Wykład 11

Metabolizm lipidów.

Lipidy – metabolizm

ogólnie

2

wd_11

Schemat

trawienia lipidów

3

wd_11

Losy glicerolu

glicerol

+ ATP →

wd_11

4

3-fosforan glicerolu + NAD

+

→

fosfodihydroksyacetonu

+ NADH + H

+

dehydrogenaza fosfoglicerolu

glicerol

+ ATP →

3-fosforan glicerolu + ADP

kinaza glicerolowa

Lipaza językowa

5

wd_11

Lipaza trzustkowa

6

wd_11

lipaza

triacyloglicerolowa

wrażliwa na hormony

Regulacja hormonalna aktywności lipazy

triacyloglicerolowej w adypocytach

DAG - lipaza

diacyloglicerydowa

aktywność zależy od

stężenia substratów

MAG - lipaza

monoglicerydowa

7

wd_11

Wychwyt kwasów tłuszczowych przez tkanki

8

wd_11

Rozpad kwasów

tłuszczowych

9

wd_11

Aktywacja kwasów tłuszczowych i ich

transport do wnętrza mitochondrium

Reakcja sumaryczna:

Kwas tłuszczowy + ATP + HS-CoA ↔

Acylo-S-CoA + AMP + PP

i

10

wd_11

Acylo-CoA

Transport do wnętrza

mitochondrium

wd_11

11

Utlenienie nasyconych

kwasów tłuszczowych

wd_11

12

Utlenianie Acylo-CoA w mitochondrium

Utlenienie acylo-CoA do enoilo-CoA,
powstaje FADH

2

, enzym:

dehydrogenaza acylo-CoA

Reakcja sumaryczna:
Acylo-CoA + FAD → FADH

2

+

Enoilo-CoA

Uwodnienie Enoilo-CoA do 3-
hydroksyacylo-CoA, enzym:

hydrataza

enoilo-CoA

Reakcja sumaryczna:

Enoilo-CoA

+ H

2

O ↔

3-hydroksyacylo-CoA

13

wd_11

Utlenienie Hydroksyacylo-CoA do

3-ketoacylo-CoA, powstaje NADH,

enzym:

dehydrogenaza 3-

hydroksyloacylo-CoA

reakcja sumaryczna:

3-hydroksyacylo-CoA

+ NAD

+

→

Utlenianie Acylo-CoA w mitochondrium cd.

3-hydroksyacylo-CoA

+ NAD

+

→

3-ketoacylo-CoA

+ NADH + H

+

Tioliza = rozszczepienie 3-

ketoacylo-CoA przez 2 cząsteczkę

Co-A, powstają: acetylo-CoA i

acylo-CoA (krótszy o 2 at. C),

enzym:

tiolaza 3-ketoacylo-CoA

reakcja sumaryczna:

3-ketoacylo-CoA

+ CoA → AcetyloCoA

+ Acylo-CoA (

krótszy o 2C

)

14

wd_11

Utlenienie nienasyconych kwasów tłuszczowych

3

4

2

3

15

wd_11

wd_11

16

kwasy tłuszczowe o nieparzystej liczbie

atomów węgla

Propionylo-CoA

D-metylomalonylo-CoA

L-metylomalonylo-CoA

bursztynylo-CoA

karboksylaza

propionylo-CoA

epimeraza

metylomalonylo-CoA

mutaza

metylo

malonylo-CoA

Wit

B

12

biotyna

17

wd_11

Zysk energetyczny procesu

β

-oksydacji

Reakcja sumaryczna:

palmitoilo-CoA + 7FAD + 7NAD

+

+ 7CoA+ 7H

2

O→

8 acetylo-CoA + 7FADH

2

+ 7NADH + 7H

+

1 runda

β

-oksydacji dostarcza 1 cząsteczki FADH

2

i 1 cząsteczki NADH, co odpowiada 4

cząsteczkom ATP z fosforylacji oksydacyjnej, dodatkowo energia uzyskiwana jest w cyklu

Krebsa ze spalenia acetylo-CoA (1 cząsteczka acetylo-CoA odpowiada 10 cząsteczkom ATP).

