1

Magiczne pierścienie

-od porfirii do „fotozabijania”

nowotworów

dr Anna Kiersztan,

Zakład Regulacji Metabolizmu

pirol

mostek

metinowy

–HC=

Mg

→

→

→

→

chlorofil

Porfiryny- magiczne pierścienie

Białka zawierające hem u ludzi i zwierząt:

• hemoglobina

→

→

→

→

transport tlenu we krwi

• mioglobina

→

→

→

→

magazynowanie tlenu w mięśniach

• cytochrom P-450

→

→

→

→

detoksyfikacja leków

• katalaza

→

→

→

→

rozkład nadtlenku wodoru

Fe

→

→

→

→

hem

Hemoglobina

Grupa hemowa zawierająca jon żelaza

Porfiryny- magiczne pierścienie

2

Porfiryny- magiczne pierścienie

30 000 : 1

Podwyższony poziom występuje gdy:

1.

produkcja hemu hamowana jest przez ołów (zatrucia ołowiem)

2.

niedoborach żelaza (anemia sierpowata i syderoblastyczna)

3.

przy ekspozycji na wanad

występuje w czerwonych krwinkach i reguluje katabolizm hemu
(jest kompetycyjnym inhibitorem oksygenazy hemowej)

Protoporfiryna

cynkowa (ZPP)

Protoporfiryna + Zn

++

→

protoporfiryna cynkowa (ZPP)

Protoporfiryna + Fe

++

→

protoporfiryna żelazowa (hem)

globina

hemoglobina

ZPP-globina

Porfiryny- magiczne pierścienie

Hans Fischer

1881- 1945

Hemoglobina

Grupa hemowa zawierająca jon żelaza

1930 r. nagroda Nobla
w dziedzinie chemii za
badania dotyczące struktury
hemoglobiny i chlorofilu

grupa chorób w większości uwarunkowanych genetycznie,

w których dochodzi do zaburzeń w szlaku syntezy porfiryn

Porfirie

obniżenia aktywności 1 z enzymów szlaku syntezy hemu,

co prowadzi do nadmiernego wytwarzania, gromadzenia i

wydalania porfiryn i ich prekursorów

3

Porfirie - dziedziczenie

dziedziczone autosomalnie dominująco lub autosomalnie recesywnie

- w zależności od typu mogą objawiać się w dzieciństwie,

w okresie dojrzewania lub dorosłości

- poziom enzymu wystarczający do utrzymania normalnego
zapotrzebowania na hem

Porfirie

90 %

utajonych

10 % z objawami

(gł. kobiety w wieku 15-45 lat)

mutacja

czynnik

porfirynogenny

objawy

choroby

- dziedziczone autosomalnie dominująco lub recesywnie

- mało powszechne

(w zależności od populacji

0.5 do 10 osób na 100 000)

klasyczny atak porfirii:

- bóle brzucha, wymioty, biegunka, rzadziej zaparcia;

- zaburzenia psychiczne (zmiana osobowości, lęk, depresja,

pobudzenie, omamy wzrokowe i/lub słuchowe, bezsenność);

- zaburzenia neurologiczne (drętwienie i mrowienie kończyn, bóle

mięśni, zmiany w czuciu, paraliż);

- fotodermatoza, mocz czerwono-brunatny.

Porfirie

4

→

→

→

→

synteza zachodzi w większości komórek

ssaków (z wyjątkiem dojrzałych erytrocytów)

Hem

→

→

→

→

ok. 85 % syntetyzowane jest w szpiku

kostnym (hemoglobina)

→

→

→

→

pozostałe w wątrobie

(

→

→

→

→

cytochromy gł. P 450, hemoproteiny)

Sukcynylo-Co A

Glicyna

ALA

(kwas

δδδδ

-aminolewulinowy)

Fosforan pirydoksalu

Porfobilinogen

Hydroksymetylenobilan (tetrapirol)

