1

Emulsiones

medicinales

Emulsje lecznicze

Emulsje wg. FP VI

Emulsje s

ą

płynn

ą

postaci

ą

leku

stanowi

ą

c

ą

układ niemiesz

ą

jacych si

ę

ze sob

ą

faz ciekłych przeznaczonych

do stosowania

:

zewn

ę

trznego – Emulsiones ad usum externum

wewn

ę

trznego – Emulsiones ad usum internum

parenteralnego – mog

ą

by

ć

podawane do

ż

ylnie!

Emulsja stanowi układ

dyspersyjny dwóch

równomiernie rozproszonych

faz: wodnej i olejowej,

z których ka

ż

da mo

ż

e by

ć

faz

ą

zewn

ę

trzn

ą

(rozpraszaj

ą

c

ą

) lub

wewn

ę

trzn

ą

(rozproszon

ą

)

Ciecze tworz

ą

ce emulsj

ę

nie mieszaj

ą

si

ę

ze sob

ą

i

uzyskanie dyspersji wymaga wkładu energii poprzez
mieszanie lub wytrz

ą

sanie –

zabieg ten powoduje

wielokrotne zwi

ę

kszenie powierzchni kontaktu pomi

ę

dzy

fazami, co przyczynia si

ę

do zwi

ę

kszenia energii

powierzchniowej.

Z tego powodu emulsje s

ą

układami termodynamicznie

niestabilnymi, poniewa

ż

układ zawsze d

ąż

y zmniejszenia

energii wewn

ę

trznej poprzez maksymalne zmniejszenie

powierzchni kontaktu, co w konsekwencji mo

ż

e prowadzi

ć

do rozdziału faz.

2

Przy sporz

ą

dzaniu emulsji

stosuje si

ę

dodatek substancji

pomocniczych:

• konserwuj

ą

cych

• przeciwutleniaczy

• emulgatorów (niezb

ę

dne przy tworzeniu emulsji)

Substancje pomocnicze nie

mog

ą

, w zastosowanych

ilo

ś

ciach wywiera

ć

własnego

działania farmakologicznego

oraz wchodzi

ć

w niepo

żą

dane

reakcje, wpływaj

ą

ce na

trwało

ść

i dost

ę

pno

ść

biologiczn

ą

W technologii farmaceutycznej rozró

ż

nia

si

ę

nast

ę

puj

ą

ce typy emulsji:

emulsje olej w wodzie (o/w) – w których faza
olejowa jest rozproszona w fazie wodne
(je

ż

eli w odpowiedniej monografii nie podano

inaczej zawarto

ść

oleju w emulsji o/w

powinna wynosi

ć

10%)

emulsje woda w oleju (w/o) – w których faza
wodna jest rozproszona w fazie olejowej

emulsje wielokrotne (o/w/o lub w/o/w) – w
których faz

ę

rozproszon

ą

tworzy emulsja o/w

lub w/o. a faz

ę

rozpraszaj

ą

c

ą

odpowiednio

faza olejowa lub wodna

Procentowa zawarto

ść

fazy

rozproszonej a stabilno

ść

emulsji

zawarto

ść

fazy

rozproszonej

w

niektórych przypadkach mo

ż

e osi

ą

ga

ć

nawet

75%,

jednak

optymaln

ą

stabilno

ść

uzyskuje si

ę

przy 40 – 60%

fazy wewn

ę

trznej

3

Wielko

ść

cz

ą

stek fazy rozproszonej

w

emulsjach

stosowanych

w

lecznictwie stopie

ń

rozdrobnienia fazy

wewn

ę

trznej mie

ś

ci si

ę

najcz

ęś

ciej w

granicach 0,1 – 50

µ

m

do podawania parenteralnego nadaj

ą

si

ę

jedynie emulsje submikronowe tzn.

