśli chory wydolny: stymulacja przedsionkowa np. z przełyku

• Długotrwałe stos grupy IC ułatwia przerwanie napadu

Migotanie przedsionków

• Napadowe migotanie przedsionków: czynn usposabiające to nadużycie alkoholu, kurcz oskrzeli, zap osierdzia, posocznica, nadczynn tarczycy; wskazana elektrowersja (bez poprzedzającego leku w przypadku zespołu WPW), podajemy amiodaron, sotalol, ajmalinę, propafenon dożż ; leki p/wsk: werapamil, diltiazem, digoksyna (zwiększają ryzyko wystąpienia nieodwracalnego migotania komór)

• Długotrwały napad migotania przedsionków: >2dni, próba przywrócenia rytmu zatokowego dopiero po 3-tyg okresie leczenia p/krzepliwego + podajemy w tym czasie leki tłumiące przewodzenie w węźle AV (digoksyna, blokery kanału wapniowego lub beta-blokery); stos leków z grupy IA i IC jest mało skuteczne i neisie zagrożenia (spadek ciśn, przyspieszenie rytmu komór, zaburzenia przewodzenia śródkomorowego, częstoskurcz komorowy)

• Zapobieganie nawrotom: wszczepienie ukł stymulującego; beta-blokery (jesli migotanie wystąpiło po operacji serca); leki z grupy IC stosujemy profilaktycznie (np propafenon), jesli nieskuteczne to stosujemy sotalol lub amiodaron; leki IA i IC p/wsk u osób z wydłużonym QT, a beta-blokery u chorych z zespołem Brugadów; u chorych na organiczną chorobę serca zapobiegawczo stosujemy grupę III

Napadowy częstoskurcz przedsionkowo-węzłowy

• Jest to częstoskurcz nawrotny o małej pętli

• Przerwanie napadu: próba Valsalvy (skuteczna gł u młodych); można podać adenozynę (uwaga: zagrożenie natychmiastowym nawrotem częstoskurczu; jest też p/wsk przy astmie i ch wieńcowej) lub werapamil

• Profilaktyka: jeśli napady 1-2/rok nie stosujemy leczenia; do blokowania drogi wolnej stosujemy beta-blokery, glikozydy naparstnicy, blokery kanału wapniowego; do blokowania drogi szybkiej stosujemy flekainid i propafenon; sotalol i amiodaron działają na obie drogi

Zespół Wolffa, Parkinsona i White'a (WPW)

Częstoskurcz przedsionkowo-komorowy

• Przerywanie napadu: szybkie dożż wstrzyknięcie związków purynowych (adenozyna, ATP), leki z grupy IC (propafenon, flekainid)

• Profilaktyka: IC (propafenon, prajmalina), amiodaron lub sotalol

Trzepotanie lub migotanie przedsionków

• Bezwzgl p/wsk: glikozydy naparstnicy, werapamil, diltiazem

• Stosujemy: amiodaron, szybka elektrowersja

Komorowe zaburzenia rytmu

• Łagodne komorowe zaburzenia rytmu - pobudzenia przedwczesne pojedyncze, pary i krótkotrwały częstoskurcz komorowy b/organicznej choroby serca; większość chorych nie wymaga leczenia

• Potencjalnie złośliwe komorowe zaburzenia rytmu - j/w + tow organiczna choroba serca; p/wsk leki IA i IC, jesli dobra frakcja wyrzutowa to stosujemy beta-blokery, w tym sotalol, jesli frakcja wyrzutowa jest mała -amiodaron

• Złośliwe komorowe zaburzenia rytmu - długotrwały częstoskurcz komorowy lub migotanie komór u chorych na ch wieńcową, z arytmogenną dysplazją prawej komory, kardiomiopatią przerostową oraz rozstrzeniową; p/wsk leki IA i IC; jesli dobra frakcja wyrzutowa dajemy grupę III, w tym sotalol; jesli mała frakcja wyrzutowa dajemy amiodaron

Migotanie komór

• Leki p/arytmiczne nie zabezpieczają przed nagłym zgonem

• W fazie ostrej zawału, zawał zagrażający -> nieuchronnie prowadzi do zgonu

• Wszczepienie kardiowertera/stymulatora/defibrylatora - jedyna skuteczna terapia

GLIKOZYDY NASERCOWE - DODATEK

• Są to leki działające intropowo (+) -> zwiększają silę skurczu komórek roboczych serca