Uroporfirynogen III

Koproporfirynogen III

Protoporfirynogen III

Protoporfiryna III

Hem

Hemoproteiny

Syntaza uroporfirynogenowa III

Syntaza uroporfirynogenowa I

Syntaza porfobilinogenowa

Syntaza ALA

Dekarboksylaza uroporfirynogenowa

Oksydaza koproporfirynogenowa

Oksydaza protoporfirynogenowa

Ferrochelataza

(syntaza hemowa)

Fe

2+

białko

C
Y
T
O
Z
O
L

M

I

T
O
C
H
O
N
D
R

I

A

M

I

T
O
C
H
O
N
D
R

I

A

SYNTEZA PORFIRYN (HEM)

Sukcynylo-Co A

Glicyna

ALA

(kwas

δδδδ

-aminolewulinowy)

Fosforan pirydoksalu

Porfobilinogen

Hydroksymetylenobilan

Uroporfirynogen III

Koproporfirynogen III

Protoporfirynogen III

Protoporfiryna III

Hem

Hemoproteiny

Syntaza uroporfirynogenowa III

Syntaza uroporfirynogenowa I

Syntaza porfobilinogenowa

Syntaza ALA

Dekarboksylaza uroporfirynogenowa

Oksydaza koproporfirynogenowa

Oksydaza protoporfirynogenowa

Fe

2+

białko

Ferrochelataza

(syntaza hemowa)

Skutek niedoboru enzymu ze

szlaku biosyntezy hemu

podobny jest do robót

drogowych na autostradzie

SYNTEZA PORFIRYN (HEM)

5

Sukcynylo-Co A

Glicyna

ALA

(kwas

δδδδ

-aminolewulinowy)

Fosforan pirydoksalu

Porfobilinogen

Hydroksymetylenobilan

Uroporfirynogen III

Koproporfirynogen III

Protoporfirynogen III

Protoporfiryna III

Hem

Hemoproteiny

Syntaza uroporfirynogenowa III

Syntaza uroporfirynogenowa I

Syntaza porfobilinogenowa

Syntaza ALA

Dekarboksylaza uroporfirynogenowa

Oksydaza koproporfirynogenowa

Oksydaza protoporfirynogenowa

Fe

2+

białko

Bardzo rzadka

Ferrochelataza

(syntaza hemowa)

Porfiria ostra
przerywana (AIP)

Wrodzona porfiria
erytropoetyczna (CEP)

Porfiria skórna poźna
(PCT)

Koproporfiria
wrodzona (HCP)

Porfiria mieszana
(VP)

→

→

→

→

1: 400 !!!!!

Protoporfiria (EPP)

SYNTEZA PORFIRYN (HEM)

W zależności od
miejsca syntezy

Klasyfikacja porfirii

wątrobowe

erytropoetyczne

klinicznie

ostre

nieostre

Skórna ??

Sukcynylo-Co A

Glicyna

ALA

(kwas

δδδδ

-aminolewulinowy)

Fosforan pirydoksalu

Porfobilinogen

Hydroksymetylenobilan

Uroporfirynogen III

Koproporfirynogen III

Protoporfirynogen III

Protoporfiryna III

Hem

Hemoproteiny

Syntaza uroporfirynogenowa III

Syntaza uroporfirynogenowa I

Syntaza porfobilinogenowa

Syntaza ALA

Dekarboksylaza uroporfirynogenowa

Oksydaza koproporfirynogenowa

Oksydaza protoporfirynogenowa

Fe

2+

białko

Bardzo rzadka

Porfiria ostra
przerywana (AIP)

Wrodzona porfiria
erytropoetyczna (CEP)

Porfiria skórna poźna
(PCT)

Koproporfiria
wrodzona (HCP)

Porfiria mieszana
(VP)

Protoporfiria (EPP)

Ostre ataki

SYNTEZA PORFIRYN (HEM)

Ferrochelataza

(syntaza hemowa)

6

Warunki normalne

Warunki zwiększonego

zapotrzebowania na hem

Czynniki wywołujące ostre ataki

hem

hem

hem

• hormony i niektóre leki

Czynniki wywołujące ostre ataki

Bromobenzen

Chloramfenikol

Chlorpropamid (2 typ cukrzycy)

Chlorochina (malaria)

