CHOROBA ALZHEIMERA  LECZENIE
lek. med. Magda Boczarska, dr Stanisław Ochudło, prof. dr hab. n. med. Grzegorz
Opala, lek. med. Agnieszka Gorzkowska
Katedra i Klinika Neurologii Wieku Podeszłego
SP Centralny Szpital Kliniczny
ÅšlÄ…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Ul. Medyków 14
40-752 Katowice
Kierownik Kliniki: prof. ÅšAM dr hab. n. med. Grzegorz Opala
Choroba Alzheimera (ch.A) jest neurodegeneracyjnym schorzeniem układu
nerwowego charakteryzującym się obecnością blaszek amyloidowych oraz zwyrodnienia
włókienkowego w mózgu osób chorych, co w konsekwencji prowadzi do uszkodzenia
neuronów układu cholinergicznego odpowiedzialnego za procesy uwagi i przywoływania
śladów pamięciowych [1,2]. Jest to najczęściej występująca postać otępienia , obejmująca
50-80% jego przypadków. Większość badań określa rozpowszechnienie ch.A w granicach
1,9  5,8 % populacji ogólnej osób powyżej 65 roku życia [3].
Z uwagi na stałe wydłużanie życia populacji należy oczekiwać, że jeśli nie zostaną
opracowane metody zapobiegania lub leczenia tego schorzenia, liczba chorych na ch.A
może się podwoić a nawet potroić w ciągu najbliższych 50 lat [4] Konieczność znalezienia
skutecznego leku nabiera znaczenia również z powodów ekonomicznych  w USA ch.A jest
trzecią chorobą pod względem wysokości powodowanych kosztów.
I ntensywne badania ostatnich lat, rosnÄ…ca wiedza na temat patogenezy ch. A. oraz
znaczne postępy w zakresie wczesnego jej rozpoznawania pozwoliły na opracowanie kilku
nowych strategii terapeutycznych tego schorzenia. Wciąż jednak nie dysponujemy lekami,
których stosowanie wiązałoby się z istotną poprawą rokowania w tej ciężkiej chorobie.
LECZENIE OBJAWOWE:
Inhibitory esteraz cholinowych:
Leczenie objawowe w ch.A dotyczy wpływu na układy neuroprzekaz
nikowe, a
zwłaszcza na układ acetylocholinergiczny i zaliczane jest do tzw. strategii cholinergicznej.
Inhibitory cholinesteraz to jedyne leki zaakceptowane przez Urząd ds. Żywności i Leków (
Food and Drug Administration, FDA) jako metoda leczenia ch.A [5]. Leki te sÄ… przydatne we
wczesnych stadiach choroby - przejściowo poprawiają pamięć i jakość życia osób
dotkniętych ch.A. Nie wywierają natomiast istotnego wpływu na postęp schorzenia i nie
hamują postępujących zmian neurodegeneracyjnych.
Korzystny wpływ środków działających cholinergicznie w porównaniu z innymi
podejściami terapeutycznymi jest najlepiej udokumentowany. W przeszłości próbowano
stymulować przekaz
nictwo acetylocholiny (Ach) za pomocą prekursorów syntezy Ach 
choliny, lecytyny, acetylokarnityny czy deanolu. Uzyskane wyniki nie były zachęcające,
wykazano jedynie niewielką i przemijającą poprawę we wczesnych stadiach otępienia.
Próbowano także eksperymentalnie zastosować 4-aminopirydynę i fosfatydyloserynę -
substancje uwalniające Ach z magazynów synaptycznych . Ich skuteczność nie została
jednak potwierdzona [6]
UznanÄ… interwencjÄ… terapeutycznÄ… w ch.A jest podnoszenie poziomu acetylocholiny
przez zapobieganie jej rozkładowi, katalizowanemu przez cholinesterazy 
acetylocholinesterazę ( AChE) i butyrylocholinesterazę (BuChE). AchE występuje w mózgu
w neuronach, BuChE w komórkach glejowych, zwłaszcza w reaktywnym mikrogleju.
Zarówno AchE jak i BuChE występują w płytkach starczych. W wyniku ubytku neuronów
cholinergicznych znacznie spada poziom AchE, a Ach niszczona jest intensywnie przez
zawartą w gleju i płytkach starczych BuChE, której aktywność wzrasta w miarę postępu Ch.
A.
Leki hamujące aktywność cholinesteraz mają więc najszersze zastosowanie w
objawowym leczeniu choroby Alzheimera. Najstarszym lekiem z tej grupy jest fizostygmina
 inhibitor AchE o bardzo krótkim okresie biologicznego półtrwania. Lek ten nie był szeroko
stosowany z uwagi na niekorzystne parametry farmakokinetyczne oraz skutki uboczne w
postaci silnie wyrażonych zaburzeń wegetatywnych [7]. Doświadczenia z fizostygminą
wykazały jednak , że stymulacja neuroprzekaz
nictwa Ach może wiązać się z przemijającą
poprawą procesów pamięciowych oraz ogólnego stanu klinicznego chorych. Trwają jeszcze
badania nad bezpieczeństwem stosowania doustnego wolno uwalnianego preparatu
fizostygminy. Być może dłuższy okres działania i stały poziom leku we krwi zlikwiduje
gwałtowne objawy wegetatywne obecne przy stosowaniu tradycyjnej formy preparatu.
