Narkomania powoduje
d"ugotrwa"e zmiany
w mózgowych obwodach
uk"adu nagrody.
Poznanie szczegó"ów tego
procesu moŻe przyczyni� si�
do wynalezienia nowych
metod leczenia uzaleŻnieł

Zniewolony
mózg
mózg
Eric J. Nestler i Robert C. Malenka
ia"e Ęlady na lusterku. Ig"a i "yŻeczka. Wielu narkomanów juŻ na sam widok narkotyku lub akce-
soriów do jego zaŻywania odczuwa przyjemny dreszczyk oczekiwania. A juŻ w chwil� po zaŻy-
Bciu przychodzi prawdziwa rozkosz: fala ciep"a, jasno� umys"u, wizja, ulga, poczucie bycia p�p-
kiem Ęwiata. Na jeden krótki moment wszystko jest tak, jak by� powinno. Ale po wielokrotnym
zaŻywaniu Ęrodków uzaleŻniających  czy to heroiny czy kokainy, whisky czy teŻ amfetaminy  coĘ
si� zaczyna psu�.
Dawka zapewniająca do niedawna eufori� juŻ nie wystarcza i zaŻywający musi sobie  da� w Ży-
"� lub powącha�, Żeby poczu� si� po prostu normalnie; bez tego wpada w depresj�, a nawet cho-
ruje. To wtedy rodzi si� przymus brania. Biorący jest juŻ uzaleŻniony. Utraci" kontrol� i odczuwa
silny g"ód narkotyczny nawet wtedy, gdy rozkosz mija, a na"óg zaczyna si� negatywnie odbija�
na zdrowiu, finansach i stosunkach z najbliŻszymi.
Neurobiolodzy wiedzą od dawna, Że mechanizm euforii narkotycznej polega na pobudza-
jącym dzia"aniu Ęrodka chemicznego, jakim jest narkotyk, na cz�Ę� mózgu zwaną uk"a-
dem nagrody: skomplikowany obwód sk"adający si� z komórek nerwowych, czyli neuro-
nów, powsta"ych w procesie ewolucji po to, byĘmy po spoŻyciu posi"ku lub po akcie
seksualnym  czynnoĘciach niezb�dnych do przetrwania i przekazania genów potom-
stwu  odczuli przyp"yw zadowolenia. Kiedy si� ten uk"ad oszuka, przynajmniej na po-
czątku, samopoczucie si� poprawia i rodzi si� ch�� powtórzenia czynnoĘci spra-
wiającej tak wielką przyjemnoĘ�.
Ale z najnowszych badał
wynika, Że zaŻywanie narkotyków przez d"uŻszy czas
zmienia struktur� i funkcjonowanie neuronów sk"adających si� na uk"ad na-
grody i Że zmiany te utrzymują si� przez wiele tygodni, miesi�cy, a nawet lat
od ostatniej dzia"ki. Co gorsza, zmiany te zmniejszają przyjemnoĘ�, jaką
zaŻywający czerpie ze sta"ego przyjmowania narkotyku, zwi�kszając
zarazem g"ód owej substancji i zakleszczając cz"owieka w destrukcyjnej
54 �WIAT NAUKI KWIECIEĄ 2004
ILUSTRACJA JANA BRENNING
SUBSTANCJE UZALE�NIAJŃCE wyp"ywają na uk"ad nagrody w mózgu
w taki sposób, Że ten bardziej sobie ceni narkotyki niŻ cokolwiek innego
na Ęwiecie. Jest to jedna z istotnych przyczyn rozwoju uzaleŻnienia.
MÓZG UZALE�NIONY
spirali coraz wi�kszych dawek i coraz
wi�kszego zaniedbywania obowiązków
D�UGOTRWA�E ZA�YWANIE
szkolnych lub zawodowych i rodzin-
substancji uzaleŻniających
Kora
nych. Lepsze zrozumienie mechanizmu
powoduje, Że zmieniają si� przedczo"owa
Pole brzuszne
tych zmian na poziomie neuronalnym
czynno� i struktura kluczowej
nakrywki (VTA)
powinno dopomóc w tworzeniu coraz
cz�Ęci mózgowego uk"adu
skuteczniejszych metod przeciwdzia"a- nagrody: dróg prowadzących
jących uzaleŻnieniom, tak by ludzie, któ- z neuronów produkujących
dopamin� w polu brzusznym
rzy wpadli w szpony Ęrodków uzaleŻ-
nakrywki (VTA  ventral
niających, mogli wydrze� im swój mózg
Uwalniane
tegmental area) do komórek
i swoje Życie.
neuroprzekaęniki:
wraŻliwych na dopamin�
Dopamina
w jądrze pó"leŻącym (NA
Glutaminian
Narkotyki warte grzechu
Jądro
GABA
 nucleus accumbens).