Fenylobutazon

Karbamazepina

Ketamina

Metyldopa

Mepiwakaina

Metronidazol

Pentazocyna

Prymidon; Diclofenac

Ryfampicyna; Verapamil

Sukcynimid; Tolbutamid

Androgeny

Estrogeny

Progesteron

Etanol

Gryzeofulwin (antybiotyk)

Barbiturany

Sulfonamidy

Prawdopodobnie

Potwierdzone

Związki niebezpieczne w porfirii

• hormony i niektóre leki

Czynniki wywołujące ostre ataki

• dieta niskowęglowodanowa /odchudzanie

7

PGC-1

α

• kontroluje biogenezę mitochondriów
i metabolizm tlenowy w wielu tkankach
(tłuszczowa, mięśniowa, serce, wątroba)

• aktywowany przez głodzenie

głodzenie

Syntaza

ALA

aktywacja syntezy

hemu

nagromadzanie się

pośredników syntezy hemu

ostry atak porfirii

Głodzenie a ostry atak porfirii

• dieta niskowęglowodanowa /odchudzanie

• hormony i niektóre leki

• nadmiar żelaza lub ołowiu w organizmie

Czynniki wywołujące ostre ataki

• stres

• infekcje (wirusowe zapalenie wątroby

typu C, HIV)

• ostre światło słoneczne

Sukcynylo-Co A

Glicyna

ALA

(kwas

δδδδ

-aminolewulinowy)

Fosforan pirydoksalu

Porfobilinogen

Hydroksymetylenobilan

Uroporfirynogen III

Koproporfirynogen III

Protoporfirynogen III

Protoporfiryna III

Hem

Hemoproteiny

Syntaza uroporfirynogenowa III

Syntaza uroporfirynogenowa I

Syntaza porfobilinogenowa

Syntaza ALA

Dekarboksylaza uroporfirynogenowa

Oksydaza koproporfirynogenowa

Oksydaza protoporfirynogenowa

Fe

2+

białko

SYNTEZA PORFIRYN (HEM)

Bardzo rzadka

Porfiria ostra
przerywana (AIP)

Wrodzona porfiria
erytropoetyczna (CEP)

Porfiria skórna poźna
(PCT)

Koproporfiria
wrodzona (HCP)

Porfiria mieszana
(VP)

Protoporfiria (EPP)

Zaburzenia

neurologiczne i

psychiczne

Ferrochelataza

(syntaza hemowa)

8

ALA

PBG

Bóle brzucha i objawy neuropsychiczne

charakterystyczne dla porfirii

Mechanizm działania ALA i PBG

Sukcynylo-Co A

Glicyna

ALA

(kwas

δδδδ

-aminolewulinowy)

Fosforan pirydoksalu

Porfobilinogen

Uroporfirynogen III

Koproporfirynogen III

Protoporfirynogen III

Protoporfiryna III

Hem

Hemoproteiny

Syntaza uroporfirynogenowa III

Syntaza uroporfirynogenowa I

Syntaza porfobilinogenowa

Syntaza ALA

Dekarboksylaza uroporfirynogenowa

Oksydaza koproporfirynogenowa

Oksydaza protoporfirynogenowa

Fe

2+

białko

Bardzo rzadka

Ferrochelataza

(syntaza hemowa)

Porfiria ostra
przerywana (AIP)

Wrodzona porfiria
erytropoetyczna (CEP)

Porfiria skórna poźna
(PCT)

Koproporfiria
wrodzona (HCP)

Porfiria mieszana
(VP)

Protoporfiria (EPP)

Światłowrażliwość

Hydroksymetylenobilan (tetrapirol)

SYNTEZA PORFIRYN (HEM)

Sukcynylo-Co A

Glicyna

ALA

(kwas

δδδδ

-aminolewulinowy)

Fosforan pirydoksalu

Porfobilinogen

Hydroksymetylenobilan (tetrapirol)

