1

Chloramfenikol, linezolid,

streptograminy…

Dr n. med. Marek Postuła

I Katedra i Klinika Kardiologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Antibiotic mechanisms

 Hamuje syntezę białek przez bakterie

 Wiąże się z podjednostką 50S i hamuje wydłużanie się

łańcucha poprzez zahamowanie tworzenia kompleksu
inicjującego oraz peptydylotranferazy

 Miejsce wiążące jest identyczne jak dla makrolidów i

klindamycyny

 Chloramfenikol

jest

bakteriostatyczny

,

ale

może

być

bakteriobójczy dla niektórych mikoroganizmów nawet w bardzo
niskich

stężęniach:

-

H.influenzae,

-

N.meningitidis

-

N.gonorrhoeae

Mechanizm dzia

łania

CHLORAMPHENICOL

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

 tlenowce Gram+ i Gram-, Gram- beztlenowce

 krętki, riketsje, chlamydie, mycoplasmy, Enterobacteriaceae,

H. Influenzae

S. typhi

N. Meningitidis

E. coli

S. Pneumoniae

V.cholera

Ricketsiae
Beztelnowce- clostridium & B. fragilis

Wskazania dla chloramfenikolu

1. Dur plamisty-

Salmonella typhi (leki z wyboru chinolony oraz cefalosporyny

III generacji)

2. Bakteryjne zapalenie opon m–r:

H.influenzae,N.meningitidis,S.pneumoniae
(leki z wyboru cefalosporyny III generacji), alternatywa u pacjentów z
reakcją alergiczną na beta-laktamy

3.

Zakażenia beztlenowacami:

B. fragilis
(lekiem z wyboru jest metronidazol)

4. Infekcje riketsjami –

(leki z wyboru tetracykliny)

5. Bakteryjne zapalenie spojówek (miejscowo)

2

CHLORAMFENIKOL

 Farmakokinetyka

 Wchłaniany z przewodu pokarmowego z biodostępnością

90-100%, po podaniu i.m. 50%

 Tmax= 2-3 h
 W PMR 60% stężenia osoczowego
 Metabolizowany głównie w wątrobie

 Terapia ograniczona do sytuacji gdy korzyści

przewy

ższają ryzyko

Działania niepożądane

 Chloramfenikol

 Powoduje zahamowanie syntezy białek wewnętrznej błony

mitochondrialnej poprzez zahamowanie rybosomalnej
transpeptydazy:

-

oksydazy cytochromu c,

-

reduktazy ubichinowej cytochromu c,

-

przenoszącej protony ATP-azy

Efekty niepożądane są wynikiem działania na transpeptydaze

Działania niepożądane

 Zespół szarego dziecka – przedawkowanie chloramfenikolu u

noworodków (wcześniaków):

-

Pocz

ątek 2-9. dniu po rozpoczęciu terapii

-

Odmowa ssania

-

wzd

ęcie, wymioty,

-

Lu

źne, zielone stolce

-

wiotko

ść mięśniowa,

-

sinica, zapa

ść naczyniowa

-

Hipotermia

-

Zgon u 40% po 2 dniach od pocz

ątku objawów

Przyczyny:
-

Fizjologiczny niedobór transferazy glukuronianowej

-

Nieprawid

łowe wydalanie niesprzęgnietego leku

Działania niepożądane

 Reakcje nadwrażliwości
 Nudności, wymioty, nieprzyjemny smak w

ustach, podrażnienie odbytu,

 Hamuje cytochrom P450
 Zaburzenia hematologiczne:

– typ pierwszy – zależny od dawki- retikulocytopenia,

niedokrwisto

ść, leukopenia, trombocytopenia

– typ drugi – idiosynkrazja, niedokrwistość aplastyczna-

pancytopenia

Antibiotic mechanisms

STREPTOGRAMINY



Chinuprystyna (grupa B) i dalfoprystyna (grupa A) –

preparat złożony (proporcje

wagowe 70:30)



Inhibitory syntezy białek



Łączą się z podjednostką 50S rybosomu- działanie bakteriobójcze

-

Chinuprystyna hamuje etap elongacji (miejsce wiązania jak makrolidy)

-

Dalfoprystyna- zbliżone miejsce wiązania, synergizm działania, bezpośrednio na
tworzenie łańcucha polipeptydowego



Oporność typu MLS. Oporność na jedną z nich powoduje, że działa
bakteriostatycznie



Inhibitor chromosomu P-450.