Takryna (Cognex)  odwracalny inhibitor AchE, jako pierwszy zarejestrowany do
objawowego leczenia zaburzeń poznawczych w AD, działa nieselektywnie i hamuje
zarówno enzymy w tkankach obwodowych jak i w ośrodkowym układzie nerwowym. Jest
ponadto agonistą receptorów muskarynowych M1 i M2, wzmaga syntezę i uwalnia Ach z
magazynów, wzmaga uwalnianie dopaminy, serotoniny i histaminy, blokuje kanały Na, K, Ca
hamuje uwalnianie GABA, hamuje także aktywność MAO-A i MAO-B. Nie jest więc
modelowym związkiem w badaniach układu cholinergicznego. Według dotychczasowych
badań klinicznych wskazaniem do stosowania tego leku są łagodne i umiarkowanie nasilone
zaburzenia otępienne ( MMSE- 16-24 pkt.) Dowiedziono, że takryna ma istotne działanie
objawowe u 20-30% leczonych, natomiast poprawę obserwuje się u ponad połowy leczonych
[8,9]. Istotną przeszkodą w stosowaniu takryny są liczne objawy niepożądane, z których
najistotniejszy jest efekt hepatotoksyczny. Objawia się to zwiększeniem aktywności
aminotransferaz i zmianami martwiczymi w biopsji wątroby u ponad połowy chorych
poddawanych kuracji. Inne objawy niepożądane w postaci nudności, wymiotów, biegunek,
bólów brzucha, bólów i zawrotów głowy, jadłowstrętu, bezsenności bradykardii, hipotensji czy
zaburzeń w oddawaniu moczu sprawiają, że takryna nie jest uznawana jako lek bezpieczny i
dobrze tolerowany.
Wobec wprowadzenia nowych inhibitorów AchE  donepezilu i riwastygminy
znaczenie terapeutyczne takryny znacznie spadło. Donepezil ( Aricept) jest znacznie
bezpieczniejszym lekiem, słabo wpływającym na obwodową AchE i wywołującym tylko
nieznaczne objawy pobudzenia ukÅ‚adu przywspółczulnego. Jego dziaÅ‚anie jest dÅ‚ugie (t ½=
70 h) i w przeciwieństwie do takryny nie działa hepatotoksycznie [2,7,10]. Na podstawie
dotychczas przeprowadzonych prób klinicznych oceniających efekty leczenia donepezilem w
porównaniu z placebo stwierdzono jego pozytywny wpływ na poprawę procesów
poznawczych i funkcjonowania pacjenta. PoprawÄ™ odnotowano w trakcie 6- i 12-
miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych [2,11-14]. Dawki 5 mg/d przez pierwsze 4
tygodnie a następnie 10 mg/d są dobrze tolerowane przez pacjentów.
Riwastygmina ( Exelon) to pseudoodwracalny inhibitor AchE i BuChE o dużym
powinowactwie do hipokampa i kory mózgu. Wydaje się mieć korzystniejsze działanie niż
pozostałe leki z tej grupy poprzez fakt równoczesnego hamowania aktywności obu esteraz
cholinowych. Wiąże się to ze skuteczniejszym przeciwdziałaniem niszczeniu Ach przez
zawierające BuChE i AchE płytki starcze oraz efektywniejsze podnoszenie poziomu Ach w
póz
nych etapach choroby, gdy BuChE staje się głównym czynnikiem obniżającym poziom
neurotransmitera. Jest metabolizowana bez udziału cytochromu P 450 co ma duże
znaczenie u ludzi starszych, przyjmujących wiele leków. Jej skuteczność w zakresie poprawy
funkcji poznawczych, wykonywanych codziennych czynności oraz ogólnego funkcjonowania
pacjenta zostały potwierdzone kontrolowanymi próbami klinicznymi trwającymi do 6 miesięcy
[15,16]. Przy dawkowaniu 12 mg /d objawy niepożądane są łagodne i krótkotrwałe, głównie
ze strony przewodu pokarmowego. W ostatnim czasie przeprowadzono badanie
porównujące tolerancję i skuteczność leczenia donepezilem i riwastygminą w grupie 111
pacjentów z rozpoznaną AD o łagodnym bądz
umiarkowanym stopniu zaawansowania. W
obu grupach stwierdzono podobny stopień poprawy w zakresie funkcji poznawczych , jednak
donepezil był lepiej tolerowany przez chorych i rzadziej przerywano terapię z powodu działań
niepożądanych [2].
Odrębną grupę stanowią agoniści receptorów cholinergicznych, działający zarówno
na receptory muskarynowe (M) jak i nikotynowe (N). Coraz więcej danych wskazuje na to, że
część układu cholinergicznego, w której występują receptory nikotynowe może również
uczestniczyć w procesach pamięciowych i poznawczych, a oddziaływanie na receptory N
może wiązać się z poprawą tych procesów[17]. Nie budzi wątpliwości fakt zmniejszenia ilości
receptorów nikotynowych w hipokampie i korze nowej korelujące ze stopniem
zaawansowania ch. A. Modulowanie funkcji receptora nikotynowego stało się więc jednym z
celów terapeutycznych w tej chorobie.