Uroporfirynogen III

Koproporfirynogen III

Protoporfirynogen III

Protoporfiryna III

Hem

Hemoproteiny

Syntaza uroporfirynogenowa III

Syntaza uroporfirynogenowa I

Syntaza porfobilinogenowa

Syntaza ALA

Dekarboksylaza uroporfirynogenowa

Oksydaza koproporfirynogenowa

Oksydaza protoporfirynogenowa

Ferrochelataza

(syntaza hemowa)

Fe

2+

białko

samorzutnie

Uroporfirynogen I

Koproporfirynogen I

światło

światło

światło

Uroporfiryna I

Koproporfiryna I

Protoporfiryna III

SYNTEZA PORFIRYN (HEM)

9

Rozpoznanie i przebieg choroby

→

→

→

→

czerwony kolor moczu

→

→

→

→

pomiar stężenia porfiryn i ich prekursorów we krwi,

moczu i kale

→

→

→

→

badania genetyczne i wywiad rodzinny

• przeciwbólowe, przeciwwymiotne, glukoza, hem dożylnie

Leczenie porfirii

• właściwy tryb życia:

Działanie hemu

hem

hem

podanie

hemu

10

PGC-1

α

głodzenie

Syntaza

ALA

aktywacja syntezy

hemu

nagromadzanie się

pośredników syntezy hemu

ostry atak porfirii

glukoza

insulina

glukagon

Znaczenie glukozy w leczeniu porfirii

• przeciwbólowe, przeciwwymiotne, glukoza, hem dożylnie

Leczenie porfirii

• właściwy tryb życia:

• upuszczanie krwi (2,5 –3 l -

↓

żelazo), niskie dawki chlorochiny (2 x

125 mg/tydzień) lub hydroksychlorochiny

• transfuzje krwi; usunięcie śledziony;

transplantacje szpiku

• beta-karoten, żywica cholestyraminowa

→

obniża poziom porfiryn

Król Anglii

Jerzy III

→

porfiria mieszana

Sławni porfirycy

→

wg. notatek jego

lekarza miał objawy
typowe dla ostrego
ataku porfiri czyli:
zaparcia, wysypka,
stan splątania
/dezorientacji, słabość
kończyn, czerwony
mocz i łatwo wpadał
w furię.

→

porfiria genetyczna czy nabyta ???

OŁÓW

– jako

konserwant

do wina

→

styl życia, cechy psychiczne, a głównie informacje zawarte w

listach do brata

Vincent van Gogh

TUJON

?

10 mg/l

11

Mitochondria

Cytozol

Glicyna

Bursztynylo
CoA

ALA

ALA

PBG

HMB

Uro-P

Kopro-P

Kopro-P

Proto-P

protoporfiryna

Hem

Pb

Pb

Pb

Hamowanie syntezy hemu przez ołów

Król Bawarii

Ludwik II

Sławni porfirycy

- wielokrotnie zmieniał

daty swojego ślubu

- nie spał po nocach

- odseparował się od świata i nie opuszczał swojego pałacu

Porfiria może być nabyta

„Epidemia” porfirii skórnej późnej (PCT) w Turcji
(1956- 1961)

w 1956 r. około 5000 osób z objawami

przypominającymi PCT

Porfirie nabyte

1954 r. nasiona pszenicy traktowane fungicydem
– zaw. 10 % sześciochlorobenzen (HBC)

Jedno z dzieci

z objawami porfirii

12

Porfirie –ile prawdy jest w legendach o wampirach ?

David Dolphin –biochemik

z Uniwersytetu British Columbia
w Kanadzie

następstwem choroby jest niezwykle

wysoka swiatłowrażliwość skóry

na twarzy i innych odkrytych częściach ciała powstają
ropiejące pęcherze

→

owrzodzenia

→

blizny

→

zgrubienia (przypominające zmiany martwicze
występujące w trądzie)

na ciele niekiedy pojawia się
nienaturalne owłosienie

picie krwi jako jedyne dostępne lekarstwo,
aby złagodzić odczuwane cierpienia

wkrótce potem następuje zanik kości
palców, a korzenie i dziąsła chorego,
na skutek odkładania się uroporfiryny,
przybierają kolor brunatno-czerwony

Porfirie –ile prawdy jest w legendach o wampirach ?