Dla palmitynianu C16 będzie to odpowiednio:

7 x 4 ATP + 8 Acetylo CoA x 10 ATP = 28 + 80 = 108 ATP

7 x 4 ATP + 8 Acetylo CoA x 10 ATP = 28 + 80 = 108 ATP

Dla stearynianu C18:

8 x 4 ATP + 9 Acetylo CoA x 10 ATP = 32 + 90 = 122 ATP

Na aktywację kwasu tłuszczowego przed

β

-oksydacją zużywane jest 1 cząst. ATP, ale

hydrolizie ulegają 2 wiązania makroergiczne: ATP → AMP + PP

i

, co odpowiada hydrolizie

2 cząsteczek ATP do ADP.

Całkowity zysk utlenienia palmitynianu wynosi więc 106 ATP, a stearynianu 120

ATP.

18

wd_11

Powstawanie ciał

ketonowych

Acetylo-CoA

Acetylo-CoA

tiolaza 3-

ketoacylo-CoA

Acetoacetylo-CoA

Syntaza

hydroksymetylo

glutarylo-CoA

hydroksymetyloglutarylo
-CoA

HMG-CoA

Acetylo-CoA + H

2

O

SH-CoA

SH-CoA

liaza

hydroksymetylo

glutarylo-CoA

-CoA

HMG-CoA

dehydrogenaza 3-
hydroksymaślanowa

aceton

3-hydroksymaślan

Acetylo-CoA

Acetylooctan

19

wd_11

Synteza z ciał

ketonowych acetylo-CoA

3-hydroksymaslan

acetooctan

dehydrogenaza 3-

hydroksymaślanowa

Transferaza

bursztynylo-

Bursztynylo-CoA

Aktywacja ciał ketonowych

Acetoacetylo-CoA

Acetoacetylo-CoA

Acetoacetylo-CoA

acetylo-CoA

acetylo-CoA

bursztynylo-

CoA/acetooctan

Bursztynynian

tiolaza 3-

ketoacylo-CoA

Aktywacja ciał ketonowych

20

wd_11

biosynteza lipidów

wd_11

21

Synteza kwasów

tłuszczowych

Model syntazy kwasów tłuszczowych wg Lynena

22

wd_11

Pierwszy etap syntezy kwasów tłuszczowych

– wytwarzanie malonylo-CoA

ACP

Reakcja sumaryczna:

Acetylo-CoA + HCO

3

-

+ ATP →

malonylo-CoA + ADP +P

i

+ H

+

transacylaza acetylowa

acetylo-CoA + ACP →

acetylo-ACP

+ CoA

transacylaza malonylowa

malonylo-CoA + ACP →

malonylo-ACP

+ CoA

23

wd_11

malonylo-CoA

Transport acetylo-CoA co cytozolu

24

wd_11

Synteza kwasów tłuszczowych - etapy

Kondensację acetylo-ACP i malonylo-

ACP, enzym:

enzym kondensujący

acylomalonylo-ACP

Reakcja sumaryczna:

acetylo-ACP i malonylo-ACP →

acetylo-ACP i malonylo-ACP →

acetoacetylo-ACP + ACP + CO

2

Redukcję acetoacetylo-ACP do

hydroksybutyrylo-ACP, koenzymem
jest NADPH, enzym:

reduktaza

ββββ

-

ketoacylo-ACP

Reakcja sumaryczna:

Acetoacetylo-ACP + NADPH + H

+

→

Hydroksybutyrylo-ACP + NADP

+

25

wd_11

Odwodnienie D-3-

hydroksybutyrylo-ACP do

krotonylo-ACP enzym:

dehydrataza 3-

hydroksyacylo-ACP

Reakcja sumaryczna:

Synteza kwasów tłuszczowych – etapy cd.

Reakcja sumaryczna:

Hydroksybutyrylo-ACP →
krotonylo-ACP + H

2

O

Redukcję krotonylo-ACP do

butyrylo-ACP, koenzymem jest

NADPH, enzym:

reduktaza

enoilo-ACP

Reakcja sumaryczna:

Krotonylo-ACP + NADPH + H

+

→

Butyrylo-ACP + NADP

+

26

wd_11

Synteza kwasów tłuszczowych

Reakcja sumaryczna wytworzenia palmitynianu (C16:0):

8 acetylo-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H

+

→

palmitynian + 14 NADP

+

+ 8 CoA + 6 H

2

O + 7 ADP + 7 P

i

27

wd_11

Schemat kontroli aktywności
karboksylazy acetylo-CoA w
wyniku ufosforylowania i
regulacji allosterycznej

28

wd_11

A co z dłuższymi kwasami tłuszczowymi i

nienasyconymi?