Dobre efekty terapeutyczne w ch.A przynosi stymulacja nAChRs poprzez podawanie
samej nikotyny dożylnie lub w formie plastrów przezskórnych. Pomimo zachęcających
wyników badań nie stosuje się powszechnie tej formy terapii  udowodniono bowiem, że
długotrwałe podawanie agonistów nikotynowych może prowadzić do desensytyzacji
receptorów, tolerancji i zmniejszenia efektu leczniczego [18-21].
Galantamina (Reminyl) jest jedynym związkiem, który działa zarówno na receptory
nikotynowe jak i odwracalnie hamuje acetylocholinoesterazę w OUN. Jej korzystne działanie
w zakresie poprawy funkcji poznawczych i behawioralnych zostało potwierdzone w kilku
duzych badaniach klinicznych [22,23]. Åšrednia dawka galantaminy wynosi 8-24 mg/d a skutki
uboczne są rzadkie, głównie w postaci objawów gastrycznych [ 24].
W fazie badań klinicznych znajduje się inny agonista receptorów muskarynowych 
milamelina.
Leki nootropowe i naczyniowe:
W badaniach na zwierzętach doświadczalnych leki nootropowe wykazują pozytywny
wpływ na procesy poznawcze. Wśród ludzi najczęściej badanym lekiem tej grupy był
piracetam, który może przynosić doraz
ne polepszenie sprawności psychomotorycznej
chorych, chociaż podobnie jak inne leki z tej grupy nie ma wpływu na rozwój ch.A. Na
podstawie analizy badań z ostatnich 30 lat, dotyczących stosowania piracetamu u chorych z
różnym stopniem upośledzenia funkcji poznawczych, dowiedziono jednoznacznej
skuteczności piracetamu w leczeniu tej grupy chorych [25]. W mechanizmie działania
piracetamu rolę odgrywa jego zdolność przywracania płynności błon komórkowych, poprawa
funkcji białek błonowych, poprawa neurotransmisji w układach neuroprzekaz
nikowych,
działanie przeciwkrzepliwe i poprawiające właściwości reologiczne krwi [26]. W badaniach
zastosowania piracetamu w grupach chorych z ch.A. wykazywano znamiennÄ… poprawÄ™ w
testach behawioralnych, testach oceny geriatrycznej, testach poznawczych i czynnościach
dnia codziennego w porównaniu z grupami kontrolnymi [27]. Zalecana dawka piracetamu w
leczeniu zespołów otępiennych wynosi 2,4  4,8 g/dobę, przy czym w dawce 4,8 lek jest
bardziej skuteczny. Pomocne w leczeniu ch.A, zwłaszcza gdy współistnieją zaburzenia w
ukrwieniu mózgu, mogą okazać się leki naczyniowe np.: winpocetyna, nicergolina i inne.
Wydaje się, że ta grupa leków zasługuje na dalsze badania.
LECZENIE PRZYCZYNOWE:
Próby leczenia przyczynowego ch.A pozostają wciąż w fazie wstępnej. Mają na celu
zapobieganie i likwidowanie zjawisk patologicznych zachodzących w tkance nerwowej osób
chorych prowadzÄ…cych do degeneracji neuronalnej.
Zapobieganie tworzeniu blaszek amyloidowych:
Beta-amyloid występuje w ch. A w formie złogów zewnątrzkomórkowych. Nasila on
powstawanie wolnych rodników, zaburza gospodarkę wapniową oraz uruchamia procesy
apoptozy. Teoretycznie istnieją możliwości powstrzymywania tworzenia się beta-amyloidu 
głównie poprzez hamowanie funkcji odpowiednich proteaz związanych z tworzeniem tego
neurotokstycznego związku z jego białkowego prekursora (beta Amyloid Precurson Protein -
beta- APP).
Ostatnio podejmowane są próby szczepienia zwierząt doświadczalnych szczepionką
składającą się z przeciwciał przeciw beta-amyloidowi lub też czynnemu uodparnianiu
dożylnym lub donosowym podawaniem samego peptydu beta-amyloidu [28,29]. Prowadzi to
do spowolnienia procesu tworzenia blaszek amyloidowych oraz dezintegracji już istniejących
[ 30,31].Pomimo udowodnionej skuteczności badania nad szczepionką dotyczą na razie
głównie myszy transgenicznych [32-34]. Podejmowano próby podania przeciwciał
pacjentom z ch.A, lecz wiązało się to wystąpieniem poważnych powikłań neurologicznych,
spowodowanych przede wszystkim nadmierną aktywacją układu immunologicznego[32,35],
a zastosowanie biernej immunizacji -  szczepionki amyloidowej - wiązało się z groz
nym
powikłaniem zapaleniem mózgu, i w związku z tym czasowo zaniechano dalszych prób
klinicznych.