�WIADOMO��, Że róŻne narkotyki powo-
pó"leŻące
Zmiany te, zapoczątkowane
(NA)
dują uzaleŻnienie, poniewaŻ oddzia"ują
po cz�Ęci przez pokazane
Cia"o
na te same drogi nerwowe, zawdzi�czamy
z prawej strony rysunku
Dynorfina
migda"owate
Hipokamp
przede wszystkim badaniom na zwierz�- mechanizmy molekularne, mają
tach rozpocz�tym przed mniej wi�cej 40 silny wp"yw na powstawanie
Do
tolerancji, uzaleŻnienia i g"odu,
laty. Mając po temu sposobnoĘ�, szczury,
VTA
czynników podsycających
myszy i naczelne b�dą si�ga"y po te same
na"ogowe si�ganie po narkotyki
Komórka wraŻliwa
substancje, których i ludzie sk"onni są
i powodujących nawroty
na dopamin�
naduŻywa�. Zwierz�ta doĘwiadczalne
nawet po d"ugich okresach w jądrze pó"leŻącym
pod"ącza si� do kroplówki, a nast�pnie
abstynencji. Kolorowe strza"ki
Bia"ko zwane
uczy naciska� trzy przyciski: jeden daw-
na schemacie mózgu pokazują
4dynorfiną
kujący doŻylnie narkotyk, drugi dawku-
niektóre drogi nerwowe
przesy"ane jest do
jący stosunkowo nieciekawy roztwór so-
"ączące jądro pó"leŻące i VTA
VTA, gdzie hamuje
li fizjologicznej i trzeci wydający suchą
z innymi obszarami mózgu
uwalnianie dopaminy
karm�. Po kilku zaledwie dniach zwierz�- czyniącymi narkomana
i t"umi uk"ad nagrody,
szczególnie wraŻliwym
ta są juŻ uzaleŻnione: ochoczo dawkują
powodując, Że narkoman
na miejsca, przedmioty
sobie kokain�, heroin�, amfetamin� i in-
musi przyjmowa�
i sytuacje przypominające
ne popularne narkotyki. coraz wi�ksze
dawną eufori�, naraŻającymi
dawki narkotyku,
Co wi�cej, w koł
cu zaczynają zdra-
go na nawroty pod wp"ywem
by odczuwa�
dza� objawy uzaleŻnienia. Zamiast wy- Te geny uruchamiają
stresu i uniemoŻliwiającymi
rozkosz.
konywa� normalne czynnoĘci Życiowe, 3produkcj� bia"ek
kontrol� nad g"odem
odpowiedzialnych za
na przyk"ad jeĘ� i spa�, aplikują sobie
narkotycznym.
tolerancj� i uzaleŻnienie
narkotyki. Niektóre zwierz�ta robią to
bez opami�tania, aŻ zdychają z prze-
m�czenia lub niedoŻywienia. W przypad-
ku substancji najsilniej uzaleŻniających, by�, równieŻ zwierz�ta wolą przebywa� staje. Szczur, który nie bra" narkotyku na-
jak kokaina, zwierz�ta wi�kszoĘ� okresu wotoczeniu, które kojarzy im si� z nar- wet przez kilka miesi�cy, natychmiast
czuwania poĘwi�cają na zdobywanie co- kotykiem  w tej cz�Ęci klatki, w której wznawia naciskanie przycisku, kiedy tyl-
raz wi�kszych iloĘci narkotyku, nawet je- naciĘni�cie przycisku zawsze skutkuje ko da mu si� skosztowa� kokainy lub
Ęli pozyskanie jednej dzia"ki wymaga kil- chemiczną rekompensatą. umieĘci si� go w klatce, która kojarzy mu
kuset naciĘni�� przycisku. I tak jak ludzie, Po odstawieniu substancji zwierz�ta si� z narkotyczną euforią. Niektóre ro-
którzy odczuwają silny g"ód, kiedy widzą szybko zaprzestają czynnoĘci prowadzą- dzaje stresu psychicznego, na przyk"ad
akcesoria związane z narkotykiem lub cych do uzyskania chemicznego zaspo- okresowe nieoczekiwane raŻenie prądem
miejsca, w których uda"o im si� go zdo- kojenia. Ale pami�� o przyjemnoĘci zo- stopy, sprawiają, Że szczur b"yskawicznie
rusza na poszukiwanie narkotyku. Ten
sam rodzaj bodęców  kontakt z ma"ymi
Przegląd / Ewolucja uzaleŻnieł

dawkami narkotyku, skojarzenie z nar-
n
Substancje uzaleŻniające  kokaina, alkohol, opiaty, amfetamina  przejmują kontrol� kotykiem, stres  uruchamiają g"ód i na-
nad naturalnym uk"adem nagrody w mózgu. Stymulacja tej drogi wzmacnia zachowanie,
wroty na"ogu u ludzi uzaleŻnionych.
powodując, Że cokolwiek si� zrobi, b�dzie chcia"o si� to zrobi� jeszcze raz.
Za pomocą opisanej tu metody samo-
n
Wielokrotny kontakt z tymi substancjami prowadzi do d"ugotrwa"ej adaptacji w sk"adzie
dawkowania i innych podobnych technik
chemicznym i strukturze mózgu, modyfikując sposób przetwarzania informacji
eksperymentalnych uda"o si� odtworzy�
przez pojedyncze neurony wchodzące w sk"ad uk"adu nagrody i ich wzajemne interakcje.
map� obszarów mózgu poĘredniczących
n
Lepsze zrozumienie mechanizmów, za których poĘrednictwem d"ugotrwa"y kontakt
w zachowaniach związanych z uzaleŻnie-
z substancjami uzaleŻniającymi powoduje zmiany w mózgu osoby uzaleŻnionej,
niami i odkry� kluczową rol�, jaką w tych
pomog"oby w wynalezieniu nowych, skuteczniejszych metod korygowania aberracji
zachowaniach odgrywa uk"ad nagrody.
komórkowych i molekularnych leŻących u pod"oŻa wszystkich uzaleŻnieł
.
Narkotyki biorą ten uk"ad we w"adanie,
56 �WIAT NAUKI KWIECIEĄ 2004
CZAS ROBI SWOJE
CREB "FosB
Poziom
Komórka nerwowa VTA
aktywnoĘci
produkująca dopamin�
1 2 3 4 5
Kontakt
Ostatni kontakt z narkotykiem
z narkotykiem Liczba dni
O TYM, CZY MA SIó dobrą tolerancj�
na narkotyk, czy  przeciwnie  jest si� nał

szczególnie wraŻliwym, decyduje po cz�Ęci
poziom aktywnego CREB i "FosB wkomórkach
jądra pó"leŻącego. Z początku dominuje
CREB, prowadząc do tolerancji i, w razie
braku narkotyku, do poczucia dyskomfortu,
Delta FosB:
który uĘmierzy� moŻe tylko wi�ksza dawka
Klucz do g"odu
CREB:
Dopamina tej substancji. Ale jeŻeli nie b�dzie
Aktywowana dopamina
Łród"o tolerancji
podtrzymywany przez kolejne dawki,
Receptor
1prowadzi do produkcji
poziom CREB spadnie w ciągu kilku dni.
