Farmakodynamika
Czyli jak zapewnić lekom właściwą dystrybucję i "przeżycie"
Losy jednej pigułki:
musi być rozpuszczalna w wodzie
musi przeżyć kontakt z kwasem solnym w żołądku, zostać wchłonięta w jelitach i dostać się do krwioobiegu
musi być odporna na enzymy w wątrobie
oraz na enzymy zawarte we krwi
lek lipofilowy może być zatrzymany w tkance tłuszczowej
anionowy może być związany przez białka osocza krwi
kationowy może być związany przez kwasy nukleinowe
musi uniknąć wydalenia przez nerki lub przewodem żółciowym
jeśli celem leku jest CUN musi pokonać barierę krew-mózg
jeśli działa na enzym musi przejść przez błonę komórkową
Czynniki wpływające na dotarcie leku do celu
stabilność chemiczna
leki z labilnymi chemicznie grupami:
penicyliny - pierścień β-laktamowy wrażliwy na hydrolizę;
leki cholinergiczne - grupa estrowa wrażliwa na hydrolizę;
zastrzyki albo zabezpieczenia labilnych grup
stabilność metaboliczna
reakcje fazy I
niespecyficzne enzymy (głównie w wątrobie) dodają polarne grupy (utlenianie) lub "demaskują" ukryte grupy polarne (demetylacja). Bardziej polarne substancje są skuteczniej wydalane w nerkach.
Reduktazy redukują -NO2, -N=N- i >C=O.
Esterazy hydrolizują estry i amidy.
reakcje fazy II
reakcje sprzęgania polarnych grup prowadzące do jeszcze większej polarności
Fenole, alkohole i aminy tworzą O- lub N-glikozyd kwasu glukuronowego
Fenole, związki epoksydowe i halogenkowe tworzą pochodne kwasu merkapturowego. Niektóre steroidy reagują z siarczanami.
Równowaga hydrofobowo-hydrofilowa
Dostatecznie hydrofobowy aby pokonać błonę komórkową a jednocześnie nie być wchłonięty przez komórki tłuszczowe.
Gazy znieczulające czy dożylne środki znieczulające są zbyt hydrofobowe precyzyjne dawkowanie aby nie przekroczyć nasycenia w komórkach tłuszczowych.
Najbardziej efektywne leki: 6 < pKa < 8
Sulfonamidy - całkowicie zjonizowane, nie przenikają przez ścianki jelita, używane przy infekcjach żołądkowo-jelitowych.
Dawkowanie
aby zapewnić w miarę stałe stężenie leku we krwi (problem np. podawanie insuliny).
różnice w metabolizmie: waga (tkanka tłuszczowa), wiek, płeć, rasa, dieta, środowisko, wysokość npm., pora dnia.
Interakcje z innymi lekami
niektóre leki przeciwcukrzycowe są wiązane przez osocze i nieaktywne - aspiryna uwalnia je - groźba przedawkowania.
leki przeciwzakrzepowe i aspiryna
lek przeciwdepresyjny, fenelzyna, inhibituje metabolizm amin i nie powinna być brana np. z amfetaminami (przedawkowanie) oraz bogatym w aminy jedzeniem (sery, wino).
Projektowanie leków pod kątem farmakodynamiki
wymiana podstawników
aby zmienić pKa i własności hydrofobowe. QSAR
modyfikacje steryczno-elektronowe
aby zwiększyć stabilność chemiczną i metaboliczną
hydroliza estru w prokainie (lokalny śr. znieczulający) ogranicza czas jej życia. Hydroliza amidu wolniejsza a grupy metylowe orto osłaniają grupę karbonylową przed atakiem enzymów.
Penicylina metycylina
blokery metaboliczne
aby zatrzymać metabolizm leku
np. octan megestrolu (doustny śr. antykoncepcyjny) jest utleniany przy pozycji 6 i z polarną grupą usuwany z organizmu. Grupa metylowa zabezpiecza to miejsce i wydłuża aktywność leku.
usuwanie grup podatnych na metabolizm
utlenianie Ph-CH3, C-hydroksylacja, N- i S-oksydacja, O- i S-dealkilacja, deaminacja
zastąpienie Me przez Cl:
nie można wymieniać ważnych grup funkcyjnych:
zmodyfikowana grupa -OH nie jest rozpoznawana przez enzym metaboliczny ale wciąż akceptowalna przez receptor.