• Stosowane od ponad 200 lat (William Withering w 1785r. opisał korzystne działanie naparsnicy, Digitalis)

• Obecnie stos gł digoksyna, glikozyd naparstnicy wełnistej

• Budowa: pierścień steroidowy połączony z pierścieniem laktonowym, stanowiącym część niecukrową (aglikon) + część cukrowa, genina (cząsteczki monosacharydów, od 1 do 5, zal od rodzaju glikozydu, przyłączone do C3 pierścienia steroidowego)

Działanie na mm sercowy:

• Bezpośr wpływ na kom robocze i ukł przewodzący

• (+) inotropowo (wielkość efektu zal od dawki)

• zwiększenie napięcia włókien mm sercowego - tonotropowo (+)

• u chorych z niewydolnością serca -> zwiększenie siły objętości wyrzutowej -> zmniejszenie wielkości serca -> zmniejszenie obj późnorozkurczowej i ciśn żż -> poprawa przepływu krwi przez nerki -> ustąpienie obrzęków

• wpływ na ukł przewodzący: zmniejszenie szybkości powstawania impulsów w węźle SA i zmniejszenie częstości rytmu, zmniejszenie przewodzenia w węźle SA oraz w pęczku Hisa -> (-) działanie dromotropowe

• działanie na ukł autonomiczny: zwiększenie przewodzenia w ukł cholinergicznym i zmniejszenie napięcia ukł adrenergicznego

• działanie na włókna Purkinjego: depolaryzacja w fazie spoczynkowej i opóźnienie powstawania kolejnej depolaryzacji -> zwiększenie pobudliwości mm, komór serca -> działanie batmotropowe (+) (UWAGA: mogą powodować powstawanie pobudzeń ektopowych)

Mechanizm działania na mm sercowy:

• bezpośr hamowanie aktywności trifosfatazy adenozynowej błon komórkowych, aktywowanej przez jony sodu i potasu (NA/K-ATPazy) -> zwiększenie stęż wolnych jonów wapnia wewn kom sercowych i nasilenie przepływu jonów wapnia z płynu pozakom do kom serca

• glikozydy wiążą się swoiście z ATPazą, zaburzają transport jonów sodu i potasu przez błony -> zwiększenie stęż sodu wewnkomórkowego -> zaham wymiany Na/Ca -> zwiększenie Ca wewnkom

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

• osoby z pełną wydolnością serca: słabe zwiększenie kurczliwości i obj wyrzutowej serca, niewielki spadek częstości uderzeń i obj późnorozkurczowej; skurcz nacz żż, w mniejszym stopniu nacz tt, co wywołuje zwiększenie oporu nacz i wzrost ciśnienia skurczowego

• u osób z niewydolnością serca: silne zwiększenie kurczliwości, obj wyrzutowej serca i wyraźny spadek częstości uderzeń serca, zmniejszenie obj późnorozkurczowej, hamowanie aktywn ukł adrenergicznego, co prowadzi do spadku napięcia małych żył i tętnic - wyraźny spadek oporu nacz, zwiększenie RBF i, w konsekwencji, diurezy

Wpływ na EKG

• Spłaszczenie lub odwrócenie załamka T

• Obniżenie ST

• Stopniowe wydłużanie PR (zmniejszenie przewodzenia)

• Skracanie QT (przyspieszenie repolaryzacji komorowej)

• !!! zmiany te mogą naśladować EKG w ch niedokrwiennej serca i innych zaburzeniach czynn mm sercowego

Losy w organizmie

• digitoksyna, jej formy zmetylowane lub zacetylowane i digoksyna są dobrze wchł z ppok (słabiej jeśli jednocześnie stos neomycynę, metoklopramid, związki alkalizujące lub cholestyraminę)

• niewydolność prawokomorowa zmniejsza ich wchłanianie z ppok

• szybkość ich działania jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia wiązania z bb osocza (digoksyna osiąga maks stęż po 3-5h)

• digitoksyna jest biotransf w wątrobie najpierw do metabolitów o podobnym do niej działaniu, sprzęganych z kwasem glukuronowym (glukuroniany sa nieaktywne biologicznie), digoksyna jest metabol w małym stopniu, wydala się gł przez nerki w postaci niezmienionej

• digitoksyna szybko kumuluje się w organizmie (digoksyna wolniej, rzadziej wywołuje zatrucia)