wpływ na białko tau:
Hiperfosforylowane białko tau jest główną składową sparowanych tworów helikalnych
(PHF), których depozyty obserwuje się w mózgu osób z ch.A, a proces ich tworzenia
nazywany jest zwyrodnieniem włókienkowym (z.w.). Odkrycia ostatnich lat dotyczące roli
białka tau w patogenezie ch.A doprowadziły do opracowania nowej koncepcji terapeutycznej
zakładającej możliwość oddziaływania na funkcję białka tau poprzez wpływ na fosfatazy i
fosforylazy, niezbędne w procesie tworzenia z.w. [1,36-38].
wpływ na homeostazę wapniową:
W patogenezie schorzeń neurodegeneracyjnych kluczowa rolę odgrywają
zaburzenia gospodarki wapniowej. Wiele badań sugeruje związek amyloidogenezy z
nadmiernym stężeniem wapnia w komórce [39]. Stwarza to możliwość stosowania leków
takich jak antagoniści kanału wapniowego np. nimodypiny, która jak udowodniono poprawia
zdolność uczenia się u starych zwierząt [40]. Efektywność działania blokerów kanałów
wapniowych , zwłaszcza w ch. A., pomimo, iż jest bardzo wątpliwa, jednak stale jest
badana.
wpływ na aminokwasy pobudzające:
W ch. A. dochodzi do utraty neuronów zarówno cholinergicznych jak i
glutamatergicznych. Spada poziom kwasu glutaminowego w korze i hipokampie oraz
zmniejsza się ilość receptorów glutamatergicznych typu NMDA w tych strukturach mózgowia.
Powszechnie wiadomo, że oprócz układu cholinergicznego również neurony
glutamatergiczne odgrywają istotna rolę w procesach uczenia się i pamięci. Antagoniści
receptorów NMDA mogą mieć zatem znaczenie w leczeniu zaburzeń otępiennych. Jak
dotychczas nie przedstawiono konkretnej strategii terapeutycznej, dotyczÄ…cej regulowania
aktywności receptorów NMDA w ch. A. Badania w tym kierunku trwają i dotyczą głownie
trzech preparatów: amantadyny, memantyny i lamotryginy. Memantyna  niekompetytywny
agonista receptorów NMDA stosowana jest próbnie w chorobach otępiennych i chorobie
Parkinsona. Miguel- Hidalgo i wsp, w badaniach na zwierzętach doświadczalnych, wykazali,
iż memantyna zapobiega utracie neuronów indukowanej iniekcjami beta amyloidu do
tkanki hipokampalnej [41].
Skuteczność memantyny w zakresie poprawy funkcji poznawczych u chorych ze
średniego stopnia i zaawansowanym otępieniem typu alzheimerowskiego udowodniono w
kilku kontrolowanych badaniach klinicznych, a dawki 20 mg/d, stosowane przez okres 6-24
miesięcy okazały się dobrze tolerowane [42-45]., Lek ten , w fazie badań przedklinicznych
jest stosowany również w innych schorzeniach OUN- chorobie Parkinsona, padaczce,
encefalopatii wątrobowej, stwardnieniu rozsianym, udarze mózgu i dyskinezach [43].
Podobnie korzystne efekty uzyskiwano stosujÄ…c lamotryginÄ™  lek przeciwpadaczkowy
hamujący uwalnianie kwasu glutaminowego, blokujący kanały sodowe i działający
stabilizująco na błony komórkowe. W badaniu Tekina i wsp. lek ten polepszał pamięć
wzrokową oraz poprawiał funkcje poznawcze osób chorych [46].
Neuropeptydy, analogi ACTH:
Szczególna rola neuropeptydów w modulowaniu neuroprzekaz
nictwa skłoniły do
podjęcia prób zastosowania tych związków u chorych z ch.A. Większość badań dotyczyła
krótkoterminowego wpływu na pamięć i procesy poznawcze. Badano m.in. analogi ACTH ,
analogi wazopresyny, angiotensynÄ™ II, endorfiny i inne neuropeptydy takie jak CCK
somatostatynę, wazopresynę, oksytocynę. Jednak na razie nie stosuje się tych związków w
terapii długoterminowej.
wpływ na tworzenie wolnych rodników :
Wiele badań dowodzi istotnej roli wolnych rodników i stresu oksydacyjnego w
patogenezie schorzeń neurodegeneracyjnych i otępiennych. Związki zmniejszające stężenie
wolnych rodników mogą być zatem przydatne w leczeniu ch.A [ 47]. Do tej pory korzystne
rezultaty uzyskiwano stosując w średnio zaawansowanych postaciach ch.A. inhibitory
monoamonooksydazy B ( selegilina), alfa-tokoferol ( wit. E) [48], kompleks polipeptydowy
bogaty w prolinę (Colostrinina)[49]. Dotychczas przeprowadzone badania wykazują, że ta
ostatnia substancja ma zdolność hamowania ch.A. i być może będzie stosowana jako lek
przeciwdziałający jej. Na zrozumienie mechanizmu działania tego leku pozwalają oprócz
jego regulatorowego wpływu na wydzielanie wolnych rodników tlenowych i NO także
właściwości  supercytokinowe [50].