Kwasy wielonienasycone u ssaków
powstają z 4 prekursorów:

Kwasu oleopalmitynowego

CH

3

-(CH

2

)

5

-CH=CH-

Kwasu oleinowego – omega 9
CH (CH ) -CH=CH-

wd_11

CH

3

(CH

2

)

7

-CH=CH-

Kwasu linolowego – omega 6

(ssaki nie mogą go

syntetyzować)

CH

3

(CH

2

)

4

-CH=CH-

Kwasu linolenowego – omega 3

(ssaki nie mogą

go syntetyzować)

CH

3

-CH

2

-CH=CH-

29

Stearyno-CoA

oleinono-CoA

Porównanie rozpadu i syntezy kwasów

tłuszczowych

Rozpad kwasów tłuszczowych

Synteza kwasów tłuszczowych

Zachodzi w

mitochondriach

Zachodzi w

cytozolu

Redukowany jest

NAD

+

i FAD

Utleniany jest

NADPH

Redukowany jest

NAD i FAD

Utleniany jest

NADPH

Kwasy tłuszczowe wiążą się z

koenzymem A

Kwasy tłuszczowe związane są z

białkowym nośnikiem grup

acylowych (

ACP

)

Poszczególne aktywności

enzymatyczne związane są z

różnymi enzymami

(w procesie

biosyntezy białka różne łańcuchy

polipetydowe)

Za syntezę odpowiedzialna jest

syntaza kwasów

tłuszczowych

( w procesie

biosyntezy białka 1 łańcuch

polipeptydowy)

30

wd_11

Synteza kwasu

fosfatydowego

fosforan dihydroksyacetonu

3-fosfoglicerol

fosforan acylo-

dihydroksyacetonu

acylotransferaza fosforanu
dihydroksyacetonu

dehydrogenaza
3-fosforanu glicerolu

acylotransferaza
3-fosforanu glicerolu

Acylo-CoA

wd_11

kwas fosfatydowy

3-fosforanu glicerolu

acylotransferaza

reduktaza fosforanu

acylo-dihydroksyacetonu

Acylo-CoA

Kwas lizofosfatydowy

31

Synteza triacylogliceroli

kwas fosfatydowy

fosfataza kwasu
fosfatydowego

1,2- diacyloglicerol - DAG

triacyloglicerol

acylotransferaza

Acylo-CoA

32

wd_11

Synteza

fosfolipidów

wd_11

33

Synteza cholesterolu

Cholesterol

34

wd_11

skwalen

Synteza

cholesterolu -

pirofosforanu

izopentenylu

Reakcja sumaryczna:

Acetylo-CoA + acetoacetylo-CoA + 2

NADPH + 2H

+

+ 3ATP →

pirofosforan izopentenylu + 2
NADP

+

+ 3 ADP + P

i

+ CO

2

Synteza pirofosforanu izopentenylu

35

wd_11

mewalonian

Reduktaza

3-hydroksy-

3-metyloglutarylo-CoA

3 etapy syntezy cholesterolu

Etap 1

Kluczowa reakcja

pirofosforan izopentenylu

pirofosforan geranylu

pirofosforan farnezylu

skwalen

lanosterol

cholesterol

Etap 1

Etap 2

steroidy

Sole kw.

żółciowych

gruczoły

wątroba

Etap 3

Kluczowa reakcja

36

wd_11

wd_11

37

mewalonian

skwalen

cholesterol

Znaczenie cholesterolu

38

wd_11

Obniżenie poziomu cholesterolu we krwi

lowastatyna

39

wd_11

Synteza

kwasów

żółciowych

Kw. glikocholowy

Kw. taurocholowy

cholesterol

7-hydroksycholesterol

cholesterol

7-hydroksycholesterol

cholilo-CoA

ksenodeoksycholilo-CoA

40

wd_11

Synteza

hormonów

steroidowych

Etap 1

pregnelon

41

wd_11