Farmakodynamika czyli jak zapewnić lekom właściwą dystrybucję i przeżycie. Losy jednej pigułki: - musi być rozpuszczalna w wodzie - musi przeżyć kontakt z kwasem solnym w żołądku, zostać wchłonięta w jelitach i dostać się do krwioobiegu - musi być odporna na enzymy w wątrobie - oraz na enzymy zawarte we krwi - lek lipofilowy może być zatrzymany w tkance tłuszczowej - anionowy może być związany przez białka osocza krwi - kationowy może być związany przez kwasy nukleinowe - musi uniknąć wydalenia przez nerki lub przewodem żółciowym - jeśli celem jest CUN musi pokonać barierę krew-mózg - jeśli działa na enzymy musi przejść przez błonę komórkową Czynniki wpływające na dotarcie leku do celu - stabilność chemiczna Leki z labilnymi chemicznie grupami powinny być podawane dożylnie albo należy zabezpieczyć labilne grupy. Przykłady: penicyliny- zawierają pierścień laktamowy wrażliwy na hydrolizę, leki cholinergiczne - zawierają grupę estrową wrażliwą na hydrolizę. - stabilność metaboliczna Reakcje pierwszej fazy: niespecyficzne enzymy (głównie w wątrobie) dodają polarne grupy (utlenianie) lub "demaskują" ukryte grupy polarne (demetylacja). Bardziej polarne substancje są skuteczniej wydalane w nerkach. Reduktazy redukują: NO2, N=N, C=O Esterazy hydrolizują estry i amidy Reakcje drugiej fazy: reakcje sprzęgania polarnych grup prowadzą do jeszcze większej polarności. Fenole, alkohole i aminy tworzą O lub N glikozydy kwasu glukuronowego. - równowaga hydrofilowo - hydrofobowa Dostatecznie hydrofobowy aby pokonać błonę komórkową a jednocześnie nie być wchłonięty przez komórki tłuszczowe. Gazy znieczulające czy dożylne środki znieczulające są zbyt hydrofobowe i należy je precyzyjnie dawkować aby nie przekroczyć nasycenia w komórkach tłuszczowych. Najbardziej efektywne są leki gdzie pKa jest mniejsze niż 8 a większe niż 6. Sulfonamidy- całkowicie zjonizowanie, nie przenikają przez ścianki jelita, używane przy infekcjach żołądkowo jelitowych. - dawkowanie Aby zapewnić w miarę stałe stężenie leku we krwi (problem np. podawania insuliny). Różnice w metabolizmie: waga (ilość tkanki tłuszczowej), wiek, płeć, rasa, dieta, środowisko, wysokość npm, pora dnia. Interakcje z innymi lekami. Niektóre leki przeciwcukrzycowe są wiązane przez osocze i nieaktywne - aspiryna uwalnia je - groźba przedawkowania.
Leki przeciwzakrzepowe i aspiryna. ZGODNOŚCI LEKÓW POD KĄTEM FARMAKODYNAMIKI (POPRAWA WŁAŚCIWOŚCI) - wymiana podstawników - zmienić pKa i własności hydrofobowe - modyfikacje steryczno elektronowe - aby zwiększyć stabilność chemiczną i metaboliczną - blokery metaboliczne - aby zatrzymać metabolizm leku np. octan megestrolu jest utleniany przy pozycji 6 i polarną grupą usuwany z organizmu; grupa metylowa zabezpiecza to miejsce i wydłuża aktywność leku - usuwanie grup podatnych na metabolizm - utlenianie, hydroksylacja, oksylacja, deaminacja, zastąpienie Me przez Cl, modyfikacja grupy -OH PROLEKI (substancje nieaktywne metabolizowane do postaci aktywnych) - aby poprawić przenikalność przez błony: COOH może być istotna dla oddziaływań z receptorem ale uniemożliwia przejście przez błonę; N-demetylacja to powszechna reakcja metaboliczna w wątrobie - pierwszo i drugorzędowe aminy można metylować zwiększając możliwość przejścia przez błonę komórkową, można w ten sposób także dostarczać zmodyfikowane aminokwasy czy zasady nukleinowe (pochodna uracylu wiążąca kowalencyjnie obie nici DNA) - aby wydłużyć aktywność: 6-merkaptopuryna (osłabia ona odpowiedź immunologiczną) jest zbyt szybko eliminowana z organizmu. Azatiopryna jest przekształcana chemicznie (bez pośrednictwa enzymów). Stopień przemiany można zwiększać poprzez grupy funkcyjne wyciągające elektrono (NO2) Relanium i librium - środki uspokajające - aby