leki przeciwzapalne:
W ostatnim czasie zwraca się szczególną uwagę na udział procesów zapalnych w
patogenezie choroby Alzheimera. . Pewne badania udowodniły protekcyjny wpływ
długotrwałego przyjmowania leków przeciwzapalnych w chorobie Alzheimera. Stosowanie
niesterydowych leków przeciwzapalnych ( NLPZ) opóz
niało pojawienie się choroby lub
spowalniało jej przebieg [51]. Landi i wsp przeprowadzili duże randomizowane badanie
oceniające skuteczność NLPZ w zapobieganiu ch. A, uzyskując obiecujące wyniki- blisko
50% mniejsze ryzyko wystąpienia choroby u osób przyjmujących NLPZ. Warto jednak warto
podkreślić ,iż znamienne statystycznie wyniki uzyskano w przypadku stosowania leków
innych niż kwas acetylosalicylowy [52]. Najbardziej skuteczne wydają się być selektywne
inhibitory COX-2  takie jak celekoksyb czy rofekoksyb czy nimesulid [51]. Duże nadzieje
wiązane są zwłaszcza z tym ostatnim, wykazano bowiem, że długotrwałe stosowanie
nimesulidu w dawce 100mg/d jest dobrze tolerowane przez pacjentów i może wiązać się z
poprawa funkcji poznawczych w przypadku łagodnej i średniozaawansowanej postaci
choroby Alzheimera [53]. Niestety , pomimo zachęcających wyników badań istnieją jeszcze
duże ograniczenia stosowania NLPZ jako profilaktyki w ch.A, wynikające z licznych objawów
niepożądanych.
czynniki neurotroficzne
Czynniki neurotroficzne regulują rozwój komórek nerwowych i utrzymują ich
prawidłową funkcję. Chronią one neurony OUN przed uszkodzeniami zarówno toksycznymi
jak i niedokrwiennymi[54].
Czynniki troficzne takie jak NGF ( nerve growth factor), BDNF ( brain-derived
neurotrophic factor) czy CNTF ( cilliary neurotrophic factor) mają szczególne znaczenie w
prawidłowym funkcjonowaniu i rozwoju neuronów cholinergicznych [ 55,56]. W badaniach
Weisa i wsp na liniach komórkowych neuronów cholinergicznych inkubowanych z BDNF,
wykazano znaczący wzrost stężenia Ach transferazy i wydzielania acetylocholiny [57]
W AD potwierdzono zaburzenia regulacyjne neurotroficznych czynników wzrostu: lokalne
zmniejszenie uwalniania NGF i BDNF w hipokampie, korze skroniowej i jader podkorowych
[58,59] W badaniach na zwierzętach doświadczalnych poprzez lokalne, dokomorowe
podawanie NGF zapobiegano utracie neuronów cholinergicznych. Stwierdzono, że
przedłużone domózgowe podawanie NGF starym szczurom o zaburzonych funkcjach
poznawczych powoduje nie tylko zwiększenie liczby połączeń neuronalnych w jądrach
podkorowych lecz także poprawia funkcje poznawcze [60]. Wymienione spostrzeżenia
uzasadniają próby terapeutycznego zastosowania neurotroficznych czynników wzrostu w
chorobie Alzheimera. Niestety istniejÄ… pewne ograniczenia w jej stosowaniu wynikajÄ…ce z
faktu, ze czynniki wzrostowe nie przenikają przez barierę krew- mózg, zatem teoretycznie
stosować należałoby agonistów tych czynników przenikających do OUN. Dotychczas
rozwinęły się następujące kierunki prób terapeutycznych: zwiększenie gęstości receptorów
NGF poprzez powtarzane dokomorowe iniekcje ludzkiego rekombinowanego NGF,
podawanie peptydów o aktywności podobnej do NGF, transplantacja komórek
homologicznych lub autologicznych genetycznie zaprogramowanych do wydzielania
podwyższonych ilości NGF oraz stymulowanie syntezy endogennego NGF, np. poprzez
dokomorowe podawanie IL-1 wraz z FGF, TGFalfa i beta.
Wydaje się, ze próby zastosowania neurotroficznych czynników wzrostu w celu
zwiększenia przeżywalności degenerujących się komórek nerwowych oraz poprawy funkcji
przekaz
nikowej neuronów będą intensywnie się rozwijały wraz z postępem wiedzy na temat
ich mechanizmów działania.
Warto także wspomnieć o próbach dokomorowego podawania gangliozydu GM1 u
chorych ze średnio zaawansowaną ch. A.. Wykazano, iż powoduje to poprawę parametrów
klinicznych i zwiększenie aktywności neuronów serotoninergicznych i noradrenergicznych
[61].