Sygnalizacja dopaminy dopaminowy
bia"ka delta FosB ("FosB)
1zwi�ksza ilo� cyklicznego Inaczej rzecz si� ma z poziomem "FosB,
"FosB
AMP (cAMP) i koncentracj� który raz podwyŻszony utrzymuje si�
cAMP
jonów wapnia (Ca2+) na wzniesionym poziomie jeszcze przez
wiele tygodni po ostatnim kontakcie
Ca2+ "FosB hamuje syntez�
Wzrost ten szybko
z narkotykiem. A zatem spadkowi poziomu
2dynorfiny i aktywuje
2aktywuje bia"ko zwane
CREB towarzyszy niebezpieczne, d"ugotrwa"e
specyficzne geny (odmienne
CREB. Aktywowane CREB
dzia"anie "FosB uwraŻliwiające na narkotyk,
od genów w"ączanych
wiąŻe si� z DNA
które z czasem zaczyna dominowa�.
przez CREB)
i aktywuje okreĘlone
Jądro
geny
Aktywowane geny Bia"ko CDK5 moŻe
3powodują produkcj� 4powodowa� zmiany
bia"ek odpowiedzialnych strukturalne trwale
za zwi�kszenie reaktywnoĘci uwraŻliwiające neurony
CREB
na narkotyki i na jądra pó"leŻącego
wspomnienia o wczeĘniej na narkotyki i związki
Gen dynorfiny
uŻytych narkotykach narkotykopodobne
Brak dynorfiny
Gen aktywowany
Geny aktywowane przez CREB
przez "FosB
CDK5
stymulując go do dzia"ania z si"ą i wy- krytyczną rol� w uzaleŻnieniach: zwie- I tak cia"o migda"owate pomaga oceni�,
trwa"oĘcią znacznie wi�kszą od jakiejkol- rz�ta, którym uszkodzono te obszary czy dane doĘwiadczenie jest przyjem-
wiek naturalnej nagrody. mózgu, przestają si� interesowa� sub- ne czy przykre i czy naleŻy je powtórzy�,
Jednym z kluczowych elementów stancjami uzaleŻniającymi. czy teŻ przeciwnie  trzeba go unika�,
uk"adu nagrody jest mezolimbiczny pomaga teŻ w tworzeniu nowych po-
uk"ad dopaminergiczny: grupa komórek Reostat nagrody "ączeł
mi�dzy doĘwiadczeniem a inny-
nerwowych po"oŻona w polu brzusznym DROGI UK�ADU NAGRODY naleŻą do ewo- mi bodęcami; hipokamp uczestniczy w
nakrywki (VTA  ventral tegmental area), lucyjnie najstarszych. Nawet ma"o skom- rejestracji wspomnieł
dotyczących dane-
w pobliŻu podstawy mózgowia i wysy- plikowany nicieł
Caenorhabditis elegans go doĘwiadczenia  kiedy ono nastąpi"o,
"ająca po"ączenia do miejsc docelowych ma bardzo podstawową posta� tego jakie by"y okolicznoĘci; okolice czo"owe
w p"acie czo"owym  przede wszystkim uk"adu. Unieruchomienie od czterech kory mózgu zaĘ odpowiedzialne są za ko-
do po"oŻonej poniŻej kory czo"owej do oĘmiu kluczowych neuronów zawie- ordynacj� i przetwarzanie wszystkich
struktury nazywanej jądrem pó"leŻącym rających dopamin� powoduje, Że zwie- tych informacji, i ustalenie, jak ostatecz-
(u cz"owieka okreĘlanym równieŻ jako rz� to mija oboj�tnie  kupk� bakterii, nie naleŻy si� zachowa�. Tymczasem dro-
dno prąŻkowia). Neurony VTA porozu- swoją ulubioną potraw�. ga z VTA do jądra pó"leŻącego pe"ni ro-
miewają si� ze sobą w ten sposób, Że wy- U ssaków uk"ad nagrody jest bardziej l� reostatu nagrody:  informuje inne
dzielają chemiczny neuroprzekaęnik z"oŻony i ĘciĘle powiązany z kilkoma in- oĘrodki mózgowe o wielkoĘci nagrody,
 dopamin�  z zakoł
czeł
aksonalnych nymi obszarami mózgu, których za- jaką moŻna uzyska� za okreĘlone zacho-
d"ugich dróg wst�pujących do recepto- daniem jest zabarwianie doĘwiadczeł
wanie. Im wi�ksza nagroda, tym wi�ksze
rów znajdujących si� na neuronach jądra emocjami i kierowanie reakcji osobnika prawdopodobieł
stwo, Że organizm do-
pó"leŻącego. Droga dopaminergiczna ku bodęcom nagradzającym, takim jak brze to konkretne zachowanie zapami�-
z VTA do jądra pó"leŻącego odgrywa poŻywienie, seks i kontakty spo"eczne. ta i b�dzie je powtarza".
KWIECIEĄ 2004 �WIAT NAUKI 57
TERESE WINSLOW
CO NOWEGO WNIOS�A TECHNIKA OBRAZOWANIA
Jądro pó"leŻące Cia"o migda"owate Cz�Ę� podsoczewkowa Pole brzuszne nakrywki Kora przedczo"owa
cia"a migda"owatego (SLEA)
2.5
BARWNE PLAMY na obrazach mózgu kokainistów (powyŻej) potwierdzają
ZaŻycie
wyniki badał
na zwierz�tach, wskazujące, Że przyj�cie narkotyku powoduje 2.0
natychmiastowe g"�bokie zmiany w aktywnoĘci wielu rejonów mózgu, "ącznie
G"ód
1.5
z widocznymi na rysunku; punkty najjaĘniejsze oznaczają najwi�ksze zmiany.
