Możliwości diagnozowania pacjentów z niedoborami

insulinopodobnego czynnika wzrostu-I (IGF-I)

Postęp wiedzy ostatnich kilkudziesięciu lat spowodował, że potrafimy już diagnozować i leczyć większość dzieci
z niedoborem wzrostu.
Uzyskanie rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (rhGH) umożliwiło leczenie substytucyjne chorych z deficytem
hormonu wzrostu (GH) a także niskorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek, dziewcząt z zespołem Turnera oraz dzieci
z zespołem Prader-Willi. Tego typu terapia jest stosowana na świecie z szerszych wskazań, co pozwala także na poprawę
wzrostową dzieci z innymi jednostkacmi chorobowymi.
Istnieją jednak również takie choroby, w których nie ma możliwości leczenia poprawiającego wzrost ostateczny dziecka lub
takie, w których istnieje możliwość leczenia, ale brakuje dostępnej diagnostyki.
Każdy niedobór wzrostu jest dla dziecka i rodziców problemem. Im większy jest ten deficyt, tym większe ma trudności dziecko
i jego rodzina. Przy szczególnie dużych niedoborach wzrostu, pojawia się także problem społeczny - zapewnienie tym ludziom
w miarę normalnego funkcjonowania, możliwości przeżycia, bez całkowitego zdania się na pomoc i opiekę otoczenia.
Chorzy z niedoborami czynnika IGF-I, prezentują na ogół duże deficyty wzrostowe. Są więc narażeni na wszystkie negatywne
zjawiska w sposób szczególny. Tym bardziej powinno nam zależeć na udzieleniu im pomocy.

Do niedoborów IGF-I może prowadzić wiele czynników, jednym z nich jest na przykład niedożywienie. Tego typu przyczyny,
nie są na szczęście aż tak drastycznym powodem niedoborów wzrostu.
Przekaz sygnału wzrostowego, uzależnionego od hormonu wzrostu, odbywa się w sposób kaskadowy. Jeden czynnik pobudza
do aktywności następny, a ten kolejny.

Ryc.1. Przekaz sygnału wzrostowego.

Budowa, a co za tym idzie funkcja każdego czynnika przenoszącego sygnał
wzrostowy jest zapisana - zakodowana w konkretnym genie, który jest
zlokalizowany na chromosomie.

Ryc.2. Gen IGF-I

Tak więc, cała ta informacja jest zapisana - zakodowana w kwasach dezoksyrybonukleinowych (DNA). Uszkodzenie
któregokolwiek miejsca takiego kodu, prowadzi do zniszczenia tego, czy innego czynnika. Konsekwencją jest "wyprodukowanie"
zdefektowanego białka - nośnika sygnału, którego wadliwe działanie prowadzi do nieskuteczności funkcjonowania sygnału, za
który odpowiadał. Istnieje także inna możliwość; biosynteza każdego białka jest regulowana. Kontrola jego tworzenia wynika
z uruchomienia realizacji odczytywania matrycy - genu. Każdy gen ma promotor, do którego wiążą się tak zwane czynniki
transkrypcyjne. Przyłączenie takich czynników transkrypcyjnych uruchamia biosyntezę określonego białka, na przykład białka
przenoszącego sygnał wzrostowy wewnątrz komórki. Nieprawidłowa sekwencja takiego promotora powoduje niemożność
związania czynników transkrypcyjnych, a co za tym idzie także rozpoczęcie syntezy określonego białka. Ewentualnie, cząsteczka
taka jest tworzona, ale z ograniczoną szybkością, co w konsekwencji prowadzi do uzyskania niskich stężeń. Powoduje
to znaczące spowolnienie procesów wzrostowych dziecka.
W wyniku wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału wzrostowego, dochodzi do "wyprodukowania" insulinopodobnego
czynnika wzrostu-I. Ten z kolei jest głównym mitogenem organizmu, tzn. działa na tkanki obwodowe, np. na kości, powodując
podziały komórkowe, przez co prowadzi do wzrostu kości na długość.
W przypadku transdukcji sygnału wzrostowego w obrębie komórki, sygnał wzrostowy, odbierany jest przez receptor dla
hormonu wzrostu (GHR). Przyłączenie cząsteczki hormonu wzrostu do receptora powoduje jego dimeryzację, uruchamiając

jednocześnie fosforylację kinazy JAK2. Ta z kolei fosforyluje - uaktywnia inne białka tzw. STAT. One również dimeryzują,
stając się czynnikami transkrypcyjnymi dla promotora P1 genu IGF-I. W ten sposób dochodzi do uruchomienia biosyntezy IGF-I.