Hormony estrogenne:
W ostatnich doniesieniach zwraca się również uwagę na neuroprotekcyjne działanie
estrogenów [62]. Sugeruje się że hormony te, poza wpływem na prekursor beta-amyloidu
ułatwiającym jego rozpad na fragmenty nie podlegające akumulacji, wpływają hamująco na
apolipoproteinę  E oraz zmniejszają działanie wolnych rodników [63]. Spostrzeżenia te są
z
ródłem koncepcji stosowania estrogenów w celach profilaktycznych, a również
terapeutycznych w ch. A. [64,65 ].Potwierdzają to badania Yoon i wsp., którzy oceniali
skuteczność hormonalnej terapii zastępczej lub leczenia takryną w grupie 55 kobiet z
łagodną lub średnio zaawansowaną ch. A. Biorąc pod uwagę stopień poprawy funkcji
poznawczych i nastroju wykazali oni porównywalną efektywność tych metod terapii, a
oceniając efekt końcowy wg skali IADL (Instrumental Activities of Daily Living) HTZ okazała
się nawet bardziej korzystna niż leczenie takryną [ 66]. Wg niektórych autorów estrogeny
uwrażliwiają chorych z ch. A. na działanie inhibitorów acetylocholinoesterazy [67]
W fazie badań wstępnych znajduje się też mifepristone  długo działający antagonista
receptorów progesteronowych i glikokortykoidowych. Stwierdzono bowiem, że podwyższony
poziom kortyzolu koreluje z zanikiem neuronów hipokampa. W pilotażowym 6 tygodniowym
badaniu Pomary i wsp. wykazano skuteczność mifepristonu w zakresie poprawy funkcji
poznawczych u chorych z łagodną lub średnio zaawansowaną postacią ch. A. [68].
Oprócz omówionych prób leczenia przyczynowego oraz stosowanych powszechnie
leków cholinergicznych, w terapii choroby Alzheimera wykorzystuje się także leki łagodzące
objawy psychiczne, które często towarzyszą zaburzeniom funkcji poznawczych.
Odnotowujemy znacznie większy postęp w leczeniu lęku, depresji, zaburzeń snu, agresji,
omamów czy urojeń szeroko stosowane są nowe leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki
wykazujące niewiele objawów niepożądanych. W kontrolowanych badaniach klinicznych
udokumentowano skuteczność atypowych neuroleptyków  risperidonu i olanzapiny w
leczeniu objawów psychotycznych i pobudzenia u pacjentów z ch. A. Wykazano ponadto, że
leki przeciwdrgawkowe takie jak karbamazepina mają także działanie zmniejszające
nadmierne pobudzenie psychoruchowe [69]. Objawy depresji zmniejszają się pod wpływem
leczenia inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub trójcyklicznymi lekami
antydepresyjnymi.
Duże znaczenie mają także działania niefarmakologiczne jak treningi funkcji
poznawczych, terapia reminescencyjna, również pomoc opiekunom chorych i ich rodzinom.
Obecność w grupach wsparcia zmniejsza poczucie izolacji społecznej, a organizowanie
miejsc pobytu dziennego dla chorych odciąża znacznie opiekuna.
[1] Lahiri DK and oth. A critical analysis of new molecular targets and strategies for drug
developments in Alzheimer s disease, Curr Drug Targets 2003, Feb; 42):97-112
[2] Wilkinson D.G, Passmore A.P I wsp, Międzynarodowe randomizowane 12-tygodniowe
badanie porównawcze donepezilu i riwastygminy u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną
postaciÄ… choroby Alzheimera, International Journal of Clinical Practice, 2002, 56:6, 441-446.
[3]- Kiejna A.  Epidemiologia choroby Alzheimera . W: J.Leszek (red.): Choroba Alzheimera.
Volumed, Wrocław,1998.
[4] Meek PD, McKeitan EK, Schumock GT, Economic considerations in Alzheimer s disease,
Pharmacotherapy 1998, Mar-Apr;18(2):68S-73S
[5] Cummings J.L, Cole G, Alzheimer Disease, JAMA, 2002; 287: 2335-2338
[6] Crook Th and oth. Effects of phosphatidylserine in Alzheimer s disease,
Psychopharmacol. Bull., 1992, 12, 347-359.
[7] Sugimoto H., Ogura H and oth, Research and Development of Donepezil Hydrochloride, a
New Type of Acetylocholinesterase Inhibitor, Jpn. J. Pharmacol. 2002 (89);7-20.
[8] Harvey R.J., Eagger S.. The clinical efficiacy of tacrine, Rev. Contemp. Pharmacother.
1995, 6,335-348.
[9] Knapp M.J and oth A 30-week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patients
with Alzheimer s disease. JAMA 1994, 271, 985-991.
[10] Gauthier S., Feldman H. and oth., Funkcjonalne, poznawcze i behawioralne efekty
stosowania donepezilu u pacjentów w umiarkowanym stadium choroby Alzheimera, Current
Medical Research and Opinion, 2002;18(6):347-354.
[11] Rogers s>L, Friedhoff L.T and the Donepezil Study Group. The fficiacy and safety of
donepezil in patients with Alzheimer disaese:results of a US multicenter, randomized, duble-
blind, placebo-controlled trial, Dementia 1996;7:293-303
[12] Rogers S.L, farlow and oth, A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of
donepezil in patients with Alzheimer s disease, Neurology 1998; 50:136-145.
[13] Winblad B, Engeddal K and oth, A 1-year, randomized, placebo-controlled study of
donepezil in patients with mild to moderate AD., Neurology 2001;57:489-495
[14] MohsR.C, Doody R.S and oth, A 1-year,placebo-controlled preservation of function
survival study of donepezil in AD patients., Neurology 2001;57:481-488.
