DSC00490

110 Część II.A. Niedobory immunologiczne

110 Część II.A. Niedobory immunologiczne

promelanosomów z lizosomami prowadzi do ich przedwczesnej destrukcji [25]. CT i MRI wykazuje rozsianą atrofię struktur mózgu i rdzenia kręgowego.

Najczęściej obserwowanymi zaburzeniami immunologicznymi są neutropenia i brak aktywności komórek NK, upośledzone procesy ADCC. Wykazuje się upośledzenie chemotaksji neutrołilów i monocytów, fagocytoza zachodzi prawidłowo, natomiast istnieją zaburzenia zabijania wewnątrzkomórkowego. Nie stwierdza się zaburzeń odporności humoralnej.

Patogeneza

Gen CHS1 odpowiedzialny najprawdopodobniej za prawidłowy rozwój strukturalny lizosomów zlokalizowany jest u ludzi na chromosomie Iq42-q43. U wielu pacjentów z zespołem Chediaka-Higashicgo wykazano różne mutacje nonsensowne lub przesunięcia ramki odczytu (najczęściej w kodonie 40) w obrębie genu. Powodują one brak syntezy białka wykazującego m. in. dużą homologię ze statminami, fosfoproteinami regulującymi polimeryzację mikrotubuli [30,38],

Leczenie

Pacjenci zazwyczaj giną w pierwszej dekadzie życia. Nie ma swoistego postępowania terapeutycznego, szczególnie trudne jest postępowanie w fazie akceleracji. Po przeszczepie szpiku uzyskuje się przejściową poprawę stanu immunologicznego.

Zespół Griscelli (Griscelli syndrome)

Określany jako częściowy albinizm z niedoborem odporności, jest podobny ze względu na charakter hipopigmentacji skóry i włosów (kolor włosów określany jest jako sza-ro-srebmy) oraz rodzaju zaburzeń immunologicznych do zespołu Chediaka-Higashiego. Podobnie jak w CHS dominująropne zakaże-

dobiymi efektami w porównaniu do innych niedoborów odporności. W kilku przypadkach donosi się o skutecznym transferze genu dla podjednostki I do komórek hematopoetycz-nych; uzyskanie 5-10% efektywności takiego postępowania pozwoliłoby zamienić ciężki typ przebiegu choroby na łagodniejszy. I

Zespół Chedia ka-Higas h ieg o

(Chediak-Higashi syndrome, CHS)

Ten rzadko występujący zespół dziedziczący się w sposób autosomalny recesywny charakteryzuje się klinicznie skłonnością do nawracających, ciężko przebiegających ropnych infekcji skóry i zakażeń układowych spowodowanych najczęściej przez gronkowce lub paciorkowce, hipopigmentacją lub albinizmem (zwłaszcza miejsc odsłoniętych i włosów), skłonnością do krwawień i wybroczyn wynikającą z niedoboru zapasowej puli płytek krwi, licznymi nieprawidłowościami neurologicznymi (opóźnienie rozwoju, padaczka, postępująca polineuropatia obwodowa) [25,34]. Około 85% chorych wykazuje wysoką skłonność do rozwoju procesów limfoproliferacyjnych. Duża część dzieci z CHS ginie w pierwszej dekadzie życia Szczególnie źle rokująca jest tzw. faza akceleracji choroby, przebiegająca z gorączką, żółtaczką, hepatosplenomegalią, limfadenopatią, pancytopenią i uogólnionymi naciekami limfohistiocytamymi. Warto wspomnieć, że schorzenia podobne do CHS obserwuje się u wielu zwierząt, m.in. fretek, kotów, owiec, lisów, szczurów czy nawet wielorybów; eksperymentalnym modelem są ponadto myszy beige.

