Opioidowe leki przeciwbólowe

Endorfiny (endogenne morfiny), są agonistami receptorów układów znoszących doznania bólowe, takich jak receptory opioidowe, Hamują uwalnianie mediatorów wyzwalających impulsy bólowe (np. glutaminian, substancja P), w wyniku tego zmniejszają ilość przewodzonych nocyceptywnych potencjałów czynnościowych.

Do endorfin należą poli - i oligopeptydy:

• β - endorfina (31 reszt aminokwasowych)

• dynorfina (17 lub 8 reszt aminokwasowych)

• metionina, leucyno - enkefalina (5 reszt aminokwasowych)

Endorfiny powstają w mózgu, przysadce mózgowej, nadnerczach z prekursorowych polipeptydów.

Opium - wysuszony mleczny sok niedojrzałych torebek nasiennych (makówek) maku lekarskiego (Papaver somniferum), zawiera ponad 20 alkaloidów, których proporcje znacznie się wahają.

Do głównych alkaloidów należą:

1. alkaloidy fenantrenowe (morfina, kodeina, tebaina)

2. alkaloidy benzyloizochinolowe (papaweryna, narkotyna = noskapina)

Opium najczęściej było stosowane w postaci nalewki opiumowej w celu stłumienia motoryki jelitowej w biegunkach.

Receptory opioidowe występują w ośrodkowym układzie nerwowym i na obwodzie. Szczególnie duża liczba zlokalizowana jest w układzie limbicznym, wzgórzu, podwzgórzu i prążkowiu, a także w tworze siatkowatym pnia mózgu oraz istocie galaretowatej rdzenia kręgowego.

Receptory opioidowe

δ (delta) = OP1, DOR κ (kappa) = OP2, KOR μ (mi) = OP3, MOR

analgezje analgezje analgezje

dystrofia zwężęnie źrenicy depresja oddechowa

omamy sedacja zależność

Aktywacja receptorów opioidowych hamuje sprzężone z białkiem G cyklazy adenylowe. Powodują one presynaptycznie hamowanie uwalniania neuroprzekaźników poprzez zmniejszenie prawdopodobieństwa otwarcia kanałów wapniowych i postsynaptycznie hiperpolaryzację neuronów, głównie w wyniku zwiększania możliwości otwarcia kanałów potasowych.

Związki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych stosowane w lecznictwie:

• Leki agonistyczne, zwane „czystymi agonistami”,

• Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych,

• Leki antagonistyczne, zwane „czystymi antagonistami”,

• Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych

agonista - ligand, który po przyłączeniu do receptora generuje pobudzenie receptora (ligand o aktywności wewnętrznej).

antagonista - ligand pozbawiony aktywności wewnętrznej, konkuruje z agonistą o wiązanie z receptorem, wobec czego wyblokowuje fizjologiczne lub patofizjologiczne działanie agonisty.

Leki agonistyczne

Narkotyczne leki przeciwbólowe typu morfiny, obejmują fenantrenowe alkaloidy opium, ich półsyntetyczne analogi oraz syntetyczne pochodne morfinianu, piperdyny i heptanonu. Podstawowe właściwości wszystkich tych leków są identyczne, związkiem modelowym jest morfina. Dominuje działanie ośrodkowe, działają również na narządy obwodowe, zwłaszcza przewód pokarmowy.

Działanie ośrodkowe opioidów:

• Działanie przeciwbólowe .Działanie dotyczy prawie wszystkich rodzajów bólów niezależnie od charakteru i pochodzenia. Bóle trzewne hamowane są szczególnie silnie, słabiej bóle neuropatyczne.

• Działanie euforyzujące. Znoszenie emocji (lęku, uczucia zagrożenia, panicznego strachu) - najsilniejsze po podaniu dożylnym.

• Działanie uspokajające. Senność, utrudnienie koncentracji, spowolnienie myślenia, zmniejszenie aktywności fizycznej. Przy zastosowaniu dużych dawek opioidów występuje stan zbliżony do znieczulenia ogólnego.