Podczas skanowania osoby badane szacowa"y swój poziom euforii i g"odu w skali Euforia
1.0
od zera do trzech. Jak si� okaza"o, waŻną rol� w powstawaniu euforii po zaŻyciu
0.5
kokainy odgrywają VTA i SLEA, natomiast cia"o migda"owate i jądro pó"leŻące
mają wp"yw zarówno na powstanie euforii, jak i g"odu narkotycznego,
0.0
0 51015 20
który wzmaga si� w miar� opadania euforii (wykres).
Czas (minuty)
Wi�kszoĘ� naszej wiedzy na temat jący, silnie przyĘpieszający akcj� serca, w ten sposób komórki wydzielające dopa-
mózgowego uk"adu nagrody pochodzi z i heroina, Ęrodek uspokajający i prze- min� i powodując dalszy nap"yw dopa-
eksperymentów na zwierz�tach, ale z ba- ciwbólowy, pod pewnymi wzgl�dami tak miny do jądra pó"leŻącego. Opiaty gene-
dał
wykonanych w ciągu ostatnich 10 róŻne, podobnie oddzia"ują na uk"ad na- rują teŻ silny sygna" nagrody, oddzia"ując
lat na ludziach techniką obrazowania grody? Odpowiedę jest prosta. Wszyst- bezpoĘrednio na jądro pó"leŻące.
mózgu wynika, Że analogiczne drogi ner- kie narkotyki, poza dzia"aniem innego Ale wp"yw narkotyków nie ogranicza
wowe kontrolują mechanizm nagrody rodzaju, powodują, Że jądro pó"leŻące si� do dostarczania dodatkowego zastrzy-
cz"owieka  zarówno naturalny, jak i otrzymuje duŻą dawk� dopaminy, a cza- ku dopaminy powodującego eufori� i po-
wzbudzony przez narkotyki. Dzi�ki zasto- sem takŻe odbiera sygna"y naĘladujące Ęredniczącego mi�dzy pierwotną nagrodą
sowaniu takich technik, jak funkcjonal- dopamin�. a wzmocnieniem. Z czasem, po wielo-
ny rezonans magnetyczny (fMRI) czy W stanie pobudzenia komórka ner- krotnym zaŻywaniu, narkotyki urucha-
emisyjna tomografia pozytonowa (PET), wowa znajdująca si� w VTA wysy"a b"y- miają stopniowo proces adaptacji w uk"a-
czyli technik pomiaru zmian w przep"y- skawicznie sygna" elektryczny, który dzie nagrody, prowadząc do uzaleŻnienia.
wie krwi związanych z aktywnoĘcią neu- biegnie aksonem   infostradą si�gają-
ronów, badacze mogli zobaczy�, jak u cą zakoł
czeniem jądra pó"leŻącego. Korzenie uzaleŻnienia
kokainistów rozĘwietla si� jądro pó"le- Sygna" ów powoduje uwolnienie do- WCZESNE FAZY UZALE�NIENIA charaktery-
Żące, gdy zaproponuje im si� dzia"k� ko- paminy z czubka aksonu do maleł
kiej zują si� tolerancją na narkotyk i zaleŻno-
kainy do powąchania. Kiedy tym samym przestrzeni  szczeliny synaptycznej  Ęcią od tej substancji. Po ciągu narkotycz-
narkomanom pokaŻe si� nagranie wi- oddzielającej koł
cówk� aksonu od neu- nym narkoman potrzebuje wi�kszej niŻ
deo przedstawiające kogoĘ, kto wącha ronu znajdującego si� w jądrze pó"- poprzednio dawki narkotyku, by uzyska�
kokain�, lub fotografi� przedstawiającą leŻącym. Receptor znajdujący si� na ten sam efekt  taką samą popraw� na-
bia"e Ęlady na lusterku, jądro pó"leŻące neuronie jądra pó"leŻącego wychwytuje stroju, taki sam poziom koncentracji itd.
reaguje podobnie, razem z cia"em mig- dopamin� i przekazuje jej sygna" dalej Zjawisko tolerancji prowokuje eskalacj�
da"owatym i kilkoma innymi obszarami do komórki. Aby póęniej sygna" wy"ą- brania, prowadząc do uzaleŻnienia, czy-
mózgu. Te same obszary mózgu oŻywa- czy�, neuron znajdujący si� w VTA usu- li potrzeby objawiającej si� bardzo przy-
ją u na"ogowych hazardzistów, którym wa dopamin� ze szczeliny synaptycznej krymi reakcjami emocjonalnymi, a nie-
pokazano zdj�cia automatów do gier. i odzyskuje ją do póęniejszego, wtórne- kiedy i fizycznymi, na brak narkotyku.
MoŻna z tego wnioskowa�, Że droga go uŻytku, kiedy zajdzie taka potrzeba. Powodem wykszta"cenia si� zarówno to-
VTA jądro pó"leŻące odgrywa równie Kokaina i inne substancje pobudzają- lerancji, jak i uzaleŻnienia jest cz�ste za-
krytyczną rol� w innych uzaleŻnieniach ce wy"ączają czasowo bia"ko odpowie- Żywanie narkotyku, które jak na ironi�
nawet bez udzia"u narkotyków. dzialne za powrót neuroprzekaęnika t"umi niektóre fragmenty uk"adu nagrody.