Objawy zatrucia i leczenie

• zaburzenia czynn ppok: utrata łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha (ustają po 2-3dniach po przerwaniu stos leku)

• zmiany neurologiczne: wczesne objawy, bóle głowy, zmęczenie, senność, ogólne rozbicie

• po długotrwałym podawaniu: ginekomastia (działają podobnie jak estrogeny)

• przedawkowanie: przymglenie widzenia, zaburzenie percepcji kolorów; potęgowane przez/ współistniejące z/ takie stany jak: hipokaliemia (gł z powodu jednoczesnego stos diuretyków tiazydowych, tiazydopodobnych lub pętlowych albo dializy), hiperkalcemia, hipomagnezemia, niedoczynn tarczycy (zmniejszenie eliminacji glikozydów)

• w nadczynn tarczycy osłabienie działania glikozydów

• u chorych leczonych glikozydami wystąpienie hiperkaliemii może powodować całkowity blok P-K

• zatrucie należy różnicować z objawami choroby serca - szczególnie trudne np. u chorego z ciężką niewydolnością serca z tow. ciężką niemiarowością lub objawami niestabilnej dławicy piersiowej

• przy podejrzeniu zatrucia oznaczamy stęż digoksyny i digitoksyny metodami RIA i immunofluorescencji

• leczenie zatrucia: stały monitoring EKG, przerwać stos glikozydów i leków moczopędnych; u chorych z hipo-/normokaliemią stosujemy sole potasu p.o. lub i.v., kontrolując stęż K w osoczu; niemiarowości po glikozydach leczymy fenytoiną, lidokainą lub beta-blokerem; rzadkoskurcz i blok I i II st udaje się czasem znieść atropiną; kardiowersja jest obciążona dużym ryzykiem

• w ciężkim zatruciu: swoiste przeciwciała p/digoksynie (rzeczywiste antidotum) (zawierają fragment F(ab) przeciwciała p/digoksynie w proszku - rozpuszczamy je w izotonicznym NaCl i podajemy we wlewie)

Interakcje

• digitoksyna lub digoksyna + chinidyna = zwiększenie stęż glikozydów 2-4x -> zatrucie (chinidyna zmniejsza eliminację)

• nifedipina i diuretyki oszczędzające potas -> zwiększenie stęż digoksyny

• diuretyki nieoszczędzające potasu powodują zatrucie glikozydami na skutek hipokaliemii

Wskazania do stosowania

• leczenie niewydolności krążenia pochodzenia sercowego

• w przewlekłej niewydolności krążenia stosujemy glikozydy naparstnicy i cebuli morskiej (w ostrej dożż diuretyki pętlowe - furosemid i kwas etakrynowy)

• zasady dawkowania: najpierw duże dawki wysycające, a potem, wg EKG i stanu klinicznego, mniejsze dawki podtrzymujące

P/wsk

• Bezwzgl: blok P=K II i III stopnia, szczególnie przy współistnieniu napadów MAS, zaburzenia rytmu poch komorowego, kardiomiopatia przerostowa zaciskająca

• Wzgl: ciężka niewydolność oddechowa, zespół chorego węzła SA, NN, nadciśn tt, planowana kardiowersja elektryczna

DIGOKSYNA

• Glikozyd naparstnicy wełnistej

• Początek działania 3h po podaniu p.o., a działanie maks po 5h

• Bezpieczniejsza od silnie kumulującej się w organizmie digitoksyny

• Dobrze wchł z ppok, słabo wiąże się z bb osocz, ¾ metabolizowane w wątrobie, ¼ wydalana z moczem w postaci niezmienionej

• !!! Lepiej wchł się z ppok beta-metylodigoksyna - działa jak digoksyna

• łatwo ją przedawkować (glikozydy są lekami o najmniejszym współczynniku bezpieczeństwa, to obecnie trzeciorzędowe leki w leczeniu niewydolności serca)

• leczenie digoksyną rozpoczynamy od podania leków moczopędnych, by zmniejszyć obj krwi krążącej, potem stosujemy leki rozszerzające naczynia, które zmniejszają obciążenie serca (gł ACE-I lub ARA), dopiero gdy to nie zadziała dajemy glikozydy (gł digoksynę), jeśli niewydolność serca nadal postępuje, dołączamy jeszcze beta-blokery

Enjoy! ^_^ Niu

45

---