• Działanie hamujące na ośrodek oddechowy, czynność oddechowa zwalnia się oraz spłyca (częsta przyczyna śmierci w ostrych zatruciach).

• Działanie przeciwkaszlowe (Dihydrokodeina, Kodeina, Hydrokodon).

• Obniżanie temperatury i przemiany materii.

• Działanie dwufazowe na ośrodek wymiotny (pobudzenie zahamowanie).

• Obniżenie progu drgawkowego, hamowanie przewodnictwa GABA - ergicznego. Drgawki po dużych dawkach.

• Zwężanie źrenic przez pobudzanie jądra dodatkowego nerwu okoruchowego (tzw. szpilkowe źrenice). Opioidy o obwodowym działaniu cholinolitycznym (Petidyna) rozszerzają źrenice

Działanie obwodowe

• Zwiększenie napięcia mięśni gładkich:

- skurcz odźwiernika (opóźnianie opróżniania)

• zwiększenie napięcia mięśni okrężnych jelit (zahamowanie czynności propulsyjnej i wystąpienie zaparć spastycznych)

• skurcz zwieracza bańki wątrobowo - trzustkowej (Oddiego) (znaczny wzrost ciśnienia w drogach żółciowych)

• skurcz zwieracza pęcherza oraz mięśni moczowodu (utrudnienie oddawania moczu)

• Uwalnianie histaminy:

• skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, pokrzywka, świąd skóry, rozszerzenie naczyń obwodowych

• Hamowanie czynności skurczowej macicy (znaczne wydłużenie porodu)

Morfina (wchłanianie, drogi podania, dystrybucja, metabolizm, wydalanie)

• wchłanianie z przewodu pokarmowego powolne i niepełne, lepiej wchłaniają się pochodne morfiny;

• najszybsze działanie przeciwbólowe (po 20-30 min.) występuje po podaniu dożylnym i utrzymuje się ok. 3 - 4 h, po podaniu domięśniowym lub podskórnym działanie ujawnia się po 60 - 90 min. i trwa ok. 4 - 5 h;

• może być podawana w postaci wstrzyknięć podpajęczynówkowych i nadtwardówkowych oraz w okolicę zwojów międzykręgowych (metoda walki z bólem pooperacyjnym ryzykowna, trudna technicznie) działanie utrzymuje się przez 48 h, konieczne może być wdrożenie oddechu kontrolowanego;

• przewlekle może być stosowana doustnie w różnych dawkach w preparatach retard, co 12 godzin;

• zastosowanie doodbytniczo, wyjątkowo w przypadku zaburzenia połykania, zaburzenia wchłaniania;

• stosowanie miejscowo, szczególnie skuteczne w leczeniu bólu spowodowanego owrzodzeniami, odparzeniami z komponentem zapalnym

• u chorych z niewydolnością nerek dawki muszą być zmniejszone ze względu na kumulację czynnego metabolitu morfiny (6 - monoglukuronianu);

• łatwo przenika do ośrodkowego układu nerwowego, większe stężenie występuje w wątrobie, śledzionie, nerkach, płucach;

• lek nie kumuluje się (24 godziny po podaniu stwierdza się ślady w tkankach);

Ostre zatrucie morfiną !

• Duże upośledzenie czynności oddechowej ze znaczną sinicą

• Nasilająca się senność przechodząca w głęboką śpiączkę

• Obniżenie temperatury ciała

• Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych

• Osłabienie lub zniesienie odruchów

• Bardzo silne zwężenie źrenic (tzw. szpilkowa źrenica)

Postępowanie lecznicze w zatruciu opioidami:

• usunięcie niewchłoniętego związku przy zatruciach doustnych,

• opóźnienie wchłaniania przy innych drogach zatrucia,

• udrożnienie dróg oddechowych,

• stosowanie leków antagonistycznych, w możliwie małych dawkach, wystarczających do przywrócenia czynności oddechowej,

Przeżycie 1 - 4 godzin po podaniu antagonisty zwykle rokuje dobrze

Nadużywanie opioidów zależność psychiczna i fizyczna

Przy kontrolowanym, prawidłowym stosowaniu niebezpieczeństwo wywołania zależności jest niewielkie.