Druga twarz światłowrażliwości

„fotozabijanie nowotworów”

i nie tylko….

13

Terapia fotodynamiczna

w kosmetyce i dermatologii

Uzdrawiająca siła światła

W starożytnym Egipcie chorym na bielactwo
zalecano spożywanie pewnych roślin, a
następnie opalanie się, co prowadziło do
repigmentacji białych obszarów skóry

PSORALEN –powoduje, że skóra staje się
bardzo wrażliwa na światło UV

1860- 1904

Twórca nowoczesnej fototerapii

1903 r. – nagroda Nobla w dziedzinie medycyny za wkład

w leczenie chorób przy użyciu wiązki światła

słonecznego i sztucznego (skonstruował on

pierwsze urządzenie emitujące fale podobne do fal

ś

wiatła słonecznego)

1911 r. – odkryto fotouczulajace właściwości hematoporfiryn

14

Porfiryny jako fotouczulacze

Dr Fredrich Meyer-Betz

W 1913 roku zastosował u siebie dożylnie
200 mg hematoporfiryny

W miejscach poddanych działaniu światła
pojawiła się bolesna opuchlizna

1860- 1904

Twórca nowoczesnej fototerapii

1975 r. pierwszy udany przypadek wyleczenia nowotworu

skóry u myszy

Od 1978 r. – pierwsze zastosowania kliniczne

1903 r. – nagroda Nobla w dziedzinie medycyny za wkład

w leczenie chorób przy użyciu wiązki światła

słonecznego i sztucznego (skonstruował on

pierwsze urządzenie emitujące fale podobne do fal

ś

wiatła słonecznego)

1911 r. – odkryto fotouczulajace właściwości hematoporfiryn

Terapia fotodynamiczna wymaga

3 czynników

Fotouczulacz

Światło

(o określonej

długości fali)

Tlen

(rozpuszczony w tkance)

stężenie tlenu w tkankach biologicznych jest najistotniejsze w PDT,

gdy jest mniejsze niż 50 %, to takie tkanki źle odpowiadają na PDT

15

Na czym polega terapia fotodynamiczna ?

2. Fotouczulacz selektywnie gromadzi
się w komórkach nowotworowych

3. Nowotwór naświetlany jest światłem
o ściśle określonej (aktywującej
fotouczulacz) długości fali

4. Światło aktywując fotouczulacz
doprowadza do wytworzenia wolnych
rodników i reaktywnych form tlenu,
które są toksyczne dla komórek
nowotworowych

1. Ogólnoustrojowe lub miejscowe
podanie fotouczulacza (pochodna
porfiryn)

Schemat reakcji fotochemicznej w PDT

Fotouczulacz pod wpływem pochłoniętego światła przechodzi
ze stanu podstawowego (1) w singletowy stan wzbudzony (2)

Wzbudzony fotouczulacz (2) może oddać energię w postaci
fluorescencji (3) lub drgań oscylacyjnych

Fotouczulacz ze stanu singletowego (2) może przejść w
tripletowy stan wzbudzony (5) tzw. przejście
interkombinacyjne (4)

Fotouczulacz (5) może oddać energię na tlen cząsteczkowy i
powstanie bardzo reaktywny tlen singletowy (6)

Stężenie tlenu a reakcje fotouczulacza

3

F*

1

F

reakcje utleniania

ŚMIERĆ KOMÓREK

Transfer wodoru lub

elektronu na inny substrat

Transfer energii na tlen

3

O

2

→

1

O

2

Wysokie stężenie tlenu

Niskie stężenie tlenu

1

F

Rodniki

3

O

2

ROS

16

Tlen singletowy- fenomen PDT

roztwór wodny

tkanka

1

O

2

1

O

2

ok. 125 nm

4 mikrosekundy

10-20 nm

10 -40 nanosekundy

1 nm = 0,001

µ

m =0,000 001 mm = 0,000 000 001 m =

10

−9

m

1 ns = 0,001

µ

s = 0,000 001 ms = 0,000 000 001 s =

10

-9

s

ŚMIERĆ

.....i inne reaktywne formy tlenu

H

2

O

2

;