[15] Rosler M., Anand R and oth, Efficiacy and safety of rivastygmine in patients with
Alzheimer s disease: international randomised controlled trial, BMJ 1999; 318:633-638.
[16] Corey-Bloom J., Anand R and toh, A randomized trial evaluating the efficiacy and safety
of ENA 713 (rivastygmine tartate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild
to moderately severe Alzheimer s disaese., Int. J. Geriatr. Psychopharmacol. 1998;1:55-65.
[17]Levin E.D. Nicotinic systems and cognitive function, Psychopharmacology 1992, 108,
417-31
[18] Nordberg A, Hellstrom-Lindahl and oth, Chronic nicotine treatment reduces beta-
amyloidosis in the brain of a mouse model of Alzheimer s disease, Journal of
Neurochemistry, 2002, 81,3:655-658..
[19] Baldinger S.L, Schroeder D.J: Nicotine therapy in patients with Alzheimer s disease,
Ann. Pharmacother. 1995, 29, 314- 315.
[20]- Jones G.M and oth Effects of acute subcutaneous nicotine on attention, information
processing and short-term memory in Alzheimer s disease, Psychopharmacology 1992, 108,
485-94.
[21] The Role of Nicotinic Receptors in Alzheimer s Disease, Monography, Janssen-Cilag
Ltd, 2001
[22] Tariot P., Kershaw P., Galantamine demonstrates Cognitive Benefits in Patients with
Alzheimer s Disease for at Least 18 Months, Neurology 2002 ;58, Apr, Suppl 3,277-278.
[23] Erkinjuntti T, Treatment options: The latest evidence with galantamine ( Reminyl),
Journal of the Neurological Sciences, 2002,203-204;125-130.
[24] Cummings and oth, Guidelines for managing Alzheimer s disease: Part II. Treatment.
Am Fam Phisician, 2002 Jun 15;65(12):2525-34
[25] Waegemans T and oth. , Skuteczność kliniczna piracetamu w upośledzeniu funkcji
poznawczych: analiza zbiorcza, Dement Geriatr Cogn Disord 2002:13:217-224.
[26] Packard B., Thirot J, Monografia Nootropil. UCB, 2000.
[27] Croisile B, Trillet M, Fondarai J, Laurent B, MauguiŻre F, Billardon M, Long therm and
high-dose piracetam treatment of Alzheimer s disease. Neurology, 1993, 43/2:301-305.
[28] Schenk D, Games D, Seubert P, Potential treatment opportunities for Alzheimer s
disease through inhibition of secretases and Abeta immunization, J Mol Neurosci 2001,
Oct;17(2):259-67.
[29] Lemere CA and oth, Nasal Vaccination with beta-amyloid peptide for the treatment of
Alzheimer s disaese, DNA Cell Biol 2001, Nov;20(11):705-11.
[30] Solomon B, Towards Alzheimer s disease vaccination, mini Rev Med Chem 2002, Feb;
2910:85-92.
[31] Frenkel D., Katz O., Solomon B., Immunization against Alzheimer s beta-amyloid
plaques via EFRH phage administration, Proc Natl Acad Sci USA, 2000, Oct ,(97)21:11455-
11459.
[32] Blasko I, Grubeck-Lobenstein B., Role of immune system in the patogenesis,
prevention and treatment of Alzheimer s disease, drugs Aging 2003: 20(2):101-13.
[33] Solomon B, Frenkel D.,Generation and brain delivery of anti-aggregating antibodies
against beta-amyloid plaques using phage display technology, J Neural Transm Suppl 2002;
(62): 321-5.
[34] Solomon B, Immunotherapeutic strategies for praevention and treatment of Alzheimer s
disease, DNA Cell Biol 2001, Nov;20(11):697-703.
[35] McGeer PL, McGeer E., Is there a future for vaccination as a treatment for Alzheimer s
disease?, Neurobiol Aging, 2003, May-Jun; 24(3):391-5.
[36] Yamada K., Toshitaka N., Therapeutic approaches to the treatment of Alzheimer s
disease, Drugs Today (Barc) 2002, Sep; 38 (9):631-7.
[37] Gold M., Tau therapeutics for Alzheimer s disease: the promise and the challenges. J
Mol Neurosci 2002,Dec;19 (3) :331-4.
[38] Lau L F and oth, Cdk5 as a drug target for the treatment of Alzheimer s disease, J Mol
Neurosci 2002 Dec;19(3): 267-73
[39]- Mattson and oth, Beta  amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render
human neurons vulnerable to excitotoxity. J. Neurosci.,1992,12:376-389.
[40]- Deyo and oth, Nimodipine facilitates associative learning in aging rabits. Science, 1989,
243: 809-811.
[41] Miguel-Hidalgo JJ and oth., Neuroprotection by mamantine against neurodegneration
induced by bate-amyloid (1-40), Brain res 2002 Dec 20;958(1):210-21.
[42] Winblad B, Poritis N, Memantine in severe dementia : results of the M-Best Study (
Benefit And Efficiacy in Severly demented Patients During Treatment With Memantine), Int.
J. Geriatr. Psychiatry 14, 135-146( 1999).
[43] Parsons C.G, Danysz W., Quack G., Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-
aspartate (NMDA) receptor antagonist  a review of preclinical data, Neuropharmacology 38
(1999), 735-767.