Metabolizowane w wątrobie. Wydalane w 20%

3

Aktywność przeciwbakteryjna

 Bakterie Gram (+):

-

S pneumoniae

-

E faecium

-

w tym gronkowiec z

łocisty także MRSA, a także oporne na

erytromycyn

ę, chinolony i wankomycynę

 Clostridium,
 Peptostreptococcus,
 Moraxella,
 Mycoplasma pneumoniae,
 Legionella pneumophila,
 Chlamydia pneumoniae
 Neisseria meningitidis i gonorrhoeae.

STREPTOGRAMINY

Wskazania:

 szpitalne zapalenie płuc

 zapalenie skóry i tkanek miękkich (wrażliwe na

metycylinę S aureus lub S pyogenes)

 poważne zakażenia spowodowane przez Enterobacter

faecium oporny na wankomycyn

ę

Działania niepożądane:

 Odczyn w miejscu podania
 nudności, biegunka, wymioty, czasem

rzekomob

łoniaste zapalenie jelit

 wysypka
 bóle stawów, mięśni po zakończeniu leczenia
 Hamuje biotransformację leków metabolizowanych

przez cytochrom P-450 CYP 3A4

STREPTOGRAMINY

OKSAZOLIDYNONY

Mechanizm działania

 Hamowanie wczesnej syntezy białka

 Wiążą się z podjednostką 50S rybosomu (kompetycyjnie z

chloramfeniolem i linkosamidami)

 Przypuszczalnie uniemożliwiają jej połączenie z podjednostką 30S

w kompleks 70S.

 Bakteriostatycznie.

 Nie hamują transpeptydazy.

 Nie dają krzyżowej oporności MLS.

4

Linezolid

 Spektrum aktywności:

 bakterie Gram+: gronkowce, paciorkowce, eneterokoki pałeczki G+

(w tym MRSA i MRSE, Clostridium, Peptostreptococcus,
Mycobacterium tuberculosis)

 E faecium (oporne na wankomycynę), E faecalis
 S aureus (MRSA), S epidermidis
 S agalactiae, S haemolyticus
 S pneumoniae,
 S pyogenes



Bakteriostatyczny wobec enterokoków i gronkowców; zabójczy

wobec paciorkowców

Linezolid

 Brak oporności krzyżowej z innymi antybiotykami

 Farmakokinetyka

– Linezolid w całości wchłaniany z przewodu pokarmowego,
– Biodost

ępność 100%

– T max=1-2 h po podaniu dawki 600 mg
– T1/2= 4-8h
– w 50-70% metabolizowany w wątrobie (nieenzymatyczna

oksydacja)

– w ok. 30% wydalany z moczem w postaci niezmienionej
– W niewydolności nerek należy zmniejszyć dawkę.

Działania niepożądane

 przewód pokarmowy: przebarwienie języka
 zapalenie mieszków włosowych

 Mielosupresja: niedokrwistość, leukopenia, pancytopenia oraz

trombocytopenia

 jest słabym inhibitorem MAO i zaleca się nie podawania

jednocze

śnie pokarmów zawierających tyraminę, leków

adrenergicznych oraz serotoninergicznych.

Wskazania

 Szpitalne zapalenie płuc wywołane przez metycylinooporne oraz

metycylinowra

żliwe szczepy S aureus

 Pozaszpitalne zapalenie płuc (S pneumoniae)

 Zakażenia skóry i tkanek miękkich
 zakażenia powodowane przez oporne na wankomycynę szczepy

Enterococcus faecium

 gronkowcowe zapalenie jamy nosowej
 zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

POCHODNE NITROFURANU

 Nitrofurantoina, furazolidon, nitrofural

(nitrofurazon), furazydyna, nifuroksazyd

 Mechanizm działania niejasny

– W postaci zredukowanej

łączą się z rybosomem,

hamuj

ą syntezę niektórych enzymów, zaburzają

przemian

ę kwasu pirogronowego.

– Mog

ą uszkadzać DNA.

5

Stosowane w zakażeniach dróg

moczowych

 Ok. 90% szczepów E. Coli wrażliwe na nitrofurantoinę,

Citrobacter, Staphylococcus saprophyticus i paciorkowce
grupy B.

 Biodostępność 80-90%
 Szybko rozkładana w tkankach
 Wydalana głównie przez nerki.
 Działania niepożądane: nudności, wymioty, odczyny

p

łucne, uszkodzenie wątroby, neuropatie obwodowe,

zaburzenia hematologiczne

 Furazydyna ~ nitrofurantoina.