•

OH; O

2

• –

zmiana właściwości

fizyko-chemicznych błon

i zaburzenie:

-

transportu przez błony

- przewodzenia sygnałów

- aktywności łańcucha

oddechowego
i wytwarzania energii

zmiana właściwości

(aktywności) białek:

- enzymów, nośników

- białek łańcucha oddechowego

- czynników transkrypcyjnych

- histonów, białek cytoszkieletu

przyśpieszenie tempa

mutacji i wzrost

prawdopodobieństwa

transformacji

nowotworowej

DRASTYCZNE ZABURZENIE METABOLIZMU KOMÓRKI

UTLENIANIE ZASAD

AZOTOWYCH W DNA

PEROKSYDACJA

LIPIDÓW

UTLENIANIE

GRUP SH BIAŁEK

Molekularny mechanizm PDT

Na przeciwnowotworowe działanie PDT składa się:

1. zabicie komórek nowotworowych

2. uszkodzenie układu naczyniowego (hipoksja i niedożywienie)

3. aktywacja niespecyficznej odpowiedzi immunologicznej

17

Castano et al. Nature Reviews Cancer 6, 535–545 (July 2006)

Molekularny mechanizm PDT cd.

aktywacja odpowiedzi immunologicznej

Dlaczego PDT zabija tylko nowotwór ?

Fotouczulacz intensywniej gromadzi się

w tkankach nowotworowych niż w zdrowych

DLACZEGO ?

• komórki nowotworowe intensywnie się dzielą

• mają słaby przepływ limfatyczny

• mają wysoką ekspresję receptorów dla LDL

(wiele PS wiąże się do LDL)

• niskie pH zewnątrzkomórkowe

(ułatwia

pobieranie)

• zwiększoną przepuszczalność naczyń

• nieprawidłową strukturę tkanki (duże przestrzenie śródmiąższowe i
zwiększona synteza kolagenu, który wiąże PS)

• naciek tk. nowotworowej makrofagami

Robaczek świętojański

Nie tylko terapia….

18

Fotouczulacz

400 nm

600- 700 nm

Diagnostyka (PDD)

wielkości i położenia

nowotworu

generowanie wolnych

rodników w tkance

nowotworowej

śmierć komórek

nowotworowych

Leczenie (PDT)

tkanka

nowotworowa

świeci na czerwono

nowotworowa

zdrowa

Diagnostyka fotodynamiczna

poważne, ale zarazem przykre estetycznie schorzenie
(usta, powieki, uszy, policzki, nos, kark)

Nieczerniakowe nowotwory skóry

Badania skriningowe w Japonii

20 000 osób należących do grupy szczególnego ryzyka
(palacze oraz pracownicy przemysłu hutniczego)

u 860 osób wykryto nowotwory, które nie dawały jeszcze
żadnych objawów klinicznych
(jamy ustnej, przełyku, płuc, żołądka i pęcherza)

95 % chorych wyleczono w ciągu 3- 6 tygodni za pomocą
terapii fotodynamicznej

5 % z zaawansowanymi nowotworami leczono znacznie
dłużej, ale równie skutecznie

19

Skuteczność PDT

100 % we wczesnym etapie choroby (szybko i z minimalnym
skutkiem ubocznym)

W stanach zaawansowanych znacznie poprawia jakość życia

Skutki uboczne PDT

znikome (nadwrażliwość skóry na światło, swędzenie, pieczenie)

Nowotwory: jelita grubego, wątroby, trzustki, sutka, skóry, narządów

płciowych, płuc, przełyku, żołądka …

Rak podstawnokomórkowy: diagnostyka fotodynamiczna i stan
po terapii fotodynamicznej.