[44] Reisberg B and oth, Results of a placebo-controlled 6-month trial with mamantine in
moderate to severe Alzheimer s disease ( AD), The Journal of the European College of
Neuropsychopharmacology, vol 10, Suppl 3, sept 2000, S363.
[45] Ferris SH and oth, Long-term treatment with the NMDA antagonist , Memantine: results
of a 24-week, open-label extension study in advanced Alzheimer s disease, presented at the
annual meeting of The American College of Neuropsychopharmacology, Waikoloa Vilage,
Hawaii, December 9-13, 2001.
[46] Tekin and oth. Antiglutamatergic therapy in Alzheimer sdisease  effects of lamotrigine.
J. Neural Transm., 1998, 105:295-303.
[47] Rutten BP and oth, antioxidants and Alzheimer s disaese: from bench to bedside ( and
back again), Curr Opin Clin Nutr metab Care , 2022 Nov; 5(6):645-51
[48] Sano and oth. A controlled trial of selegiline, alfa-tocopherol or both as treatment for
Alzheimer s disease. New Eng. J. Med , 1997, 336: 1216-1222.
[49] Boldogh I, Hughes T, Georgiades J, Stanon G.J, Antioxidant effect of Colostrinin and its
component peptides. Rocznik Psychogeriatryczny 2001, t.4: 58-65.
[50] Janusz M, Lisowski J, Kompleks polipeptydowy (PRP)  Colostrinina. Właściwości
immunomodulatorowe i możliwości zastosowania w chorobie Alzheimera. Rocznik
Psychogeriatryczny 2001, t.4: 138-147.
[51] Ferencik M and oth, Alzheimer s disaese, inflammation and non-steroidal anti-
inflammatory drugs, Bratisl Lek Listy 2001;10293):123-32.
[52] Landi F and oth, Non-steroidal Anti-Inflammatory Drug (NSAID) Use and Alzheimer
Disease in Community-Dwelling Elderly patients, Am J Geriatr Psychiatry, 2003 Mar-Apr;
1192):179-85
[53] Aisen P.S, Schmeidler J, Pasinetti G.M, Randomized pilot study of nimesulide treatment
in Alzheimer s disease, Neurology 2002, 58;(4):1050-1054
[54] Dechant G, Neumann H. Neurotrophins, Adv Exp Med Biol 2002,513:303-34
[55] Murer MG and oth., Brain-derived neurotrophic factor in the control human brain, and in
Alzheimer s disease and Parkinson s disease.
[56] Jonhagen ME, Nerve growth factor treatment in dementia, Alzheimer Dis Assoc Disord
2000; 14 Suppl 1:S31-8.
[57] Wies C, Marksteiner J, Humpel C, Nerve growth factor and glial cell line- derived
neurotrophic factor restore the cholinergic neuronal phenotype in organotypic brain slice of
the basal nucleus of Meynert, Neuroscience 2001;102(1):129-38
[58] Garzon D, Yu G, Fahnestock M, A new brain-derived neurotrophic factor transcript and
decrease in brain derived neurotrophic factor transcripts 1,2 and 3 in Alzheimer s disease
parietal cortex, J Neurochem 2002 Sept;82(5):1058-64.
[59] Fahnestock M and oth, Neurotrophic factors and Alzheimer s disaese: are we focusing
on the wrong molecule?, J Neural Transm Suppl 2002;(62):241-52.
[60] Nabeshima T, Yamada K, Neurotrophic factor strategies for the treatmentof Alzheimer
disaease, Alzheimer Dis Assoc Disord 2002: 14 Suppl 1:S39-46.
[61]- Augustinsson and oth, Intracerebroventricular administration of GM-1 ganglioside in
presenile Azheimer patients. Dement. Geriatr. Cogn. Disorders,1997,8:26-33.
[62]Wise PM and oth. Minireview: neuroprotective effects of estrogen  new insights into
mechanism of action, Endocrinology, 2001, Mar;142(3):969-73
[63]- Henderson V.W , Estrogen replaced therapy for the prevention and treatment of
Alzheimer disease. CNS Drugs, 5: 343-357.
[64]- Ohkura T. and oth: Long-term esrtogen replacement therapy in female patients with
dementia of Alzheimer s type, Dementia, 1995, 6, 99-107.
[65] Bieber EJ, Cohen DP, Estrogens and hormone replacement therapy: is there a role in
the preservation of cognitive function?, Int J Fertil Womens Med, 2001 Jul-Aug: 46(4):206-9.
[66]- Schneider L. S. And oth. Effects of estrogen replacement therapy on response to
tacrine in patients with Alzheimer s disease, Neurology 1996, 46, 1580-1584.
[67] Yoon and oth., Hormone replacement therapy in postmenopausal women with
Alzheimer s disease: a randomized, prospective study, Fertil Steril 2003, Feb; 79(2):274-80
[68] Pomara N., Doraiswamy M and oth, Mifepristone (RU 486) for Alzheimer s disease,
Neurology 2002 ;58, May 1436-1437.
[69] Cummings J. L., Cole , Alzheimer disease, JAMA, 2002; 287:2335-2338.