Stosowane w zakażeniach

przewodu pokarmowego

 Furazolidon działa na gronkowce, E. Coli, Enterobacter, Vibrio,

Salmonella, Shigella, Clostridium, Bacteroides, rz

ęsistek pochwowy

i Giardia Lamblia, równie

ż H. Pylori

 Wchłania się z przewodu pokarmowego, metabolizowany, stężenia

w tkankach nie s

ą duże

 Działania niepożądane: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka,

reakcje hematologiczne, zaburzenia o

środkowe

 Lamblioza, biegunka bakteryjna

 Nifuroksazyd ~ furazolidon

 Słaby inhibitor MAO

POCHODNE NITROIMIDAZOLU

 Metronidazol

 Mechanizm działania nie do końca jasny.

– Wnikają do wnętrza komórki bakteryjnej, gdzie ulegają redukcji przez

nitroreduktazy do reaktywnych, cytotoksycznych zwi

ązków pośrednich.

– Uszkadzają DNA.

Aktywność:
 Beztlenowce: m.in. Bacteroides, Fusobacterium i Clostridium,
 Niektóre Gram- (E. Coli i P. aeruginosa),


H.pylori,

 Gardnerella vaginalis, Trichomonas, Entamoeba hystolitica, Giardia

Lamblia, Enterocytozoon bieneusi, Septata intestinalis,
Encephalitozoon helleri.

Działania niepożądane

 metaliczny smak i suchość w ustach, obłożony

j

ęzyk, zapalenie języka lub jamy ustnej

 nudności, wymioty
 wysypki
 zapalenie nerwów obwodowych, parestezje,

ataksja

 rakotwórcze? (neuroblastoma)

Interakcje

 reakcja disulfiramowa z alkoholem (łagodny

przebieg)

 hamuje metabolizm doustnych leków

przeciwkrzepliwych, karbamazepiny,
fluorouracylu.

Wskazania

 infekcje beztlenowcami (zakażenia pooperacyjne, posocznica,

bakteriemia, zapalenie otrzewnej, ropie

ń mózgu, zapalenie płuc,

zapalenie szpiku kostnego, zaka

żenie połogowe, zakażenie

narz

ądów miednicy mniejszej, rzekomobłoniaste zapalenie jelit)

 choroba wrzodowa żołądka – H.pylori
 rzęsistkowica
 zapalenie pochwy Gardnerella
 Pełzakowica
 Lamblioza
 Ostre wrzodziejące zapalenie dziąseł
 Zakażenie owrzodzeń podudzi lub odleżyn

6

Fosfomycyna

 Nie do końca zbadany
 Hamowanie syntezy ściany bakteryjnej

–

Dezaktywuje enzym przekształcający N-
acetyloglukozaminę w kwas N-acetylomuraminowy

– Bakteriobójczo

 Oporność niewielka

 Wydalana głównie z moczem

– Nie metabolizowana

 Działa na Gram+ i Gram-
 Niepowikłane zakażenia układu moczowego u

kobiet

 3g jednorazowo

Kwas fusydowy

 Hamowanie syntezy białka – nie do końca jasny

mechanizm działania

 Budowa zbliżona do cefalosporyn
 Penicyliny antagonizują działanie
 Gram- są oporne
 Wchłaniany z przewodu pokarmowego
 Metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią

 Działania niepożądane:

–

Hepatotoksyczność głównie po podaniu i.v.

–

Nudności, wymioty, brak łaknienia

– leukopenia, trombocytopenia

– Wysypki

–

Zapalenie żyły po podaniu i.v.

 Interakcje:

– Z

atorwastatyną – zwiększenie stężenia obu leków

 Wskazania:

–

Infekcje gronkowcowe o różnej lokalizacji

Ketolidy

 Podobne do makrolidów

–

Wyższa aktywność przeciwbakteryjna

 Działają na podjednostkę 50S rybosomu
 Telitromycyna

–

Metabolizowana w wątrobie

–

Nie wydłuża odstępu QT

7

Mupirocyna

 Zaburza syntezę białka

– Hamowanie wbudowywanie izoleucyny

do łańcucha

peptydowego

 Działa na Gram+ (Streptococcus pyogenes, S. aureus)
 Oporność enzymatyczna
 Wysoka oporność
 2% kremy i maści

 Do leczenia nosicielstwa S.aureus w postaci maści donosowej