Farmakodynamika

Czyli jak zapewnić lekom właściwą dystrybucję i "przeżycie"

Losy jednej pigułki:

• musi być rozpuszczalna w wodzie

• musi przeżyć kontakt z kwasem solnym w żołądku, zostać wchłonięta w jelitach i dostać się do krwioobiegu

• musi być odporna na enzymy w wątrobie

• oraz na enzymy zawarte we krwi

• lek lipofilowy może być zatrzymany w tkance tłuszczowej

• anionowy może być związany przez białka osocza krwi

• kationowy może być związany przez kwasy nukleinowe

• musi uniknąć wydalenia przez nerki lub przewodem żółciowym

• jeśli celem leku jest CUN musi pokonać barierę krew-mózg

• jeśli działa na enzym musi przejść przez błonę komórkową

Czynniki wpływające na dotarcie leku do celu

• stabilność chemiczna

leki z labilnymi chemicznie grupami:

penicyliny - pierścień β-laktamowy wrażliwy na hydrolizę;

leki cholinergiczne - grupa estrowa wrażliwa na hydrolizę;

zastrzyki albo zabezpieczenia labilnych grup

• stabilność metaboliczna

• reakcje fazy I

niespecyficzne enzymy (głównie w wątrobie) dodają polarne grupy (utlenianie) lub "demaskują" ukryte grupy polarne (demetylacja). Bardziej polarne substancje są skuteczniej wydalane w nerkach.

Reduktazy redukują -NO­₂, -N=N- i >C=O.

Esterazy hydrolizują estry i amidy.

• reakcje fazy II

reakcje sprzęgania polarnych grup prowadzące do jeszcze większej polarności

Fenole, alkohole i aminy tworzą O- lub N-glikozyd kwasu glukuronowego

Fenole, związki epoksydowe i halogenkowe tworzą pochodne kwasu merkapturowego. Niektóre steroidy reagują z siarczanami.

• Równowaga hydrofobowo-hydrofilowa

• Dostatecznie hydrofobowy aby pokonać błonę komórkową a jednocześnie nie być wchłonięty przez komórki tłuszczowe.

• Gazy znieczulające czy dożylne środki znieczulające są zbyt hydrofobowe precyzyjne dawkowanie aby nie przekroczyć nasycenia w komórkach tłuszczowych.

• 
  Najbardziej efektywne leki: 6 < pK_a < 8

Sulfonamidy - całkowicie zjonizowane, nie przenikają przez ścianki jelita, używane przy infekcjach żołądkowo-jelitowych.

• Dawkowanie

• aby zapewnić w miarę stałe stężenie leku we krwi (problem np. podawanie insuliny).

• różnice w metabolizmie: waga (tkanka tłuszczowa), wiek, płeć, rasa, dieta, środowisko, wysokość npm., pora dnia.

Interakcje z innymi lekami

• niektóre leki przeciwcukrzycowe są wiązane przez osocze i nieaktywne - aspiryna uwalnia je - groźba przedawkowania.

• leki przeciwzakrzepowe i aspiryna

• 
  lek przeciwdepresyjny, fenelzyna, inhibituje metabolizm amin i nie powinna być brana np. z amfetaminami (przedawkowanie) oraz bogatym w aminy jedzeniem (sery, wino).

Projektowanie leków pod kątem farmakodynamiki

• wymiana podstawników

aby zmienić pK_a i własności hydrofobowe. QSAR

• 
  modyfikacje steryczno-elektronowe

aby zwiększyć stabilność chemiczną i metaboliczną

hydroliza estru w prokainie (lokalny śr. znieczulający) ogranicza czas jej życia. Hydroliza amidu wolniejsza a grupy metylowe orto osłaniają grupę karbonylową przed atakiem enzymów.

Penicylina metycylina

• blokery metaboliczne

aby zatrzymać metabolizm leku

np. octan megestrolu (doustny śr. antykoncepcyjny) jest utleniany przy pozycji 6 i z polarną grupą usuwany z organizmu. Grupa metylowa zabezpiecza to miejsce i wydłuża aktywność leku.

• usuwanie grup podatnych na metabolizm

utlenianie Ph-CH₃, C-hydroksylacja, N- i S-oksydacja, O- i S-dealkilacja, deaminacja

zastąpienie Me przez Cl:

nie można wymieniać ważnych grup funkcyjnych:

zmodyfikowana grupa -OH nie jest rozpoznawana przez enzym metaboliczny ale wciąż akceptowalna przez receptor.