do koł
cówek neuronów VTA, pozosta- U podstaw tego strasznego st"umie-
Dopamin� prosz� wiając w szczelinie synaptycznej nad- nia tkwi cząsteczka chemiczna zwa-
JAK TO MO�LIWE, Że najrozmaitsze sub- miar dopaminy, która nadal oddzia"uje na CREB. Jest ona czynnikiem trans-
stancje uzaleŻniające, niemające Żad- na jądro pó"leŻące, natomiast heroina krypcyjnym, bia"kiem regulującym
nych wspólnych cech strukturalnych i inne opiaty wiąŻą si� z neuronami ekspresj� (aktywnoĘ�) genów, a co za
i wp"ywające na organizm w bardzo róŻ- wVTA, które zwykle wy"ączają inne neu- tym idzie ca"okszta"t zachowania komó-
ny sposób, wywo"ują podobną reakcj� rony tam si� znajdujące, odpowiedzial- rek nerwowych. Wprowadzenie do orga-
w mózgowym uk"adzie nagrody? Jak to ne za produkcj� dopaminy. Opiaty t� blo- nizmu narkotyku powoduje wzrost st�-
si� dzieje, Że kokaina, Ęrodek pobudza- kad� komórkową likwidują, uwalniając Żenia dopaminy w jądrze pó"leŻącym,
58 �WIAT NAUKI KWIECIEĄ 2004
IntensywnoĘ� doznał

HANS C. BREITER
Massachusetts General Hospital (obrazy mózgu i wykres)
;
przedruk z S. D. NORRHOLM i in.; NEUROSCIENCE, vol. 116, �2003,
za zgodą ELSEVIER
(mikrofotografie)
narkotyków st�Żenie delta FosB roĘnie
stopniowo i progresywnie w jądrze pó"-
leŻącym i innych rejonach mózgu.
A poniewaŻ jest to bia"ko niezwykle
stabilne, jego aktywnoĘ� w komórkach
nerwowych utrzymuje si� przez wiele
tygodni, a nawet miesi�cy po podaniu
narkotyku. Uporczywo� ta powoduje,
Że czynnik delta FosB podtrzymuje
zmiany w ekspresji genu d"ugo po od-
stawieniu narkotyku.
MIKROFOTOGRAFIE neuronów jądra pó"leŻącego u zwierząt mających kontakt z lekami
Badania prowadzone na zmutowa-
niepowodującymi uzaleŻnienia pokazują, Że wypustki dendrytów mają normalną liczb�
nych myszach produkujących nadmiar
kolców dendrytycznych (z lewej i poĘrodku). U zwierząt uzaleŻnionych od kokainy natomiast
czynnika delta FosB w jądrze pó"leŻą-
na wypustkach dendrytycznych powstają dodatkowe kolce, sprawiając, Że dendryt nabiera
cym wskazują, Że w razie przed"uŻonej
bardziej krzaczastego wyglądu (z prawej). Przypuszczalnie ta zmiana strukturalna powoduje,
indukcji tej cząsteczki zwierz�ta stają si�
Że neurony stają si� bardziej wraŻliwe na sygna"y p"ynące z VTA i innych miejsc, przez co roĘnie
nadwraŻliwe na narkotyki. Myszy te
wraŻliwoĘ� na narkotyk. Z najnowszych badał
wynika, Że by� moŻe jakąĘ rol� w powstawaniu
nowych kolców dendrytycznych odgrywa delta FosB. przejawia"y duŻą sk"onnoĘ� do nawro-
tów po odstawieniu narkotyków i ich
póęniejszym ponownym udost�pnieniu,
a to z kolei pobudza komórki wraŻliwe abstynencji. G"ówną przyczyną takich z czego wynika, Że to prawdopodobnie
na dopamin� do wzmoŻonej produkcji nawrotów jest uwraŻliwienie, zjawisko st�Żenie delta FosB odpowiada za d"u-
ma"ej cząsteczki sygnalizacyjnej, cyklicz- wzmacniania wp"ywu narkotyku. gotrwa"y wzrost wraŻliwoĘci uk"adu na-
nego AMP (cAMP), która ze swej stro- Cho� brzmi to niewiarygodnie, praw- grody u cz"owieka. Co ciekawe, myszy
ny aktywuje CREB. Z chwilą aktywacji da jest taka, Że kontakt z narkotykiem wytwarzają delta FosB takŻe w jądrze
CREB wiąŻe si� z konkretną grupą ge- zwi�ksza tolerancj� i uwraŻliwia zara- pó"leŻącym w odpowiedzi na powtarzal-
nów, uruchamiając produkcj� bia"ek ko- zem. Wkrótce po zaŻyciu aktywnoĘ� ne nagrody nieb�dące narkotykami, ta-
dowanych przez te geny. CREB jest duŻa i zawiaduje tolerancją: kie jak nadmiar ruchu w kole aktywno-
D"ugotrwa"e zaŻywanie narkotyków przez kilka dni narkoman musi przyjmo- Ęci czy nadmiar cukru. Niewykluczone
podtrzymuje stan aktywacji CREB, wa� coraz wi�ksze dawki narkotyku, by wi�c, Że czynnik ten odgrywa ogólniejszą
zwi�kszając tym samym ekspresj� jej oszuka� uk"ad nagrody. Ale po odstawie- rol� w rozwoju zachował
kompulsyw-
genów docelowych, z których cz�Ę� ma niu narkotyku aktywnoĘ� CREB spada. nych w stosunku do szerokiej gamy bodę-
zakodowane bia"ka t"umiące uk"ad na- Kiedy tak si� dzieje, spada teŻ tolerancja ców nagradzających.