Właściwy problem przy stosowaniu opioidów to nie powstawanie zależności w przypadku leczenia bólu, ale przy ich nadużywaniu jako środków odurzających.

Leczenie zależności

Przejście z zależności niekontrolowanej w kontrolowaną (doustne podawanie metadonu, lewometadylu, buprenorfiny ?)

• zapobieganie objawom odstawiennym po zaprzestaniu przyjmowania dotychczas nadużywanego pozajelitowo opioidu

• niedopuszczenie do wystąpienia euforii po dożylnym podaniu morfiny lub heroiny

Nasilenie objawów odstawiennych udaje się złagodzić za pomocą klonidyny

Objawy niepożądane

• osłabienie czynności oddechowej

• nudności

• wymioty

• zawroty głowy

• zaburzenia orientacji

• wzrost ciśnienia w dogach moczowych i żółciowych

• zaparcia

Rzadkie objawy uboczne:

• pocenie się,

• mioklonie,

• suchość w jamie ustnej,

• depresja - późny objaw uboczny,

Przeciwwskazania, ostrzeżenia !

• dzieci i niemowlęta - nie w pełni sprawna bariera krew - mózg

• osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową (rozedma, dychawica oskrzelowa)

• upośledzenie czynności wątroby

• przerost gruczołu krokowego - może powodować ostry bezmocz

• niewydolność kory nadnerczy i niedoczynność tarczycy

• chorzy z zaburzeniami emocjonalnymi, chorzy na nerwice - duże ryzyko uzależnienia

• chorzy z urazami głowy

• jako środki łagodzące bóle porodowe - hamują czynność porodową i łatwo przenikają przez łożysko

Interakcje z opioidami

• anksjolityki i leki nasenne - nasilenie działania sedatywnego;

• cimetydyna - hamuje metabolizm opioidów;

• leki przeciwdepresyjne - pobudzenie lub depresja, spadek lub wzrost ciśnienia tętniczego;

• meksyletyna - opóźnione wchłanianie;

• metoklopramid - antagonizowanie efektów żołądkowo - jelitowych

Leki syntetyczne:

Pochodne morfinanu - leworfanol, właściwości podobne do morfiny, lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego, zwykle nie wywołuje uzależnień

Pochodne piperdyny:

• Petidyna [Dolargan, Dolantin, Pethidinium hydrochloricum] - działanie ośrodkowe podobne do morfiny, różnice w działaniu obwodowym

- słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie

- słabsze działanie zapierające

- nie hamuje czynności skurczowej macicy w czasie porodu

- słabe działanie przeciwkaszlowe

- nie kurczy źrenic (wyjątek ciężkie przedawkowanie)

- tolerancja rozwija się wolniej

Nie zalecana w bólach nowotworowych ze względu na krótki czas działania oraz szybkie uzależnienie

• Difenoksylat (i jego sole) - silne działanie zapierające, stosowany jako lek przeciwbiegunkowy, wyłącznie doustnie, słaba rozpuszczalność

• Loperamid - silne działanie zapierające, wywołuje bolesne skurcze jelit, stosowany wyłącznie doustnie;

• Tylidyna - silne działanie przeciwbólowe zarówno przy podaniu doustnym, jak i pozajelitowym, wywołuje silną zależność fizyczną;

• Fentanyl - silnie i krótko działający (30-60 min.), dobra rozpuszczalność w tłuszczach, wchłania się przez skórę i powoli przedostaje do krwiobiegu. Stosowany w postaci plastrów (Durogesic TTS) w leczeniu bólu ostrego (zawał mięśnia sercowego, ból pooperacyjny), przewlekłego (ból nowotworowy), w anestezjologii, w premedykacji,