zapewnić długotrwałe podtrzymywanie stężenia leku w organizmie można dodać dużą grupę lipofilową. Wtedy większość leku będzie składowana w tkance tłuszczowej i systematycznie uwalniana do krwioobiegu. Przykładem mogą być pochodne pleuromutyliny. - aby zamaskować efekty uboczne i toksyczność - kwas salicylowy jako lek przeciwbólowy. Grupa estrowa zapobiega krwawieniu żołądka. Cyklofosfamid (przeciwnowotworowy) nietoksyczny. W komórkach nowotworowych są duże ilości enzymu fosforamidazy co zapewnia selektywność choć niezbyt wysoką. GRUPY BIOIZOSTERYCZNE Grypy chemiczne mogące zastępować inne grupy bez zmiany aktywności chemicznej. Np. zastąpienie wiązania peptydowego (łatwość hydrolizy) przez wiązanie podwójne. Grupy te są specyficzne dla danego leku i białka z którym oddziałują. WYKAZ LEKÓW KTÓRYCH WYDALANIE JEST UZALEŻNIONE GŁÓWNIE OD CZYNNOŚCI NEREK Amikacyna, Cefalorydyna, Cefazolina, Kolistyna, Doksycyklina Gentamycyna, Kanamycyna, Sisomycyna, Streptomycyna Tobramycyna, Wankomycyna
WYKAZ LEKÓW KTÓRYCH WYDALNIE PRZEBIEGA GŁÓWNIE DROGĄ ŻÓŁCIOWĄ LUB INNYMI DROGAMI NIENERKOWYMI Acetaminofen, Chloramfenikol Chlordiazepoksyd, Cyklosporyna Diazepam, Digitoksyna Fenotiazyny, Fenytoina, Flurazepam, Heparyna Klindamycyna, Klonidyna Kodeina, Morfina, Nalokson Pentobarbital, Petydyna (Dolargan) Propranolol, Przeciwdepresyjne Rezerpina, Rifampicyna Steroidy (wszystkie), Teofilina Trójpierścieniowe liki przeciwdepresyjne
WYKAZ LEKÓW KTÓRYCH WYDALANIE PRZEBIEGA ZARÓWNO DROGĄ NIENERKOWĄ JAK I NERKOWĄ Ampicylina, Cefalotin, Diazoksyd Digoksyna, Dikloksacylina Etambutol, Fenobarbital Guanetydyna, Karbenicylina Kloksacylinal, Linkomycyna Metotreksat, Metycylina Nafcylina, Oksacylina, penicylina G Prokainamid DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LEKÓW Omawianie tego tematu należałoby zacząć od przypomnienia definicji leku. Wg Światowej Organizacji Zdrowia WHO Lek jest to substancja lub produkt stosowany zgodnie ze wskazaniami lekarskimi w celach lecznicznych, zapobiegawczych lub diagnostycznych, względnie do zmodyfikowania czynności fizjologicznych. Jak powszechnie wiadomo wszystkie leki posiadają pewne działania uboczne, które mogą wzmacniać korzystne działanie leku lub mogą być traktowane jako działania niepożądane. Jednakże obecnie rzadko jest używane pojęcie działania uboczne; ze względu na częstość stosowania leków i niebezpieczeństwo powstawania powikłań polekowych większą wagę przywiązuje się do pojęcia działania niepożądane. Określa ono każde zjawisko szkodliwe, niezamierzone, niepożądane, występujące po zastosowaniu leku w dawkach przeciętnie stosowanych, zgodnie ze wskazaniami i intencją pomocy choremu. Ponieważ nie ma leku które nie wywołują takiego efektu słuszne wydaje się więc stwierdzenie że jeśli lek nie posiada działań niepożądanych to istnieje uzasadnione podejrzenie że nie posiada również znaczącego działania terapeutycznego. Wiadomo również że rozpatrują efekty działania danego leku, pod uwagę należy brać dawkę, w której lek może być zastosowany. Właściwa dawka odróżnia truciznę od lekarstwa. Pojęcie toksyczność leków powinno obejmować takie zagadnienia jak: 1. Działania niepożądane leków 2. Ostre zatrucia lekami 3. Zatrucia przewlekłe
|