grody. CREB na przyk"ad kontroluje i pojawia si� uwraŻliwienie, urucha- Wyniki najnowszych badał
odkrywa-
produkcj� dynorfiny, naturalnej cząstecz- miając intensywny g"ód, który powo- ją rąbka tajemnicy mechanizmu utrzy-
ki o dzia"aniu podobnym do dzia"ania duje przymus poszukiwania narkotyku mywania si� nadwraŻliwoĘci nawet
opium. Dynorfina syntetyzowana jest za wszelką cen�. Jedno lięni�cie lub jed- po powrocie st�Żenia delta FosB do nor-
przez podgrup� neuronów w jądrze pó"- no wspomnienie wystarczy, by cz"owiek my. Wiadomo, Że d"ugotrwa"y kontakt
leŻącym, tworzącą p�tl�, po której sub- znów si�gną" po narkotyk. Ten g"ód z kokainą i innymi narkotykami uzaleŻ-
stancja ta zwrotnie hamuje neurony znaj- utrzymuje si� nawet po d"ugotrwa"ej abs- niającymi pobudza receptorowe wypust-
dujące si� w VTA. Indukcja dynorfiny tynencji. Aby zrozumie� mechanizm ki dendrytyczne jądra pó"leŻącego do
za pomocą CREB hamuje wi�c uk"ad uwraŻliwienia, musimy poszuka� zmian tworzenia dodatkowych w�z"ów, zwa-
nagrody w mózgu i zwi�ksza tolerancj� molekularnych trwających d"uŻej niŻ kil- nych kolcami dendrytycznymi, zwi�k-
na narkotyk, sprawiając, Że dotychczaso- ka dni. Jednym z podejrzanych jest inny szających liczb� po"ączeł
z innymi
wa dawka jest odczuwana jako mniej- czynnik transkrypcyjny: delta FosB. neuronami. W przypadku szczurów do
sza nagroda. Wzrost poziomu dynorfi- tworzenia si� dodatkowych w�z"ów
ny przyczynia si� teŻ do pog"�bienia Mechanizm nawrotu dochodzi nawet po kilku miesiącach
uzaleŻnienia, poniewaŻ hamuje drog� DZIA�ANIE CZYNNIKA delta FosB u osób po odstawieniu narkotyku. Odkrycie to
nagrody, pozostawiając pozbawioną nar- uzaleŻnionych bardzo si� róŻni, jak si� sugeruje, Że by� moŻe to w"aĘnie delta
kotyku osob� w stanie depresji, przez co wydaje, od dzia"ania CREB. Z badał
FosB odpowiada za zwi�kszenie liczby
nie czerpie ona juŻ przyjemnoĘci z za- na myszach i szczurach wynika, Że w od- kolców. Dokonując wysoce spekulatyw-
chował
ongiĘ przyjemnych. powiedzi na d"ugotrwa"e przyjmowanie nej ekstrapolacji wyników tych odkry�,
Ale CREB to jeszcze nie wszystko. Ten
czynnik transkrypcyjny wy"ącza si� po kil-
ERIC J. NESTLER i ROBERT C. MALENKA badają molekularne podstawy narkomanii. Nestler,
ku dniach od odstawienia narkotyku.
profesor i kierownik katedry na Wydziale Psychiatrii University of Texas Southwestern Medical Cen-
A zatem to nie CREB odpowiada za d"u-
ter w Dallas, wybrany zosta" na cz"onka Instytytu Medycyny w 1998 roku. Malenka, profesor psy-
gotrwa"y wp"yw narkotyku na mózg 
chiatrii i nauk o zachowaniu w Stanford University School of Medicine, wczeĘniej by" dyrektorem
za zmiany w tym narządzie powodują-
Center for the Neurobiology of Addiction w University of California w San Francisco. Wspólnie ze
ce, Że narkoman wraca do narkotyków
Stevenem E. Hymanem, pracującym obecnie w Harvard University, Nestler i Malenka napisali
nawet po kilku czy kilkudziesi�ciu latach podr�cznik zatytu"owany Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
KWIECIEĄ 2004 �WIAT NAUKI 59
O AUTORACH
NARKOTYKI RÓ�NE, EFEKT TEN SAM
RÓ�NE NARKOTYKI trafiają do róŻnych punktów docelowych w mózgu,
NIKOTYNA pobudza
ale wszystkie, wprost lub nie wprost, nasilają sygnalizacj� dopaminową komórki VTA do
uwalniania dopaminy
w jądrze pó"leŻącym, powodując uzaleŻnienie. Poznanie tych punktów
pozwoli na opracowanie odpowiednich terapii (ramka obok).
KOKAINA i inne pokrewne
Neuron VTA
Ęrodki pobudzające albo
uwalniający
blokują wychwyt dopaminy,
dopamin�
Receptor
albo wzmagają jej uwalnianie
glutaminianowy
Projekcje z kory,
przez zakoł
czenia komórek
cia"a migda"owatego
VTA, powodując wzrost
i hipokampa
sygnalizacji dopaminowej
w jądrze pó"leŻącym
Glutaminian
PrzenoĘnik
dopaminy
Kokaina
Neuron
hamujący
wVTA
Dopamina
WIELE NARKOTYKÓW, w tym
kokaina, amfetamina i morfina,
CREB
oraz alkohol, modyfikuje reakcj�
Receptor OPIATY I ALKOHOL
jądra pó"leŻącego i komórek VTA
dopaminowy wzmagają uwalnianie
na glutaminian w sposób trwa"y,
dopaminy, t"umiąc
nasilając wspomnienia
neurony, które
wczeĘniejszych doĘwiadczeł

wprzeciwnym
z narkotykami nawet
razie oddzia"ywa"yby
po odstawieniu Ęrodków
Receptor
hamująco na neuro-
uzaleŻniających i przyczyniając
opiatowy
ny uwalniające
si� tym samym do powstania
Naturalny
"FosB
dopamin�
g"odu narkotykowego
odpowiednik
opium
OPIUM oraz jego naturalne