Nie jest lekiem z wyboru !:

przy bólach szybko nasilających się,

u chorych w stanie terminalnym,

w bólach neuropatycznych,

zaburzeniach wchłaniania skórnego,

u chorych gorączkujących (nadmierne wchłanianie)

Zaparcia i sedacja występują rzadziej niż po doustnym podawaniu morfiny,nie uwalnia histaminy, w dużych dawkach wywołuje śpiączkę oraz sztywność mięśniową, w tym mięśni międzyżebrowych;

Analogi: alfentanyl, sulfentanyl, lofentanyl (długotrwałe działanie do 20 godz

Jakie korzyści przynosi stosowanie Durogesicu

• 3 dni stałej kontroli bólu

• Wysoka skuteczność w bólu nowotworowym

• Mniejsza ilość objawów niepożądanych w porównaniu z morfiną (zaparcia, sedacja)

• Polepszenie jakości życia pacjentów

Przezskórna droga podania:

• Brak efektu pierwszego przejścia

• Brak wpływu na przewód pokarmowy

• Pacjenci i ich rodziny oceniają plaster jako wygodniejszy sposób podania leku

• Początek działania Durogesicu po 12 godzinach

• Eliminacja po 12 godzinach od odklejenia plastra

• Nie ciąć plastrów Durogesicu

• Zapewnić lek dla bólu przebijającego

III. Pochodne difenyloheptanonu:

• Metadon [Dolophine, L- Polamidon] - właściwości farmakokinetyczne identyczne z morfiną, silne działanie przeciwbólowe po podaniu doustnym, jak i pozajelitowym. Zastosowanie w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej (podawany wraz z małą dawką antagonisty - naloksonu nie dopuszcza do euforii, a także do wystąpienia objawów abstynencji;

• Normetadon - stosowany głównie jako lek przeciwkaszlowy;

• Lewometadyl - stosowany w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej, abstynencja odstawienna rozwija się wolniej,długi czas działania (podawany raz na trzy dni);

• IV. Pochodne difenyloizopentanonu:

• Propoksyfen - działanie przeciwbólowe (tylko odmiana prawoskrętna - dekstropropoksyfen) słabsze od metadonu, właściwości przeciwkaszlowe (odmiana lewostronna - lewopropoksyfen), podawany wyłącznie doustnie, po podaniu pozajelitowym działa drażniąco. U osób w podeszłym wieku w związku z kumulacją metabolitu (norpropoksyfenu), wywołuje zaburzenia ośrodkowe tj. halucynacje, drgawki

Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych

• Stosowane jako leki przeciwbólowe związki te wykazują w większości efekt pułapowy. Mimo stosowania coraz większych dawek działanie pozostaje na poziomie niższym niż osiągamy przy podawaniu dużych dawek czystego agonisty. Zostały zsyntetyzowane w nadziei, że potencjał lekozależności w ich przypadku będzie mniejszy niż u większości μ - agonistów, mogą powodować jednak problemy terapeutyczne.

I. Pochodne benzomorfanu:

• Pentazocyna [Fotral, Pentazocinum, Lexir, Dolapent]

- słabe właściwości agonistyczno - antagonistyczne (3x słabsze od morfiny) po podaniu doustnym,

- działanie przeciwbólowe krótkotrwałe (ok.3 godz. przy podaniu jelitowym),

- słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie (nie hamuje czynności skurczowej macicy),

- słabo przechodzi przez łożysko,

- sporadycznie wywołuje depresję oddechową u noworodków,

- w terapii zastępczej przy zastępowaniu pentazocyny czystymi agonistami (i odwrotnie) występują problemy kliniczne (zmniejszenie działania przeciwbólowego, objawy abstynencji), nie może być stosowana u osób uzależnionych od heroiny

II. Pochodne fenantrenu (pochodne alkaloidów fenantrenowych opium):

• Nalbufina [Nubain]