I. Klasyfikacja przyczyn powstawania niepożądanych działań leków a) mechanizmy zależne od cech leku - podobieństwo budowy chemicznej - polarność leku - wydalanie leku - pH krwi i moczu - krzywe zależności pomiędzy różnymi działaniami leku a dawką - sumowanie się działań niepożądanych leków - odmienne działanie leku w różnych fazach jego wpływu na ustrój - zaburzenia w biodostępności leku - interakcje leków b) mechanizmy zależne od cech osobniczych i stanu fizjologicznego organizmu przyjmującego lek - wiek i płeć zwierzęcia - dieta i wysiłek fizyczny - skład ciała- rozmieszczenie leku - wydolność układów i narządów - konstytucja enzymatyczna - zmiany działania leków w różnych okresach fizjologicznych - podatność na mutagenne działanie leków c) mechanizmy zależne od cech patofizjologicznych choroby, z powodu której lek jest stosowany - zaburzenia wchłaniania - zaburzenia transportu i dystrybucji - zmiany w reaktywności na lek - nabyte zmiany w metabolizmie leku - wrodzone lub nabyte zmiany wydalania leku - alergia - interakcje leku z zaburzeniami homeostazy wywołane chorobą podstawową
Widać, że znajomość danych patofizjologicznych może ułatwić zapobieganie działaniom niepożądanym. jednakże najczęściej stosowany podziała działań niepożądanych jest oparty o działanie: - zależne od dawki - im większa dawka tym większa toksyczność narządowa leku - niezależne od dawki - do tej grupy działań niepożądanych zliczamy przede wszystkim reakcje alergiczne - inne np. odległe efekty działania leków czy dysbakteriozy po stosowaniu leków przeciwbakteryjnych
Działania niepożądane zależne od dawki nie wymagają szerszego komentarza, pomocne będą wiadomości z farmakologii, które dostarczają przykłady leków o działaniu hepato, nefrotoksycznym czy drażniącym przewód pokarmowy. jako działania niepożądane leków wystąpić mogą również polekowe zaburzenia układu oddechowego, zaburzenia układu krążenia, hematologiczne powikłania polekowe, polekowe zaburzenia hormonalne, kolagenozy i uszkodzenia skóry. Znane są również polekowe zaburzenia neurologiczne oraz uszkodzenia narządu wzroku, słuch i równowagi. Wiadomo również że im większa dawka tym większe działanie toksyczne na dany narząd. Wynikają stąd jasne zasady optymalizacji przewlekłej farmakoterapii i terapii skojarzonej, np. nie łączymy leków o podobnych działaniach niepożądanych. Zagadnieniem toksyczności narządowej wiąże się problem zatruć przewlekłych. Z definicji słownikowej wynika, że zatrucie przewlekłe jest procesem chorobowym powstającym w warunkach przewlekłego narażenia na substancję toksyczną w tym przypadku na lek., Dlatego najczęściej symptomami zatrucia przewlekłego danym lekiem są nasilone objawy niepożądane, najczęściej zależne od dawki. Jak wspomniano działania niepożądane niezależne od dawki to przede wszystkim polekowe odczyny alergiczne. U podłoża objawów klinicznych leżą odczyny alergiczne zaliczane do jednego z czterech typów reakcji nadwrażliwości czyli: - typu I - reakcje anafilaktyczne, np. wstrząs anafilaktyczny - typu II - odczyny cytotoksyczne np. niedokrwistość hemolityczna - typu III - odczyny typu kompleksów immunologicznych np. choroba posurowicza i pokrzywka - typu IV - opóźnione odczyny typu komórkowego np. wyprysk
Wobec różnorodności odpowiedzi immunologicznej na wprowadzony czynnik uszkadzający obraz kliniczny jest bardzo różnorodny - od zmian miejscowych do wielonarządowych i układowych. Z klinicznego punktu widzenia wyróżniono następujące kliniczne odczyny alergii polekowej: wstrząs anafilaktyczny chorobę posurowiczą zmiany hematologiczne zmiany w układzie oddechowym odczyny skórne alergiczne zapalanie naczyń krwionośnych Do objawów niepożądanych wywołanych przez leki możemy również zaliczyć dysbakteriozy wywołane np. przez antybiotyki których efektem mogą być wtórne infekcje grzybicze. Działaniami niepożądanymi sprawiającymi obecnie wiele problemów terapeutycznych są polekowe upośledzenia odporności ustroju. Przykładowymi lekami mogącymi wywołać taki efekt mogą być: antymetabolity i związki alkilujące antybiotyki, alkaloidy i enzymy (o działaniu immunosupresyjnym) surowice antylimfocytarne
Osobnymi zagadnieniami są problemy kancerogenezy polekowej i kliniczne zespoły spowodowane niepożądanym działaniem leków hormonalnych.