takie, których wielko

ść

cz

ą

stek fazy

rozproszonej jest mniejsza od 1

µ

m

Mikroemulsje

mikroemulsje – s

ą

układami, w których wielko

ść

cz

ą

stek fazy rozproszonej jest mniejsza ni

ż

100 nm

• poniewa

ż

jest to wielko

ść

mniejsza ni

ż

1/3 długo

ś

ci

fali

ś

wietlnej zakresu widzialnego emulsje te, w

przeciwie

ń

stwie do tradycyjnych, s

ą

prze

ź

roczyste

• tworzy si

ę

je poprzez odpowiedni dobór emulgatorów

w wysokich st

ęż

eniach – w takich warunkach

emulgowanie zachodzi spontanicznie, a powstałe
rozproszenie jest bardzo stabilne

• wysokie st

ęż

enie emulgatorów znacznie ogranicza

zastosowanie mikroemulsji w lecznictwie ze wzgl

ę

du

na ich działanie toksyczne

Emulgatory

s

ą

to substancje zmniejszaj

ą

ce wymagan

ą

dla tworzenia emulsji ilo

ść

energii, a tym

samym ułatwiaj

ą

ce tworzenie emulsji

zapobiegaj

ą

rozdziałowi faz, czyli stabilizuj

ą

emulsj

ę

Emulgatory

Podział emulgatorów ze wzgl

ę

du na

wła

ś

ciwo

ś

ci i sposób oddziaływania z faz

ą

wodn

ą

i olejow

ą

:

1. Zwi

ą

zki powierzchniowo czynne

(tenzydy)

2. Zwi

ą

zki wielkocz

ą

steczkowe

(emulgatory koloidalne)

3. Pyły nierozpuszczalnych ciał stałych

4

Zwi

ą

zki powierzchniowo czynne

(tenzydy)

maj

ą

one charakter amfifilowy

umiejscawiaj

ą

si

ę

na granicy obu faz

zmniejszaj

ą

napi

ę

cie powierzchniowe

Mechanizm stabilizacji emulsji

przez zwi

ą

zki powierzchniowo

czynne

zmniejszenie napi

ę

cia powierzchniowego na granicy

faz (prowadzi to do zmniejszenia energii wewn

ę

trznej

układu i tendencji do ł

ą

czenia si

ę

kropli emulsji)

tenzydy adsorbuj

ą

si

ę

na granicy faz, tworz

ą

c

otoczk

ę

ograniczaj

ą

c

ą

kontakt pomi

ę

dzy kropelkami

fazy rozproszonej

tenzydy jonowe wytwarzaj

ą

ładunek elektrostatyczny

na granicy faz – jednoimiennie naładowane cz

ą

stki

fazy rozproszonej odpychaj

ą

si

ę

, co utrudnia ich

ł

ą

czenie

Cz

ęść

hydrofilowa tenzydu

Cz

ęść

lipofilowa tenzydu

Struktura tenzydu

Układ tenzydu w emulsji o/w

Olej

Woda

5

Układ tenzydu w emulsji w/o

Olej

Woda

Emulgator anionowo czynny w

emulsji typu o/w

-

-

-

-

-

Emulgator kationowo czynny w

emulsji typu o/w

+

+

+

+

+

Rozpuszczalno

ść

tenzydów

chocia

ż

zwi

ą

zki

powierzchniowo

czynne

maj

ą

powinowactwo do obu faz: wodnej i olejowej, to
zwykle dany emulgator lepiej rozpuszcza si

ę

w jednej

z faz

typ emulsji (o/w lub w/o) zale

ż

y od rodzaju

emulgatora

6

Reguła Bancrofta

faz

ę

zewn

ę

trzn

ą

emulsji stanowi ta faza, w której

lepiej rozpuszcza si

ę

emulgator

warstewka tenzydu

Tenzyd rozpuszczalny w

wodzie, lepsza zwil

ż

alno

ść

,

mniejsze napi

ę

cie

powierzchniowe

Tenzyd nierozpuszczalny w

fazie olejowej gorsza
zwil

ż

alno

ść

, wi

ę

ksze

napi

ę

cie powierzchniowe,

tendencja do wyginania si

ę

błony

faza wodna

faza olejowa

Reguła Bancrofta

warstewka tenzydu

Tenzyd rozpuszczalny w

wodzie, lepsza zwil

ż

alno

ść

,

mniejsze napi

ę

cie

powierzchniowe

Tenzyd nierozpuszczalny w

fazie olejowej gorsza
zwil

ż

alno

ść

, wi

ę

ksze

napi

ę

cie powierzchniowe,

tendencja do wyginania si

ę

błony

faza wodna

faza olejowa

Reguła Bancrofta

emulgator tworzy na granicy faz rodzaj elastycznej
warstewki lub błony, o ró

ż

nych warto

ś

ciach napi

ę

cia

mi

ę

dzyfazowego wzgl

ę

dem fazy wodnej i olejowej

powierzchnie błony s

ą

w ró

ż

ny sposób zwil

ż

ane

przez wod

ę

i olej

wskutek zaistniałej ró

ż

nicy napi

ęć

mi

ę

dzyfazowych

po obu stronach błony ulega on wygi

ę

ciu, staj

ą

c si

ę

wkl

ę

sł

ą

od strony cieczy gorzej zwil

ż

aj

ą

cej jej

powierzchni

ę

w powstałej emulsji ciecz ta stanowi

ć

b

ę

dzie faz

ę

rozproszon

ą

Podział tenzydów

1. Emulgatory anionowo czynne

2. Emulgatory kationowo czynne

3. Emulgatory amfoteryczne

4. Emulgatory niejonowe

7

Emulgatory anionowo czynne

Nale

żą

tu:

Mydła, sole potasowe, sodowe i amonowe

wy

ż

szych kwasów tłuszczowych

• dobrze rozpuszczaj

ą

si

ę

w wodzie

• tworz

ą

emulsje typu o/w

Sapo kalinus

Mydło potasowe

zółtobrunatna, mi

ę

kka,

ś

liska, prze

ś

wiecaj

ą

ca masa

otrzymuje si

ę

przez zmydlenie oleju lnianego (Oleum Lini)

roztworem

wodorotlenku

potasowego,

przy

ko

ń

cu

zmydlania dodaje si

ę

nieco etanolu 95

o

Zastosowanie

stosowane do u

ż

ytku zewn

ę

trznego

stosowany jako emulgator

z wod

ą

ulega hydrolizie i uwalnia powoli wodorotlenek,

który rozpuszcza zrogowaciały naskórek i je

ś

li z mydłem

zmieszany jest

ś

rodek odka

ż

aj

ą

cy pozwala mu dotrze

ć

do

gł

ę

bszych warstw skóry

CIEKAWOSTKA

Sapo Cresoli – Mydło krezolowe ciekłe

Syn. Cresolum saponatum, Lizol

(OBECNIE NIE STOSOWANE !)

czerwonobrunatna, przezroczysta ciecz o zapachu krezolu i
odczynie zasadowym

otrzymuje si

ę

przez zmieszanie mydła potasowego i surowego

krezolu w równych cz

ęś

ciach

po podgrzaniu do temp. 50

o

C otrzymuje si

ę

przezroczysty roztwór

(roztwór krezolu w wodzie z dodatkiem mydła)

mydło zwi

ę

ksza rozpuszczalno

ść

krezolu w wodzie i umo

ż

liwia

otrzymanie preparatu

mydło krezolowe miesza si

ę

w ka

ż

dym stosunku z wod

ą

, glicerolem

i benzyn

ą

stosowany jako

ś

rodek odka

ż

aj

ą

cy, pozaustrojowo

Emulgatory anionowo czynne

Mydła metali wielowarto

ś

ciowych

(głównie Cu, Ca, Mg)

• tworz

ą

one emulsje w/o

8

Emulgatory anionowo czynne

tworz

ą

ce emulsje typu o/w

Alkilosiarczany – estry powstałe w wyniku reakcji
alkoholi tłuszczowych z kwasem siarkowym

np. laurylosiarczan sodu

• Stosowane w kremach i kosmetykach

Alkilosulfoniany – stosowane w kosmetyce

Sole kwasów

ż

ółciowych – emulgatory fizjologiczne,

wyst

ę

puj

ą

naturalnie w organizmie

• ich stosowanie nie jest zwi

ą

zane z ich działaniem

emulguj

ą

cym, lecz ze zdolno

ś

ci

ą

zwi

ę

kszania wchłaniania

substancji leczniczych przez błony

ś

luzowe

Emulgatory kationowe czynne

tworz

ą

emulsje typu o/w

nale

żą

tu czwartorz

ę

dowe sole amoniowe

maj

ą

małe znaczenie ze wzgl

ę

du na du

żą

toksyczno

ść

s

ą

szeroko

stosowane

jako

ś

rodki

p/bakteryjne

np.

chlorek

lub

bromek

benzalkoniowy

nie

mog

ą

by

ć

stosowane

ł

ą

cznie

z

emulgatorami anionowymi, ze wzgl

ę

du na

niezgodno

ść

prowadz

ą

c

ą

do

złamania

emulsji

Emulgatory amfoteryczne

W zale

ż

no

ś

ci od pH staj

ą

si

ę

emulgatorami

anionowo lub kationowo czynnymi

Nale

żą

tu:

Ż

elatyna, kazeina oraz lecytyna

Emulgatory amfoteryczne

Ż

elatyna – tworzy emulsje o/w

stabilizuje

emulsje

głównie

przez

zwi

ę

kszenie

lepko

ś

ci fazy zewn

ę

trznej i dlatego cz

ęś

ciej zaliczana

jest

do

emulgatorów

koloidalnych

ni

ż

powierzchniowo czynnych

9

Emulgatory amfoteryczne

otrzymana z ro

ś

lin oleistych (rzepak, soja)

lub jaj

stosowana w emulsjach typu o/w do
podawania pozajelitowego (fosfolipidy s

ą

naturalnymi składnikami osocza)

Lecytyna - tworzy emulsje o/w lub w/o

Emulgatory niejonowe

stanowi

ą

najwi

ę

ksz

ą

grup

ę

emulgatorów

mog

ą

tworzy

ć

emulsje o/w lub w/o

mog

ą

by

ć

ł

ą

czone z emulgatorami jonowymi

(nie tworz

ą

niezgodno

ś

ci)

emulsje przygotowane z tymi emulgatorami
s

ą

mniej dra

ż

ni

ą

ce

Emulgatory niejonowe

Alkohole tłuszczowe – emulsje w/o

Alkohole steroidowe – emulsje w/o (np.cholesterol)

Estry alkoholi i kw. tłuszczowych – emulsje w/o

• woski (estry alkoholi i wy

ż

szych k. tłuszczowych –

wosk biały i

ż

ółty – Cera alba, Cera flava)

• Lanolina

• Olbrot (Cetaceum)

Estry alkoholi wielowodorotlenowych i k. tłuszczowych (w/o)

Estry sorbitanu i wy

ż

szych k. tłuszczowych (w/o) – Span

Estry polioksyetylenosorbitanu i wy

ż

szych k. tłuszczowych

(o/w) – Tween

Estry wy

ż

szych k. tłuszczowych

z glikolami polioksyetylenowymi (o/w) - PEG

10

Emulgatory koloidalne

stosowane w emulsjach typu o/w

działaj

ą

ochronnie na wytworzon

ą

emulsj

ę

poprzez

adsorbowanie si

ę

na powierzchni fazy rozproszonej

elementem stabilizuj

ą

cym jest tworzenie otoczki

solwatacyjnej

stosowane przewa

ż

nie w emulsjach do u

ż

ytku

wewn

ę

trznego

nale

żą

tu:

guma arabska

tragakanta

pektyny

alginiany

metyloceluloza

poch. celulozy rozp. W H

2

O

w emulsjach uzyskanych za pomoc

ą

tych

emulgatorów

zawarto

ść

fazy

olejowej nie przekracza 10%

wada: emulsje te charakteryzuj

ą

si

ę

niejednorodno

ś

ci

ą

wielko

ś

ci cz

ą

stek

rozproszonych

Pyły nierozpuszczalnych

ciał stałych

jako emulgatory nieorganiczne stosowane s

ą

zmikronizowane substancje:

bentonit

tlenek glinu

w

ę

glan magnezu

krzemionka

cz

ą

stki tych substancji adsorbuj

ą

si

ę

na

powierzchni

mi

ę

dzyfazowej

utrudniaj

ą

c

ł

ą

czenie si

ę

kropel fazy rozproszonej

mog

ą

tworzy

ć

emulsje w/o lub o/w

Metody sporzadzania emulsji

1. Metoda kontynentalna

2. Metoda angielska

3. Emulsje recepturowe z gum

ą

arabsk

ą

11

Metoda kontynentalna

emulgator miesza si

ę

dokładnie z ciecz

ą

stanowi

ą

c

ą

faz

ę

rozproszon

ą

nast

ę

pnie dodaje si

ę

okre

ś

lon

ą

, dokładnie wyliczon

ą

ilo

ść

wody i miesza do uzyskania tzw. j

ą

dra emulsji

j

ą

dro emulsji rozcie

ń

cza si

ę

stopniowo pozostał

ą

ilo

ś

ci

ą

przepisanej wody

w ten sposób przygotowuje si

ę

emulsje typu o/w

Metoda angielska

emulgator rozpuszcza si

ę

w fazie zewn

ę

trznej

nast

ę

pnie, przy intensywnym mieszaniu wprowadza

si

ę

stopniowo faz

ę

maj

ą

c

ą

ulec dyspersji

czasem stosuje si

ę

podgrzewanie układu podczas

emulgowania

je

ż

eli w skład fazy olejowej wchodz

ą

składniki stałe,

np. woski to konieczne jest ich stopienie

emulgowanie przeprowadza si

ę

mieszaj

ą

c obie fazy

podgrzane do temp. 80 °C

Emulsje recepturowe z gum

ą

arabsk

ą

(przykład metody kontynentalnej)

sporz

ą

dza si

ę

poprzez rozcieranie:

• 2 cz

ęś

ci fazy olejowej

• 1 cz

ęś

ci gumy arabskiej

• 1,5 cz

ęś

ci wody

do tak przygotowanej st

ęż

onej emulsji (tzw. j

ą

dra

emulsji) dodaje si

ę

stopniowo pozostał

ą

cz

ęść

fazy

wodnej

oprócz

gumy

arabskiej

mo

ż

na

stosowa

ć

,

w

odpowiedniej ilo

ś

ci, inne substancje powierzchniowo

czynne oraz

ż

elatyn

ę

Metody okreslania typu emulsji

1. Metoda rozcie

ń

cze

ń

2. Metoda barwnikowa

3. Metoda konduktometryczna

12

Metoda rozcie

ń

cze

ń

do 3 – 5 ml wody doda

ć

0,05 ml (1 kropl

ę

)

badanej emulsji i zmiesza

ć

• emulsja o/w ulega zmieszaniu z wod

ą

• emulsja w/o ulega złamaniu – faza

olejowa pływa po powierzchni

Metoda barwnikowa

do 1,0 ml badanej emulsji doda

ć

0,01 g mieszaniny

bł

ę

kitu metylenowego z sudanem III (1+1)

i zmiesza

ć

• emulsja o/w zabarwia si

ę

równomiernie na

niebiesko

• emulsja w/o zabarwia si

ę

równomiernie na

czerwono

Metoda konduktometryczna

(Pomiar przewodnictwa elektrycznego)

nadaje si

ę

szczególnie do ustalenia typu

emulsji w przypadku układów o du

ż

ej

lepko

ś

ci

emulsje, w których faza ci

ą

gł

ą

jest woda s

ą

dobrymi przewodnikami pr

ą

du elektrycznego

w przypadku emulsji w/o przewodnictwo
elektryczne maleje niemal do zera

Trwało

ść

emulsji

podczas przechowywania emulsji dochodzi do ró

ż

nych

zmian fizykochemicznych, których szybko

ść

zale

ż

y od:

• zawarto

ś

ci fazy wodnej i olejowej

• rodzaju oleju

• ilo

ś

ci i rodzaju emulgatora

• temperatury

• pH

• warto

ś

ci potencjału zeta

13

Zjawiska zachodz

ą

ce w emulsjach w

wyniku destabilizacji układu to:

ś

mietankowanie

flokulacja

koalescencja

rozdział faz

Ś

mietankowanie



zachodzi w emulsjach o/w (g

ę

sto

ść

oleju jest

mniejsza od g

ę

sto

ś

ci fazy wodnej)



jest to proces odwracalny – krótkie, energiczne
wytrz

ą

sanie przywraca pierwotne rozproszenie

Flokulacja



jest to zjawisko agregacji cz

ą

stek rozproszonych



cz

ą

stki w agregatach nie ł

ą

cz

ą

si

ę

jednak w jedn

ą

wi

ę

ksz

ą

, lecz zachowany jest film na granicy faz



jest to zjawisko odwracalne pod wpływem mieszania
lub wstrz

ą

sania



zmniejszenie tendencji do flokulacji mo

ż

na uzyska

ć

poprzez nadanie cz

ą

stkom rozproszonym ładunku

elektrycznego

Koalescencja



polega na ł

ą

czeniu si

ę

cz

ą

stek tworz

ą

cych agregaty

(flokulacja) w jedna cz

ą

stk

ę



na skutek tego powierzchnia kontaktu fazowego
maleje, a

ż

do momentu osi

ą

gni

ę

cia warto

ś

ci

krytycznej i wówczas dochodzi do złamania emulsji i
rozdziału faz



jest to zjawisko nieodwracalne

14

Rozdział faz



aby

zapobiec

niekorzystnym

zmianom

fizykochemicznym

emulsje

musz

ą

by

ć

przechowywane:

• w miejscu chłodnym

• w opakowaniach szczelnie zamkni

ę

tych

• chronione od

ś

wiatła

emulsja o/w

rozdział faz

o

w

Koalescencja

(nieodwracalna)

Flokulacja

(odwracalna)

Ś

mietankowanie

(odwracalna)