i syntetyczne odpowiedniki
Neuron jądra
naĘladują niektóre oddzia"ywania
pó"leŻącego
dopaminy na komórki w jądrze pó"leŻącym
moŻna pokusi� si� o hipotez�, Że dodat- przemawiają do uk"adu nagrody, uwal- kotyków nie jest jeszcze do koł
ca wyja-
kowe po"ączenia wygenerowane dzi�ki niając neuroprzekaęnik zwany glutami- Ęniony, ale moŻna juŻ sformu"owa� hi-
aktywnoĘci czynnika delta FosB wzmac- nianem. Kiedy narkotyk zwi�ksza potez� roboczą, znając wp"yw glutami-
niają przep"yw sygna"ów mi�dzy po"ą- uwalnianie dopaminy z VTA do jądra nianu na neurony hipokampa. Tam
czonymi komórkami na wiele lat i w"a- pó"leŻącego, zmienia zarazem sposób pewne typy bodęców o krótkotrwa"ym
Ęnie ta wzmoŻona sygnalizacja sprawia, reagowania VTA i jądra pó"leŻącego dzia"aniu zwi�kszają wraŻliwoĘ� komór-
Że mózg jest nadmiernie wraŻliwy na glutaminian na wiele dni. Z badał
ki na glutaminian na wiele godzin. Zja-
na bodęce narkotyczne. Koniec koł
ców na zwierz�tach wynika, Że zmian� wraŻ- wisko to, noszące nazw� d"ugotrwa"ego
by� moŻe to zmiany w dendrytach stano- liwoĘci na glutaminian w uk"adzie na- wzmocnienia synaptycznego (LTP  long-
wią kluczową form� adaptacji, która grody zwi�ksza zarówno iloĘ� uwalnia- -term potentiation), sprzyja tworzeniu
czyni na"óg tak nieprzejednanym. nej w VTA dopaminy, jak i reakcja jądra wspomnieł
i, jak si� wydaje, czynnikiem
pó"leŻącego na dopamin�, przez co ro- poĘredniczącym w jego powstaniu jest
Nauka na"ogu Ęnie aktywnoĘ� CREB i delta FosB oraz przetaczanie niektórych bia"ek wiąŻą-
DO TEJ PORY koncentrowaliĘmy si� na wzmaga si� niekorzystne dzia"anie tych cych glutaminian z magazynów we-
zmianach powstających pod wp"ywem cząsteczek. Wydaje si� ponadto, Że zmia- wnątrzkomórkowych, gdzie pozostają
narkotyków związanych z gospodarką na wraŻliwoĘci na glutaminian wzmac- w uĘpieniu, do b"ony komórki nerwowej,
dopaminową w mózgowym uk"adzie na- nia drogi nerwowe "ączące Ęlady pami�- gdzie reagują na uwolniony do synapsy
grody. Przypomnijmy jednak, Że w uza- ciowe doĘwiadczeł
narkotycznych z glutaminian. Narkotyki wp"ywają na ów
leŻnieniu biorą udzia" i inne rejony wysoką nagrodą i pot�guje tym samym proces przetaczania receptorów glutami-
mózgu, a mianowicie cia"o migda"owa- dąŻenie do zdobycia narkotyku. nianowych w szlaku nagrody. Istnieją teŻ
te, hipokamp i kora czo"owa, i Że rejony Mechanizm zmiany wraŻliwoĘci neu- wyniki Ęwiadczące o tym, Że substancje
te komunikują si� wzajemnie z VTA i ją- ronów wchodzących w sk"ad szlaku na- te wp"ywają takŻe na syntez� niektórych
drem pó"leŻącym. Wszystkie te rejony grody na glutaminian pod wp"ywem nar- receptorów glutaminianowych.
60 �WIAT NAUKI KWIECIEĄ 2004
TERESE WINSLOW
kotyku po przerwie w braniu jest wi�k- ani nie likwidują silnego g"odu narko-
sza i uruchamiają si� u niego silne re- tycznego. Inne interwencje medyczne
akcje na wspomnienie dawnych stanów naĘladują efekt narkotyku, t"umiąc g"ód
odurzenia i nawet na bodęce wspomnie- na tyle, by wytrąci� narkomana z na"ogu.
MO�LIWO�CI
nia te wywo"ujące. Ale wszystkie te chemiczne substancje
Zmiany w CREB, delta FosB i sygnali- tylko zast�pują jeden na"óg drugim.
LECZENIA
zacji glutaminianu odgrywają wi�c pod- I cho� inne formy terapii pozamedycz-
Hipotetyczny Ęrodek antykokainowy
stawową rol� w powstawaniu uzaleŻnieł
, nej  na przyk"ad popularne programy
móg"by os"abi� sygnalizacj�
ale na pewno nie jedyną. W miar� post�- 12 kroków  pomagają wielu ludziom
dopaminową w jądrze pó"leŻącym,
pu badał
neurobiolodzy z pewnoĘcią od- wzią� si� w karby i upora� z uzaleŻnie-
uniemoŻliwiając kokainie
kryją nowe, waŻne zmiany molekularne niem, liczba nawrotów jest duŻa.
blokowanie wychwytu dopaminy
i komórkowe w uk"adzie nagrody i w in- Uzbrojonym w nową wiedz� na temat
przez zakoł
czenia neuronów VTA.
nych związanych z tym uk"adem obsza- biologicznych mechanizmów uzaleŻnieł

Hipotetyczny Ęrodek o szerokim
rach mózgu  zmiany, które pomogą od- badaczom by� moŻe uda si� kiedyĘ wy-
spektrum dzia"ania hamowa"by
kry� prawd� o uzaleŻnieniach. naleę� lek kompensujący d"ugotrwa"y
efekty dopaminy, zapobiegając
wp"yw substancji uzaleŻniających na t�
kumulowaniu si� CREB lub
Wspólna terapia? cz�Ę� mózgu, która zawiaduje mechani-
"FosB albo aktywacji genów
ODKRYCIE tych molekularnych zmian  zmem nagrody. Specyfiki wchodzące w
docelowych tych moleku".