Ryc.3. Wewnątrzkomórkowa transdukcja sygnału wzrostowego.

W przypadku defektu na którymkolwiek z opisanych
etapów, synteza IGF-I jest ograniczona lub nawet
zablokowana. Chory rośnie powoli, coraz bardziej
pogłębiając deficyt wzrostu w stosunku do rówieśników.

Aby rozpocząć leczenie rekombinowanym IGF-I, należy
postawić prawidłowe rozpoznanie w oparciu o dane
kliniczne i wyniki badań hormonalnych. Do tego celu
wykorzystuje się, między innymi, test generacji IGF-I.
Brak odpowiedzi generacyjnej na podawany hormon
wzrostu, świadczy o defekcie przekazu sygnału
wzrostowego,

co

wymaga

zastosowania

terapii

rekombinowanym ludzkim IGF-I.
Chcąc mieć jednak ostateczną pewność, że rozpoznanie
jest prawidłowe, należy wykryć mutację genu czy jego
promotora, prowadzącą do powstawania nieprawidłowej
cząsteczki biorącej udział w transdukcji sygnału
wzrostowego.

W warunkach polskich, nie ma ściśle określonych procedur postępowania w takich przypadkach. Wynika to z tego, że nie ma
praktycznie ośrodka do prowadzenia takich badań molekularnych, który byłby finansowany w sposób ciągły przez państwo.
W ośrodku poznańskim, próbujemy ratować tę sytuację, prowadząc diagnostykę molekularną tych pacjentów, finansując ją ze
środków uzyskiwanych w ramach badań naukowych. Jest to możliwe dzięki współpracy, którą nawiązałem pomiędzy poznańską
kliniką endokrynologii i biologami molekularnymi z Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu. Obecnie do naszego
ośrodka trafiają pacjenci oraz materiał do badań molekularnych z części klinik w Polsce. Jednak uzyskanie pełnych możliwości
diagnostycznych, a co za tym idzie terapeutycznych, będzie możliwe dopiero po stworzeniu ośrodka, który zajmie się tym
problemem w sposób ciągły.
W skali całego kraju, potrzebny jest jeden ośrodek, do którego będzie się wysyłać pacjentów i materiał do badań molekularnych.
Posiadana aparatura, opracowane i opanowane metodologie umożliwiają nam w chwili obecnej dalsze prowadzenie takich badań.
Istotnym problemem są jednak wysokie koszty takiej diagnostyki. Zestawy do oznaczeń są drogie, umożliwiają wykonanie
kilkudziesięciu badań jednorazowo, a ich okres ważności jest bardzo krótki. Dlatego też z punktu widzenia ekonomicznego,
zebranie jak największej ilości materiału diagnostycznego pozwala zaoszczędzić fundusze przeznaczane na ich wykonanie.
Nie mniej ważne jest także uzyskanie znacznego skrócenia czasu oczekiwania na wynik. Badania tego typu są bowiem
nadzwyczaj czasochłonne. Oczekiwanie na zebranie takiej ilości materiału przeznaczonego do analiz, aby wykonanie oznaczeń
stało się opłacalne, pozostaje w rażącej sprzeczności do czasu, jaki będzie można potem przeznaczyć na ewentualne leczenie
chorych dzieci.
Tak więc, stworzenie jednego ośrodka dla takiej diagnostyki staje się potrzebą chwili i koniecznością, zarówno ze względów
etycznych jak i ekonomicznych.
Jednak, pomimo istniejących trudności, taką diagnostykę prowadzimy. Jeszcze raz podkreślam, że chętnie służymy pomocą
wszystkim chorym z podejrzeniem deficytu czynnika IGF-I wynikającego z nieprawidłowości w wewnątrzkomórkowym
przekazie sygnału wzrostowego. Apelujemy o przysyłanie pacjentów.

Dr hab. n. med., mgr biol. molek. Andrzej Kędzia
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu,
II Katedra Pediatrii, Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego
60-572 Poznań Ul. Szpitalna 27-33, tel. [phone]

Koordynator warsztatów - Agencja Green PR, Magda Gudowska, Danuta Górecka(0 22 ) 828 04 75, (0 22 828 08 98); e-mail: [e-mail]

Współpraca: Izabela Sałamacha, Feedback / Hill & Knowlton, p: [phone] ext. 111, f: [phone]; m: [phone];

e-mail: [e-mail]