larsen0008

8 I Podstawy farmakologiczne i fizjologiczne

być stosowane w dawkach 10-krotnie większych niż wynikałoby to z reguły Meyera-Overtona. W przypadku niektórych substancji siła działania znieczulającego rośnie z rosnącą długością łańcucha cząsteczki - aż do pewnej długości krytycznej. Powyżej tej długości substancje te nie wywierają już działania znieczulającego; fenomen ten określa się jako „cut-off\ Wyjątki od reguły Meyera-Overtona dowodzą, że dla działania znieczulającego istotne są inne jeszcze cechy, jak wielkość i geometryczne ukształtowanie cząsteczki.

6.2    Teoria lipidowa znieczulenia ogólnego

Według tej teorii - opartej na regule Meyera-Over-tona - działanie znieczulające powstaje wskutek interakcji danej substancji ze strukturą hydrofobową. Anestetyk rozpuszcza się w podwójnej warstwie lipidowej błony i po uzyskaniu krytycznego stężenia w błonie ma wywoływać stan znieczulenia wskutek zmiany fizykalnych cech błony. Zmiany te polegają na „ekspansji” błony, to znaczy na powiększeniu jej objętości aż do objętości krytycznej, która mogłaby powodować kompresję kanałów jonowych i zmianę ich funkcji. Według innej koncepcji, wyprowadzanej z badań za pomocą rezonansu magnetycznego (MR), anestetyki mogą powodować zaburzenia fosfolipidów w podwójnej warstwie lipidowej błony, które upośledzają funkcję kanałów jonowych. Ta koncepcja uważana jest jednak za nieprawdopodobną. Postulowaną dawniej przemianę lipidów z fazy żelu do fazy ciekłokrystalicznej również uważa się obecnie za przestarzałą.

6.3    Teoria proteinowa

Zgodnie z regułą Meyera-Overtona, działanie znieczulające mogłoby powstawać w wyniku bezpośredniej interakcji środka znieczulającego z hydrofobowymi częściami cząsteczek protein w błonie włókna nerwowego. Odpowiednie efekty zostały już in vitm wykazane, co prawda po bardzo dużych, klinicznie niestosowanych stężeniach ane-stetyków. Teoria proteinowa mogłaby też wytłumaczyć wyjątki od reguły Meyera-Overtona, zwłaszcza efekt „cul-ojf’. W ten sposób powinowactwo. zdolność wiązania, mogłyby być ograniczane przez wielkość i strukturę geometryczną cząsteczek białka.

Badania za pomocą rezonansu magnetycznego (MR) wykazały, że lotne anestetyki mogą wchodzić w interakcję z proteinami na dwa sposoby:

-    zajęcie hydrofobowych kieszeni (przy czym ta interakcja nie wyjaśnia odmiennych działań poszczególnych anestetyków) i

-    interakcja z hydrofobowymi aminokwasami a-hełisy białek błony, która mogłaby prowadzić do przerwania fizjologicznej interakcji lipido-wo-białkowej oraz - być może - do zmian konformacji białka.

7 Podsumowanie

Środki znieczulające powodują utratę przytomności, analgezję i utratę zdolności reakcji na szkodliwe bodźce zewnętrzne. Obecnie nie jest znany ani molekularny mechanizm, ani też specyficzny punkt uchwytu działania anestetyków. Wydaje się, że najważniejszym miejscem działania na poziomie komórkowym jest synapsa. Według teorii unitarystycznej wszystkie anestetyki wywierają działanie drogą tego samego mechanizmu, nato-mist według alternatywnej teorii istnieją odmienne mechanizmy działania różnych grup anestetyków. Stan znieczulenia można wywoływać za pomocą wielu substancji o zupełnie odmiennych strukturach - od prostego gazu ksenonu do skomplikowanych cząsteczek - wydaje się więc, że nie ma jednego receptora o swoistej strukturze dla wszystkich anestetyków. Według reguły Meyera-Overtona, siła działania znieczulającego aneste-tyku zależy od jego rozpuszczalności w lipidach. Na poziomie molekularnym anestetyki mogą wpływać bezpośrednio na podwójną warstwę lipidową albo na receptorowe białka neuroprzeka-źników, albo też na warstwę graniczną między lipidami a białkami.

Piśmiennictwo

Angel A: Central neuronal pathways and the process of anaesthesia. Br J Anaesth 71:148, 1993. Biebuyck JF, Lynch C, Maże M et al (eds.): Celi Biol-ogy of Anesthetic Action, Vol. 1. Raven Press, New York 1996.

Franks NP, Lieb WR: Molecular and cellular mecha-nisms of generał anesthesia. Nanire 367:607, 1994.

Pancrazio JJ, Lynch C: Snails, spiders and stereospe-cifity - ist there a role for calcium channels in anesthetic mechanisms? Anesthesiology 81:3, 1994.