Proleki
Substancje nieaktywne, metabolizowane do postaci aktywnej
Aby poprawić przenikalność przez błony
-COOH może być istotna dla oddziaływań z receptorem ale uniemożliwia przejście przez błony zabezp. grupa esterowa (pivampicylina - prolek ampicyliny)
N-demetylacja to powszechna metaboliczna reakcja w wątrobie I- i II-rz. aminy można metylować zwiększając możliwość przejścia przez błony biol.
Prolek dopaminy - levodopa (choroba Parkinsona - niedomiar dopaminy) wykorzystuje mechanizm przenoszenia aminokwasów przez barierę krew-mózg:
Można w ten sposób także dostarczać zmodyfikowane aminokwasy czy zasady nukleinowe (pochodna uracylu wiążąca kowalencyjnie obie nici DNA).
Proleki c.d.
Aby wydłużyć aktywność
6-merkaptopuryna (osłabia odpowiedź immunologiczną) jest zbyt szybko eliminowana z organizmu. Azatiopryna jest przekształcana chemicznie (bez pośrednictwa enzymów). Stopień przemiany można zwiększać poprzez grupy funkcyjne wyciągające elektrony (-NO2).
Walium i librium - środki uspakajające.
Lek przeciwmalaryczny. Aby zapewnić długotrwałe podtrzymywanie stężenia leku w organizmie można dodać dużą grupę lipofilową. Wtedy większość leku będzie składowana w tkance tłuszczowej i systematycznie uwalniana do krwioobiegu.
Proleki c.d.
Aby zamaskować efekty uboczne i toksyczność
Kwas salicylowy jako lek przeciwbólowy. Grupa estrowa zapobiega krwawieniu żołądka.
Aldehyd propiolowy (w terapii choroby alkoholowej) zbyt toksyczny aby podawać bezpośrednio (drażniący). Pargylen jest przekształcany w ten lek w wątrobie.
Cyklofosfamid (przeciwnowotworowy) nietoksyczny. W komórkach nowotworowych są duże ilości enzymu fosforamidazy co zapewnia selektywność, choć niezbyt wysoką.
Grupy bioizosteryczne
Grupy chemiczne mogące zastępować inne grupy bez zmiany aktywności biologicznej; np. zastąpienie wiązania peptydowego (łatwość hydrolizy) przez wiązanie podwójne. Grupy bioizosteryczne są specyficzne dla danego leku i białka z którym oddziałuje.
Synergizm (współdziałanie leków)
Jeden z leków "ochrania" drugi. Zwykle drugi lek jest antagonistą enzymu który metabolizuje pierwszy lek.
Kwas klawulanowy inhibituje β-laktamazę i chroni penicyliny.
W chorobie Parkinsona potrzebne są duże dawki 3-8 g dziennie L-dopy co prowadzi do nudności i wymiotów. Carbidopa inhibituje dekarboksylazę tak że więcej L-dopa może przekroczyć barierę kew-mózg (dopamina nie potrafi). Sama carbidopa posiada grupy polarne i nie przeszkadza rozpadowi L-dopa w CUN.
Adrenalina jest używana razem z prokainą (wstrzykiwany śr. znieczulający) i zwężając naczynia krwionośne w pobliżu miejsca wstrzyknięcia zapobiega szybkiemu "wymyciu" prokainy przez krew.
Leki typu "szukaj i zniszcz"
Chemoterapia nowotworów - transport leku bezpośrednio do nowotworu. Mało selektywny uracyl mustard (wykorzystuje szybszy podział komórek rakowych i większe zapotrzebowanie na zasady nukleinowe) można dołączyć do przeciwciała które rozpoznaje komórki rakowe.
Leki samoniszczące się
Przy lekach opierających się metabolizmowi i bardzo wolno wydalanych z organizmu. Atrakurium (blokuje nerwy mięśniowe).
Dostarczanie leków
Minipompy (insulina) czułe na poziom glukozy we krwi.
Polimer kwaso-odporny pokrywający pigułki.
Liposomy wypełnione lekiem - ciągły wypływ leku na zewnątrz.