• Proleki

Substancje nieaktywne, metabolizowane do postaci aktywnej

• Aby poprawić przenikalność przez błony

-COOH może być istotna dla oddziaływań z receptorem ale uniemożliwia przejście przez błony zabezp. grupa esterowa (pivampicylina - prolek ampicyliny)

N-demetylacja to powszechna metaboliczna reakcja w wątrobie I- i II-rz. aminy można metylować zwiększając możliwość przejścia przez błony biol.

Prolek dopaminy - levodopa (choroba Parkinsona - niedomiar dopaminy) wykorzystuje mechanizm przenoszenia aminokwasów przez barierę krew-mózg:

Można w ten sposób także dostarczać zmodyfikowane aminokwasy czy zasady nukleinowe (pochodna uracylu wiążąca kowalencyjnie obie nici DNA).

• Proleki c.d.

• 
  Aby wydłużyć aktywność

6-merkaptopuryna (osłabia odpowiedź immunologiczną) jest zbyt szybko eliminowana z organizmu. Azatiopryna jest przekształcana chemicznie (bez pośrednictwa enzymów). Stopień przemiany można zwiększać poprzez grupy funkcyjne wyciągające elektrony (-NO₂).

Walium i librium - środki uspakajające.

Lek przeciwmalaryczny. Aby zapewnić długotrwałe podtrzymywanie stężenia leku w organizmie można dodać dużą grupę lipofilową. Wtedy większość leku będzie składowana w tkance tłuszczowej i systematycznie uwalniana do krwioobiegu.

• Proleki c.d.

• Aby zamaskować efekty uboczne i toksyczność

Kwas salicylowy jako lek przeciwbólowy. Grupa estrowa zapobiega krwawieniu żołądka.

Aldehyd propiolowy (w terapii choroby alkoholowej) zbyt toksyczny aby podawać bezpośrednio (drażniący). Pargylen jest przekształcany w ten lek w wątrobie.

Cyklofosfamid (przeciwnowotworowy) nietoksyczny. W komórkach nowotworowych są duże ilości enzymu fosforamidazy co zapewnia selektywność, choć niezbyt wysoką.

• Grupy bioizosteryczne

Grupy chemiczne mogące zastępować inne grupy bez zmiany aktywności biologicznej; np. zastąpienie wiązania peptydowego (łatwość hydrolizy) przez wiązanie podwójne. Grupy bioizosteryczne są specyficzne dla danego leku i białka z którym oddziałuje.

• Synergizm (współdziałanie leków)

Jeden z leków "ochrania" drugi. Zwykle drugi lek jest antagonistą enzymu który metabolizuje pierwszy lek.

Kwas klawulanowy inhibituje β-laktamazę i chroni penicyliny.

W chorobie Parkinsona potrzebne są duże dawki 3-8 g dziennie L-dopy co prowadzi do nudności i wymiotów. Carbidopa inhibituje dekarboksylazę tak że więcej L-dopa może przekroczyć barierę kew-mózg (dopamina nie potrafi). Sama carbidopa posiada grupy polarne i nie przeszkadza rozpadowi L-dopa w CUN.

Adrenalina jest używana razem z prokainą (wstrzykiwany śr. znieczulający) i zwężając naczynia krwionośne w pobliżu miejsca wstrzyknięcia zapobiega szybkiemu "wymyciu" prokainy przez krew.

• 
  Leki typu "szukaj i zniszcz"

Chemoterapia nowotworów - transport leku bezpośrednio do nowotworu. Mało selektywny uracyl mustard (wykorzystuje szybszy podział komórek rakowych i większe zapotrzebowanie na zasady nukleinowe) można dołączyć do przeciwciała które rozpoznaje komórki rakowe.

• Leki samoniszczące się

Przy lekach opierających się metabolizmowi i bardzo wolno wydalanych z organizmu. Atrakurium (blokuje nerwy mięśniowe).

• Dostarczanie leków

Minipompy (insulina) czułe na poziom glukozy we krwi.

Polimer kwaso-odporny pokrywający pigułki.

Liposomy wypełnione lekiem - ciągły wypływ leku na zewnątrz.

---