poza tym, Że pozwala lepiej zrozumie� konkretne interakcje z receptorami wią-
Hipotetyczny Ęrodek o szerokim
biologiczne pod"oŻe narkomanii  stwa- Żącymi glutaminian lub dopamin� w ją-
spektrum dzia"ania móg"by zapobiec
rza nowe wyzwania dla biochemicznej drze pó"leŻącym czy preparaty chemicz-
niekorzystnym zmianom sygnalizacji
terapii uzaleŻnieł
. A zapotrzebowanie ne blokujące wp"yw CREB lub delta FosB
glutaminianu, zachodzącym
na nowe metody leczenia jest ogromne. na geny docelowe w tej okolicy mog"yby
wkomórkach jądra pó"leŻącego
Wiadomo juŻ powszechnie, Że uzaleŻ- os"abi� uzaleŻnienie od narkotyku.
pod wp"ywem d"ugotrwa"ego
nienia sieją wielkie spustoszenie w orga- Musimy teŻ nauczy� si� rozpoznawa�
zaŻywania narkotyków.
nizmie i psychice. UzaleŻnienia są tak- tych ludzi, u których ryzyko uzaleŻnie-
Dost�pne juŻ na rynku Ęrodki
Że jednym z najwaŻniejszych ęróde" nia jest najwi�ksze. I cho� nie moŻna
b�dące antagonistami opiatów
chorób somatycznych. Alkoholicy choru- bagatelizowa� roli czynników psycholo-
(np. naltrekson) blokują receptory
ją na marskoĘ� wątroby, palacze na ra- gicznych, spo"ecznych i Ęrodowiskowych,
opiatów. Stosowane są w leczeniu
ka p"uc, a heroiniĘci, korzystając ze badania rodzin o podwyŻszonym ryzyku
alkoholizmu i nikotynizmu,
wspólnych igie", rozsiewają wirusa HIV. uzaleŻnienia Ęwiadczą, Że u ludzi zagro-
poniewaŻ alkohol i nikotyna
KaŻdego roku koszty uzaleŻnieł
, mie- Żenie to jest w oko"o 50% uwarunkowa-
uwalniają w mózgu w"asne
rzone uszczerbkiem na zdrowiu i spad- ne genetycznie. Nie zidentyfikowano
moleku"y podobne do opium.
kiem wydajnoĘci, si�gają w Stanach jeszcze konkretnych genów odpowie-
Zjednoczonych ponad 300 mld dolarów. dzialnych za t� podatnoĘ�, ale gdyby uda-
To dlatego uzaleŻnienia są jednym z naj- "o si� wczeĘniej rozpozna� jednostki
wi�kszych problemów spo"ecznych. szczególnie podatne, moŻna by odpo-
Wszystkie omówione dotychczas Gdyby definicj� uzaleŻnienia rozszerzy� wiednie terapie wycelowa� w t� w"aĘnie
zmiany w uk"adzie nagrody pod wp"y- na inne rodzaje zachował
kompulsyw- populacj�.
wem narkotyków wzmagają ostatecznie nych, takich jak nadmierne objadanie PoniewaŻ w uzaleŻnieniach duŻą ro-
tolerancj�, zaleŻnoĘ�, g"ód, nawroty i ca- si� i hazard, koszty by"yby jeszcze wi�k- l� odgrywają takŻe czynniki emocjonal-
"y splot zachował
towarzyszących na- sze. Gdyby istnia"y terapie korygujące ne i spo"eczne, nie "udęmy si�, Że ten
"ogowi. Wiele szczegó"ów tego procesu wszelkie aberracyjne, na"ogowe reakcje zespó" chorobowy uda si� opanowa�
nadal okrytych jest tajemnicą, ale o in- na nagrody  czy to w postaci kokainy wy"ącznie Ęrodkami farmakologiczny-
nych moŻemy si� juŻ wypowiada� z du- lub sernika, czy teŻ dreszczyku, jaki da- mi. Miejmy jednak nadziej�, Że terapie
Żą dozą pewnoĘci. Podczas d"ugotrwa"e- je wygrana w totolotka  korzyĘ� dla przysz"oĘci os"abią dzia"anie pot�Żnych
go przyjmowania narkotyków i wkrótce spo"eczeł
stwa by"aby ogromna. si" biologicznych  uzaleŻnienia i g"odu
po ich odstawieniu dominują zmiany Stosowane dziĘ terapie uzaleŻnieł
są  które na"óg nap�dzają, i zwi�kszą dzi�-
st�Żeł
cyklicznego AMP i aktywnoĘci w wi�kszoĘci przypadków nieskuteczne. ki temu skutecznoĘ� oddzia"ywał
psy-
neuronów szlaku nagrody. Zmiany te Jest juŻ kilka leków uniemoŻliwiających chospo"ecznych oraz pomogą naprawi�
obniŻają wraŻliwoĘ� na narkotyk, zwi�k- narkotykowi dotarcie do celu. �rodki te szkody, jakie uzaleŻnienie poczyni"o
n
szają poziom depresji i os"abiają moty- nie leczą jednak uzaleŻnionego mózgu w organizmie i psychice cz"owieka.
wacj�, wzmagając tym samym toleran-
cj� i zaleŻnoĘ�. Po d"uŻszej abstynencji
JE�LI CHCESZ WIEDZIE� WIóCEJ
natomiast dominują zmiany w poziomie
Incentive-Sensitization and Addiction. Terry E. Robinson i Kent C. Berridge; Addiction, tom 96,
aktywnoĘci czynnika delta FosB i sygna-
nr 1, s. 103-114; I/2001.
lizacji glutaminianu. To w"aĘnie te zmia-
Molecular Basis of Long-Term Plasticity underlying Addiction. Eric J. Nestler; Nature Reviews
Neuroscience, tom 2, nr 2, s. 119-128; II/2001.
ny sprawiają, Że narkoman znowu si�ga
Addiction: From Biology to Drug Policy. Wydanie II. A. Goldstein; Oxford University Press, 2001.
po narkotyki, poniewaŻ pod ich wp"y-
National Institute on Drug Abuse Information on Common Drugs of Abuse:
wem wraŻliwoĘ� na efekty dzia"ania nar- www.nida.nih.gov/DrugPages/
KWIECIEĄ 2004 �WIAT NAUKI 61