skanuj0087 (Kopiowanie)

Użycie do granulacji bardziej stężonego roztworu żelatyny spowodowi znaczne spowolnienie szybkości rozpuszczania, co jeszcze bardziej spotęg wało zwiększenie twardości tabletek.

Poprzednio wspomniano o zwiększeniu dostępności biologicznej gryzc ofulwiny w wyniku mikronizacji. Podobny wynik można uzyskać procesem! technologicznym, prowadzącym do wytworzenia tzw. stałego rozproszeń^ (solid dispersion). Proces ten polega na stopieniu substancji lecznicz z kilkakrotnie większą ilością substancji łatwo rozpuszczalnej w wodzie,! ochłodzeniu mieszaniny do zestalenia i rozdrobnieniu jej dla otrzymania] granulatu, który można stablctkować. W wyniku tego postępowania uzyskuje! się subtelne rozproszenie substancji leczniczej w łatwo rozpuszczalnyir nośniku.

Na rycinie 9.30 przedstawiono krzywe sumaryczne wydalania u ludzi 1 z moczem 6-demctylogryzeofulwiny, będącej głównym metabolitem tego r antybiotyku. Przebieg krzywej po podaniu stałego rozproszenia gryzcoful-j winy w glikolu polioksyctylenowym (PEG) 6000 (1 +9) jest bardzo zbliżony

Ryc. 9.31

Ryc. 9.32

Ryc. 9.31. Profile rozpuszczania fenylobutazonu in vitro w 350 ml wody o temp. 37°C: 1 fenylobutazon, 2 — fizyczna mieszanina fenylobutazonu z mocznikiem (1 +1), 3 — fizycz- j na mitszanina fenylobutazonu z mocznikiem (1 +9), 4 — stale rozproszenie uzyskane przez j stopienie fenylobutazonu z mocznikiem (1+1), 5 — stale rozproszenie uzyskane przez stopienie fenylobutazonu z mocznikiem (1+9) [wg Krówczyńskicgo i Jachowicz]

Ryc. 9.32. Stężenie fenylobutazonu w osoczu królika po podaniu 40 mg: 1 —dożolądkowo fenylobutazonu, 2 — dożolądkowo mieszaniny fizycznej fenylobutazonu z mocznikiem (1 +9), 3 — dożolądkowo stałego rozproszenia uzyskanego przez stopienie fenylobutazonu z mocznikiem (1+9), 4 — dożylnie fenylobutazonu w postaci soli sodowej [wg Krówczyńskicgo i Jachowicz]

172 Zarys biofarmacji

ilo krzywej wydalania po podaniu dożylnym. Wskazywałoby to na niemal całkowite wchłanianie antybiotyku. Znacznie gorzej wchłania się substancja zmikronizowana z kapsułek.

Podobne badania przeprowadzone na psach wykazały, że powierzchnia pod krzywą stężeni we krwi dla formy zmikronizowanej stanowi ok. 25";, powierzchni obserwowanej po podaniu „stałego rozproszenia”. Sama obecność glikolu polioksyetylenowego w fizycznej mieszaninie obydwu substancji nic wpływa na poprawę wchłaniania gryzeofiilwiny. Również w tym przypadku stwierdzono liniową zależność ilości wchłoniętej od logarytmu szybkości rozpuszczania w teście in vitro.

Fcnylobutazon jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie. Stałe rozproszenie uzyskane przez stopienie fenylobutazonu z mocznikiem in vitro znacznie szybciej się rozpuszcza, co uwidoczniono na ryc. 9.31.

Wprawdzie sama obecność mocznika (w mieszaninie fizycznej) zwiększa jego rozpuszczalność, lecz dopiero stop daje wyraźny skutek, przy czym zwiększenie ilości nośnika ma korzystny wpływ na krzywą rozpuszczania.

Ryc. 9.33. Krzywe rozpuszczania rezerpiny w postaci koprecypitntu z poliwinylopirolidonem (PVP) oraz mieszaniny fizycznej obydwu składników [wg Stupaka]

Na rycinie 9.32 przedstawiono stężenie fenylobutazonu we krwi po dożołądkowym podaniu królikowi 40 mg, w postaci stałego rozproszenia (1+9), fizycznej mieszaniny z mocznikiem (1+9), oraz samego fenylobutazonu, w porównaniu z dożylnym podaniem tej samej dawki. Największe stężenie z najwcześniejszym (po 4 h) osiągnięciem maksymalnego stężenia zapewnia stałe rozproszenie uzyskane przez stopienie. Porównanie stopnia dostępności biologicznej podania doustnego z podaniem dożylnym wykazuje wartości EBA 72,86% dla stałego rozproszenia, 52,5% dla mieszaniny fizycznej i 51,4% dla samego fenylobutazonu. Zasadniczo różnią się także

Pozanaczyniowc podawanie leków 173