Ostre zatrucie według słownika terminów stosowanych w toksykologii jest to proces chorobowy wywołany poprzez truciznę wchłoniętą do organizmu w dawce jednorazowej, charakteryzujący się na ogół dużą dynamiką objawów klinicznych. Rozważając problem jakich objawów możemy się spodziewać u pacjenta zatrutego lekami, stwierdzić należy w zasadzie że w zależności od substancji, która wywołała zatrucie możemy spodziewać się wszystkich zaburzeń spotykanych w patofizjologii zwierzęcia.
II. Wybrane zespoły objawów toksycznych zespół cholinergiczny zespół cholinolityczny (antycholinergiczny) zespół sympatykomimetyczny
Zagadnienia dotyczące leczenia ostrych zatruć lekami pamiętajmy o tym że leczenie przyczynowe polega na: przerwaniu kontaktu z trucizną ocenie i podtrzymaniu podstawowych czynności życiowych usunięciu niewchłoniętej trucizny przyspieszeniu eliminacji trucizny z organizmu stosowaniu odtrutek Dalsze postępowanie jest zgodne z zasadami intensywnej terapii i polega na: utrzymaniu wydolności układu oddechowego utrzymaniu wydolności układu krążenia wyrównaniu zaburzeń równowagi kwasowo zasadowej wyrównaniu zaburzeń gospodarki wodno elektrolitowej pokryciu zapotrzebowania energetycznego
W jaki sposób usystematyzować więc objawy i leczenie ostrych zatruć lekami jeżeli w przeciętnej lecznicy jest 300 preparatów? Zacznijmy od tych które są uważane za leki bezpieczne. III. Zatrucia wywołane przez nienarkotyczne leki przeciwbólowe Paracetamol (acetaminofen) popularny lek o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. jest aktywnym metabolitem fenacetyny, która jako pochodna aniliny (dawniej dostępna na naszym rynku) została skreślona z lekospisu z powodu licznych i niebezpiecznych działań niepożądanych. Paracetamol wprawdzie nie drażni śluzówki przewodu pokarmowego, ma potencjalnie mniejsze działanie nefrotoksyczne niż anilina, lecz najpoważniejszym zagrożeniem związanym z jego stosowaniem jest uszkodzenie wątroby, które występuje wyłącznie po przedawkowaniu leku.Wyraźne objawy hepatotoksyczności obserwowano po zastosowaniu dawek kilkakrotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną, a związane było to z wyczerpaniem zapasów glutationu. Jest to tripeptyd (glicyna, kwas glutaminowy, cysteina) główny donor grup sulfhydrylowych w reakcjach redukcyjno oksydacyjnych i ważny czynnik neutralizujący wolne rodniki (działanie antyoksydacyjne). Większe ryzyko wystąpienia uszkodzenia wątroby po paracetamolu występuje u osobników z indukcję enzymów wątrobowych zwłaszcza u przegłodzonych. Faktem jest, że w dawce terapeutycznej lek ten jest lekiem bezpiecznym.