Istotne dla rozpoznania jest wykazanie olbrzymich ziarnistości w cytoplazmie wszystkich krwinek białych zarówno w krwi, jak i szpiku. Badania histochemiczne wykazują olbrzymie ziarnistości w komórkach Schwan-na. W mikroskopii elektronowej można uwidocznić nieprawidłowe, olbrzymie melanoso-my w melanocytach. Nieprawidłowa fuzja

szenie węzłów chłonnych szyi. Zespól Schwachmana charakteryzuje się niewydolnością szpiku powodującą neutropenię i niewydolnością enzymatyczną trzustki. Obecne ncutrofile wykazują defekt zabijania wewnątrzkomórkowego i chemolaksji. Często współistnieje hipogammaglobulinemia. W obrazie klinicznym pojawiają się m.in. zależne od dysfunkcji neutrofilów nawracające zapalenia zatok i oskrzeli, a także biegunki, zahamowanie wzrostu i niestała galaktozuria [25,34],

Patogeneza

W zespole Kostmanna dziedziczącym się autosomalnie recesywnie. dochodzi do zahamowania rozwoju linii granulocytamej na poziomie promielocyta (maturation arrest). Wśród przyczyn defektu rozważa się zaburzenia wytwarzania G-CSF lub rzadziej brak receptorów dla tego czynnika wzrostu. Nie udało się określić czynnika powodującego zaburzenia granulopoczy w szpiku w cyklicznej neutropenii.

Leczenie

W zespole Kostmanna w kilku przypadkach przeprowadzono przeszczep szpiku z dobrymi efektami. Obecnie, wskazania do przeszczepu uległy zawężeniu w związku z zastosowaniem preparatów r-metHuG-CSF (filgra-stim, sargramostim) w leczeniu przewlekłym. Chociaż 95% pacjentów bardzo dobrze odpowiada na terapię, to wielu autorów zwraca uwagę, że w niektórych przypadkach przewlekłe stosowanie czynników wzrostu może prowadzić do indukcji procesów mielodyspla-stycznych. Zachęcające wyniki po stosowaniu G-CSF obserwuje się w cyklicznej neutropenii. W zespole Schwachmana stosowane w leczeniu preparaty trzustkowe likwidują objawy ze strony układu pokarmowego, lecz nie mają wpływu na neutropenię.

nia, często o ciężkim przebiegu, prowadzące do zgonu dziecka i skłonność w tzw. fazie akceleracji do rozwoju schorzeń limfoproli-feracyjnych. Różnią go m.in.: brak charakterystycznych olbrzymich ziarnistości wcy-toplazmie komórek, złogi pigmentu w łodygach włosów czy akumulacja dojrzałych melanoso-mów w melanocytach [30], Choroba ujawnia się pomiędzy 4 miesiącem a 4 rokiem życia.

W badaniach diagnostycznych często stwierdza się pancytopenię, hipofibrynogene-mię, hipertrójglycerydemię. W badaniach immunologicznych można wykazać zaburzenia funkcji komórek NK, zaburzenia testów skórnych w reakcji DTH i obniżoną reakcję MLR. Dzieci giną najczęściej przed S rokiem życia, jeśli nie dokonano przeszczepu szpiku.

Na mysim modelu podobnej choroby u szczepu dilute wykazano defekt miozyny V, powodujący zaburzenia transportu melano-somów i innych organelli cytoplazmatycznych.

Wrodzone neutropenie

Zaburzenia liczby neutrofilów obejmują neu-tropenie przebiegające ze zmniejszoną bezwzględną liczbą neutrofilów poniżej 1,5x 10⁹/l i agranulocytozę, kiedy liczba neutrofilów jest niższa od 0,5xl0⁹/l. Wrodzone neutropenie są wynikiem zmniejszonego wytwarzania komórek w szpiku, najczęściej wskutek jego hipo-plazji lub zahamowania rozwoju linii granulo-cytów na poziomie wczesnych prekursorów [25]. Przebieg kliniczny zależy od ciężkości schorzenia. W zespole Kostmanna może przebiegać ostro jako posocznica ze wstrząsem endotoksycznym lub jako nawracające zapalenia skóry i błon śluzowych z owrzodze-niami, zapalenia płuc, uszu [43], Cykliczna neutropenia charakteryzuje się neutropenią nawracającą z dużą regularnością, przeciętnie co 3 tygodnie. W tym czasie występuje gorączka, bóle stawów, bóle gardła, zapalenie jamy ustnej, zmiany zapalne skóry, powięk