Nieczerniakowe nowotwory skóry

dotąd chory narażony był na okaleczającą niejednokrotnie operację

poważne, ale zarazem przykre estetycznie schorzenie
(usta, powieki, uszy, policzki, nos, kark)

Polskie fotouczulacze górą ???

tańsze (Fotofryn II – jednorazowa dawka ok. 2500 $)

rozpuszczalne w wodzie

(krócej przebywa w organizmie ok. 4-6 dni,

a Fotofryn II rozpuszczalny w tłuszczach ok. 4-8 tygodni)

20

Właściwości idealnego fotouczulacza

1. Cytotoksyczność wyłącznie w obecności światła

2. Selektywne gromadzenie się w komórkach nowotworowych

3. W krótkim czasie od podania osiąganie maksymalnego
stężenia w tkance docelowej

4. Szybkie wydalanie z organizmu

5. Wysoka wydajność tworzenia tlenu singletowego lub form
rodnikowych

6. Wysoki współczynniki absorbancji w zakresie 600- 800 nm
(takie światło głęboko wnika w tkanki)

Rozchodzenie się światła w skórze (na podstawie: Juzenas, 2002;
Peng i in., 2008).

Głębokość penetracji światła

dla różnych długości fali

Związki hydrofobowe mające tendencję do agregacji

(spada wydajność generowania tlenu singletowego, utrudnia

podawanie, może utrudniać i fałszować wyniki badań in vitro)

Porfiryny - prawie idealne fotouczulacze

21

Transport i lokalizacja fotouczulaczy

Hydrofilowe
transportowane przez białka
osocza, gromadzą się
głównie w zrębie naczyń
krwionośnych guza,

dominują efekty naczyniowe

Lipofilowe
tworzą kompleksy z
lipoproteinami, gromadzą się
głównie w komórkach tkanki
łącznej oraz komórkach
nowotworu,

dominuje bezpośredni
mechanizm śmierci komórek

(na podstawie: Ma, 1996; Nyman i Hynninen, 2004; Peng i Nesland, 2004)

Wady obecnie stosowanych fotouczulaczy

1. Przedłużająca się wrażliwość skóry na działanie światła

2. Ograniczona selektywność

3. Zbyt wysoka lub zbyt niska efektywność

łuszczyca

n. skóry

24 h

595 nm

Hypercin

Choroba
Bowena

4 - 12 h

635 nm

Metvix

n. pęcherza
zmiany skórne

4 – 12 h

635 nm

Levulan

n. jamy ustnej

72 – 96 h

652 nm

Foscan

zmiany
naczyniowe

1 – 2,5 h

690 -692 nm

Visudyne

n. płuc
n. pęcherza
n. przełyku

24 - 48 h

630 nm

Photofrin

Zastosowanie

Czas przed

naświetleniem

Długość fali

do PDT

Fotouczulacz

(nazwa handlowa)

Wybrane fotouczulacze

22

Nie tylko porfiryny….

Fotouczulacze:

- porfiryny

- prekursory porfiryn

(ALA i jego estry)

- chloryny

- bakteriochloryny

- ftalocyjaniny

- naftalocyjaniny

- porficyny

Porfiryny (~ 630 nm)

Chloryny (660 -690 nm)

Bakteriochloryny (740 -800 nm)

Ftalocyjaniny

Naftalocyjaniny

Porficyny

Kwas 5 - aminolewulinowy (ALA) i jego estry

Hem ogranicza powstawanie ALA

Podanie egzogennego ALA
umożliwia ominięcie etapu
limitującego syntezę hemu

jednocześnie ograniczona
wydajność FC prowadzi do
gromadzenia porfiryn

Kwas 5- aminolewulinowy (ALA) i jego estry

Zalety:

- naturalnie występuje w organizmie,

- niska toksyczność bez światła,

- miejscowe podawanie,

- nagromadzająca się protoporfiryna usuwana jest w ciągu 24-48 h

- maksymalne stężenie w tkankach docelowych w ciągu 1-8 h od
momentu podania

23

Gdzie stosuje się PDT ?

PDT

USA

Kanada

Japonia

Kraje Europy

Zachodniej

Polska

(II faza badań klinicznych)

Perspektywy w PDT

Perspektywy w PDT

Aparatura endoskopowa dostarczająca
ś

wiatło o określonej długości fali do

nowotworów położonych wewnątrz ciała

24

DZIĘKUJĘ