|
Dawka toksyczna dla psa (dużego) zgodnie wynosi powyżej 6 g. Przyjmuje się że dawka większa niż 150 mg/kg m.c. może wywołać objawy toksyczne. A dawka potencjalnie śmiertelna to 10-25 g. Objawy zatrucia: bóle brzucha, nudności, wymioty żółtaczka hipoglikemia\ skaza krwotoczna kwasica metaboliczna oliguria senność, stupor, śpiączka W ciężkich zatruciach zwykle jako wtórne uszkodzenie mięśnia sercowego. Leczenie: odtrutką jest N-acetylocysteina. Dawkowanie N-ac: 150 mg/kg m.c. i.v. w pierwszych 15 min., potem 50mg/kg m.c. w 5% roztworze glukozy w ciągu 4 godzin a następnie 100 mg/kg w ciągu 16 godzina. Łączna dawka wynosi 300 mg/kg w ciągu doby. Mechanizm działania N-ac polega na dostarczeniu cysteiny niezbędnej do syntezy glutationu w wątrobie. W leczeniu objawowym należy przeciwdziałać hipoglikemii i kwasicy.
Grupą leków często stosowaną są niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ. Ze względu na zróżnicowaną budowę chemiczną oraz dużą liczbę dostępnych preparatów, możemy je umownie podzielić na te o większej i mniejszej toksyczności. Większa toksyczność: dawka toksyczna = 5x dawka terapeutyczna - są to przykładowo: fenylobutazon, kw. mefenamowy czy piroksykam. Mniejsza toksyczność: dawka toksyczna = 10x dawka terapeutyczna - są to: diklofenak. ibuprofen lub indometacyna. Toksyczność tych leków wiąże się przede wszystkim z działaniem: ulcerogennym (wrzodotwórcze) drgawkotwórczym nefrotoksycznym hepatotoksycznym Wtórnie dołączają się zmiany m. in. w układzie krzepnięcia krwi, zaburzenia w układzie krążenia, przesunięcia elektrolitowe i zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Leczenie: postępowanie objawowe, czyli leczenie drgawek, hipotensji, śpiączki, ostrej niewydolności nerek, ostrej niewydolności wątroby, kwasicy metabolicznej.
KWAS ACETYLOSALICYLOWY Rozwinięcie się zespołów klinicznych objawów zatrucia, a także postępowanie i rokowanie zależą od stężenia salicylanów we krwi (konieczność oznaczenia poziomu w surowicy). Objawy zatrucia: nudności, wymioty zawroty głowy, szum w uszach pobudzenie, niepokój wzmożenie odruchów neurologicznych przyspieszony i pogłębiony oddech senność, śpiączka drgawki (obrzęk mózgu) wtórnie wystąpić może tachykardia i zaburzenia rytmu duszność, rozlane rzężenia (toksyczny obrzęk płuc) hipertermia hipoglikemia zaburzenia elektrolitowe koagulopatie, DIC rabdomioliza oliguria Leczenie: wykonać płukanie żołądka, jeżeli czas od zatrucia nie przekracza 1 do 2 godzin. Leczenie objawowe powinno obejmować podawanie tlenu (ze względu na zwiększone zużycie). Uzupełnianie płynów i elektrolitów oraz wyrównywanie zaburzeń równowagi kwasowo zasadowej. w przypadkach krwawień należy podać witaminę K. stosuje się forsowną diurezę z alkalizacją moczu z odpowiednim dodatkiem jonów potasowych. W ciężkich zatruciach przy utrzymującej się kwasicy wskazane jest zastosowanie hemoperfuzji lub hemodializy. Postępowanie w leczeniu kwasicy oraz obrzęku mózgu i płuc wg obowiązujących zasad.