- skuteczność zbliżona do morfiny,

- przeciwbólowo stosowana wyłącznie pozajelitowo, gdyż po podaniu doustnym jej wchłanianie jest zróżnicowane osobniczo,

- działanie przeciwbólowe występuje po 15 min. i utrzymuje się długotrwale T ½ = 3 h, może być stosowana dożylnie,

- nie może stanowić środka zastępczego u pacjentów uzależnioch od heroiny i innych opioidów,

• Butrofanol [Stadol, Beforal]

- stosowany pozajelitowo, słabo wchłania się z przewodu pokarmowego

• Buprenorfina [ Temgesic]

- 60 - 100 x silniejsze działanie niż morfina

- szybkie i długotrwałe działanie przeciwbólowe (4 - 6h),

- większe powinowactwo do receptora niż morfina, może wypierać morfinę z połączenia (nie należy łączyć obu leków)

- dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i błony śluzowej jamy ustnej (stosowana w postaci tabletek podjęzykowych)

-- potencjał uzależniający niski zbliżony do tramadolu,

- stosowana w leczeniu substytucyjnym zamiast metadonu (buprenorfina + nalokson),

- powoli dysocjuje z kompleksów z receptorami opioidowymi, przy przedawkowaniu lub zatruciu niezbędne stosowanie dużych dawek czystego antagonisty opioidowego,

- występuje w postaci plastrów,

- jej działanie nie jest w pełni antagonizowane przez nalokson

Inne leki tej grupy: meptazinol, dezocyna, profadol, propiram, tramadol

Leki antagonistyczne

Czyści antagoniści” ich aktywność wewnętrzna = 0, znoszą działania opioidów i służą do leczenia zatruć tymi związkami.

• Nalokson [Naloxone, Narcan]

- pochodna morfiny,

- antagonizuje wszystkie działania morfiny, konkurując z nią o wiązanie z receptorem,

- sam w dawkach terapeutycznych nie wykazuje klinicznie istotnych efektów,

- wchłania się słabo z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym (biodostępność ok. 2%),

- po podaniu dożylnym działa krótko (ok.1h), T ½ = 60 - 90 min.,

- 1 - 3 minuty po podaniu dożylnym likwiduje wszystkie zaburzenia (zwłaszcza zahamowanie oddechu), spowodowane przedawkowaniem opioidów,

- normalizuje perystaltykę,

- znosi działanie przeciwbólowe opioidów,

- podawany jest profilaktycznie w przypadku okołoporodowego stosowania narkotycznych leków przeciwbólowych,

- nie powoduje objawów psychomimetycznych,

- nie wywołuje wystąpienia uzależnienia,

- u kobiet zwiększa osoczowe stężenie prolaktyny

Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych.

• Nalorfina, lewalorfan

- działanie silnie przeciwbólowe (nie stosowane w lecznictwie ze względu na silne psychomimetyczne działanie dawek niezbędnych do uzyskania analgezji),

- działanie depresyjne na ośrodek oddechowy (działanie przeciwkaszlowe),

- działanie uspokajające,

- obniżanie temperatury ciała,

- znoszą nudności i wymioty wywołane przez opioidy,

- wywołują zespół abstynencji u osób uzależnionych (nawet małe dawki)

Zastosowanie opioidów

• bóle nie ustępujące po podaniu innych leków,

• bóle śród - i pooperacyjne,

• bóle nowotworowe,

• oparzenia, urazy,

• terapia w zawale mięśnia sercowego

• ostry obrzęk płuc

• zwyrodnieniowe zapalenie stawów

• reumatoidalne zapalenie stawów

• biegunka (Loperamid)

• defekacja po operacji (Difenoksylat)

• kaszel (Kodeina - małe dawki, morfina w szczególnych sytuacjach, Dekstrometorfan - nie powoduje zaparć)

Opioidy nieskuteczne w bólach: neuropatycznych, kostnych, związanych z postępującym wyniszczeniem (zaniki mięśniowe, odleżyny

---