IV.Zatrucia wywołane przez wybrane leki stosowane w chorobach układu naczyniowego. Coraz częściej lekarze weterynarii ordynują leki stosowane przewlekle w chorobach układu sercowo naczyniowego, zgodnie z rozwojem wiedzy medycznej - terapii i farmakologii. Beta-blokery - ze względu na zróżnicowane działanie farmakologiczne tej grupy leków dawka toksyczna jest trudna do określenia. W tej grupie mamy do czynienia z preparatami kardioselektywnymi lub nieselektywnymi obdarzonymi wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną lub nie - oraz dodatkowymi właściwościami hinidynopodobnymi bądź z ich brakiem. Ostre zatrucia beta-blokerami charakteryzują się ostrym spadkiem ciśnienia tętniczego, bradykardią, objawami niewydolności mięśnia sercowego, zasinieniem powłok skórnych, skurczem oskrzeli i drgawkami. może też wystąpić hipoglikemia. W przypadku zatrucia lekami o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (np. pindolol, oksyprenalolem czy karteololem) może pojawić się tachykardia i wzrost RR. Uogólniając możemy przyjąć za podstawowe objawy:
Objawy zatrucia: nudności, wymioty bóle i zawroty głowy oraz podwójne widzenie senność, śpiączka drgawki spadek RR z tego powodu (wtórnie) bradykardia i oziębienie kończyn blok -> asystolia -> wstrząs kwasica metaboliczna hipoglikemia hiperkaliemia Leczenie: płukanie żołądka wodą z węglem aktywowanym i postępowanie wg zasad intensywnej terapii. w przypadku bradykardii stosuje się atropinę, glukagon; jako alternatywę podawania izoprenaliny w blokach serca, bradykardii. Gdy zachodzi konieczność zabezpieczenie za pomocą elektrody endokawitarnej.
Antagoniści wapnia - zmniejszają dopływ jonów wapnia do wnętrza komórki co powoduje zmniejszenia efektywności skurczu i spadek napięcia błony mięśniowej naczyń. Dochodzi do hiperpolaryzacji komórki, zmniejszenia automatyzmu i wydłużenia okresu refrakcji w węźle zatokowym i przedsionkowo - komorowym a tym samym do pogorszenia przewodnictwa i wystąpienia bloku całkowitego (dotyczy to przede wszystkim ostrego zatrucia werapamilem). antagoniści wapnia (blokery kanałów wapniowych) to bardzo liczna grupa leków zróżnicowana pod względem budowy chemicznej i właściwości farmakologicznych, a jedną z przyczyn występowania powikłań polekowych jest wąski przedział między dawką terapeutyczną a toksyczną. Wspólną ich cechą jest lipofilnośc powodująca duże powinowactwo do błon komórkowych. Wskazania do stosowania preparatów z tej grupy są również różnorodne choć dominują wskazania ze strony układu sercowo - naczyniowego. Ze względów dydaktycznych możemy znów posłużyć się pewnym uproszczeniem, wyróżniając pod względem klinicznym przynajmniej dwie grupy różniące się budową chemiczną i powinowactwem narządowym a co za tym idzie objawami i postępowaniem przy wystąpieniu ostrego zatrucia. Objawy te związane są głównie z upośledzonym przewodnictwem, ze spadkiem ciśnienia tętniczego i zaburzeniami perfuzji narządów. I tak dla selektywnych antagonistów wapnia o bezpośrednim działaniu na serce (pochodne fenyloalkiloamin np. werapamil i pochodne benzotiazepiny np. diltiazem). Objawy zatrucia: zaburzenia żołądkowo - jelitowe (nudności, wymioty) bradykardia zatokowa, hamowanie zatokowe bloki w tym blok całkowity - wymaga zabezpieczenia elektrodą hipotonia obrzęk płuc zespół małego rzutu Dla selektywnych antagonistów wapnia o działaniu głównie naczyniowym (pochodne dihydropirydyny np. nifedypina) Objawy zatrucia: bóle i zawroty głowy zaczerwienienie skóry tachykardia (kołatanie serca) zaburzenia rytmu hipotonia z poważnymi następstwami hiperglikemia Obraz kliniczny ostrego zatrucia antagonistami wapnia mogą wikłać: drgawki kwasica metaboliczna zaburzenia elektrolitowe uszkodzenie nerek Leczenie: zaleca się płukanie żołądka z węglem aktywowanym i postępowanie wg ogólnie przyjętych zasad intensywnej terapii. |
Wymagana jest intensywna opieka kardiologiczna (elektroda), leczenie objawowe spadków ciśnienia krwi, zaburzeń przewodnictwa (atropina) i dysrytmii oraz hypertonii (noradrenalina, dobutamina, dopamina i glukonian wapnia). Nie ustalono skuteczności metod przyspieszonej eliminacji. Teofilina - należy do dużej grupy metyloksantyn - leków o szerokim zastosowaniu klinicznym, które również budzą niepokój u dyżurujących toksykologów - ze względu na ciężki przebieg kliniczny i poważne rokowanie po zatruciu tymi lekami. Szczególnie niebezpieczne są jak pokazuje praktyka ostatnich lat postacie tych preparatów o przedłużonym, opóźnionym działaniu. Dla teofiliny dawka toksyczna wynosi ok. 50 mg/kg m.c. dużego psa. Toksyczność: to głównie działania związane z uwalnianiem endogennych katecholamin, pobudzeniem receptorów beta ośrodkowego układu nerwowego i serca oraz podrażnieniem przewodu pokarmowego. Objawy zatrucia: nudności, nawracające wymioty lęk oraz pobudzenie i objawy psychotyczne drgawki -> stan drgawkowy hiperwentylacja zaburzenia rytmu (tachyarytmie, migotanie komór) bezdechy hiperglikemia hipokaliemia i hiperkalcemia zasadowica oddechowa potem kwasica metaboliczna radbomioliza anuria Postępowanie objawowe w przypadku pobudzenia - diazepam. Przy uporczywych wymiotach - ondasetron. metody przyspieszającej eliminacji są nieskuteczne lub nieefektywne.
Pochodne kumaryny - również należą do leków stosowanych m. in. ze wskazaniem związanych z leczeniem chorób układu sercowo - naczyniowego. Biorąc pod uwagę dramatyczne objawy przedawkowania i możliwość zastosowania odtrutki specyficznej warto w tym miejscu wspomnieć o tej grupie leków. Toksyczność - związana jest głównie z wydłużeniem czasu protrombinowego co powoduje wystąpienie objawów skazy krwotocznej oraz krwawień śródmiąższowych i krwawień z przewodu pokarmowego. Postępowanie: przy obfitych krwawienia - pełna krew (coraz ostrożniej zalecane podawanie preparatów krwiopochodnych). Odtrutka - witamina K1 (fitonadione - konakion). Uwaga! pobudzenie enzymów mikrosomalnych wątroby skraca okres półtrwania kumaryny.
V. Zatrucia wywołane przez wybrane leki psychotropowe Anksjolityki (tzw. małe trankwilizatory) - głównie benzodiazepiny. dawka toksyczna jest trudna do określenia., Mimo że leki te uważane są za stosunkowo bezpieczne również mogą dawać objawy zatrucia głównie ze względu na bardzo powszechne ich stosowanie. Objawy zatrucia: spowolnienie zaburzenia równowagi, ataksja senność, śpiączka osłabienie odruchów wąskie źrenice hipotermia Leczenie: odtrutka - flumazenil. Wdraża się również leczenie śpiączki, bradykardii, niedociśnienia i hipotermii.
Neuroleptyki - tzw. duże trankwilizatory lub leki przeciw psychotyczne. Omówione zostaną tylko pochodne fenotiazyny. Objawy zatrucia: wąskie źrenice (w późnej fazie zatrucia mogą być rozszerzone wtórnie jako rezultat niedotlenienia) suchość w ustach, suchość skóry tachykardia zaburzenia rytmu, częstoskurcz komorowy objawy pozapiramidowe sztywność mięśni drżenia, drgawki senność, śpiączka radbomioliza kwasica metaboliczna hipertermia i oliguria Leczenie: wobec nieskuteczności leczenia eliminacyjnego stosujemy postępowanie objawowe. Przy wystąpieniu objawów pozapiramidowych skuteczne jest podanie skopolaminy lub atropiny. Należy leczyć hipotermię oraz podawać płyny i elektrolity w zależności od zapotrzebowania chorego.
LOSY LEKÓW W ORGANIZMIE PTAKÓW
Substancja biologicznie czynna
faza ekspozycji Układ pokarmowy, skóra, układ oddechowy, droga parenteralna
faza kinetyczna Wchłanianie, rozmieszczanie, metabolizm, wydalanie
faza dynamiczna Interakcje związku i/lub jego metabolitów w miejscu docelowego działania (tkanka, narząd)
Wole - wchłanianie w wolu jest znikome lub nie zachodzi wcale. Jeżeli żołądek jest pusty pokarm przechodzi przez wole i zatrzymuje się w części gruczołowej żołądka. Pełne wole nie wykazuje motoryki poza okresowymi skurczami podającymi treść do opróżnionego uprzednio żołądka. U kur całkowite opróżnienie wola zachodzi po 3,25 do 19 godzin od jego wypełnienia, Stężenie leku wchłanianego do krwi jest znacznie niższe u ptaków z pełnym niż u ptaków z pustym wolem. Badane u gołębi amoksycylina i ampicylina podane per os osiągały Cmax we krwi po 0,5 do 6 godzin w zależności od stopnia wypełnienia wola. Odczyn treści wola jest kwaśny pH 4-4,5 i ma znaczenie w terapii drobiu np. chlorotetracyklina ulega precypitacji już w słabo kwaśnym środowisku. dopiero kolejne porcje wypijanej wody czynią lek dostępny do wchłonięcia. Wpływ na losy leków może mieć również mikroflora wola. niektórzy podają że Lactobacillus subsp. metabolizują antybiotyki makrolidowe. Podczas podawania leku wraz z wodą może dojść do rozkładu niektórych leków przez ubikwitarną mikroflorę wody. W przypadku flumechiny, doksycykliny obserwowano spadek ilości wypijanej przez ptaki wody prawdopodobnie w wyniku zmiany jej smaku. ponadto wodny roztwór substancji aktywnej narażonej na światło może zawierać jej pochodne powstałe w wyniku reakcji fotochemicznych np. chinolony. Tabletki czy kapsułki podawane są zwykle ptakom ozdobnym. Tabletka uwalnia substancję czynną 2,5-3x wolniej niż kapsułka. Brak ruchów mieszających treść sprawia że przeciwskazane jest podawanie tabletek ptakom z wypełnionym wolem.
Jelita cienkie i grube - lekko kwaśny odczyn pH 6 w początkowych odcinkach jelit, a alkaiczny pH 8 w dalszych sprawia że osiągany jest nadrzędny cel podawania leków tj. ich wchłonięcie do krwi. U gołębi niektóre leki wchłaniają się odmiennie niż u pozostałych gatunków. Chlorotetracyklina wchłania się 14-18%, a doksacyklina 84-100%. Podczas gdy u pozostałych gatunków obydwa wchłaniają się bardzo dobrze. Większość procesów fermentacyjnych, trawienie błonnika i synteza witamin zachodzi w jelitach ślepych. Treść pozostaje w nich długo nawet do 9 dni. Nitrofurany, nitroimidazole, chloramfenikol ulegają aktywacji w jelicie ślepym. Stwierdzono że powstające nitropochodne mają działanie cytotoksyczne, genotoksyczne, mutagenne i kancerogenne.
Inne drogi podania leku: aplikacja inhalacyjna jest uznawana za mniej efektywną drogę podania prowadzącą do wchłaniania leku do krwi wchłanianie przez skórę przez ptaków jest bardziej efektywne niż u ssaków
Metabolizm: enzymy katalizujące reakcje przemian tzw. enzymy mikrosomalne zlokalizowane są głównie w siateczce śródplazmatycznej gładkiej hepatocytów i szeregu innych komórek aktywny katalitycznie jest kompleks cytochromu P450 substancja chemiczna wchodzi w reakcję pierwszej fazy biotransformacji: utleniania, redukcji lub hydrolizy katalizowanej prze wyżej wymieniony kompleks rodzaj spożywanych pokarmów ma wpływ na formy enzymów mikrosomalnych biotransformacja niektórych antybiotyków jest bardziej zaznaczona niż u ssaków (sulfonamidy ulegają acetylacji w niewielkim stopniu 1-2%, natomiast ich dominującą przemianą jest hydroksylacja)
Same antybiotyki mogą również wpływać na biotransformację poprzez modyfikację działania enzymów mikrosomalnych W doświadczeniach z enrofloksacyną stwierdzono inhibicję enzymów katalizujących N-metylację leku i wyłączenie tego toru przemian co prowadziło do szybkiego wydalenia powstałej pochodnej leku Poznanie omówionych zależności ma zasadnicze znaczenie dla dawkowania, określenia przedziałów czasowych pomiędzy podaniami ze względu na możliwość kumulowania się substancji czynnej w ustroju.
|
|
|
|
|