ANTYBIOTYKI

β-LAKTAMOWE

• PENICYLINY

• CEFALOSPORYNY

• CEFAMYCYNY

• KARBAPENEMY

• MONOBAKTAMY

WZÓR STRUKTURALNY PENICYLIN

MECHANIZM DZIAŁANIA: hamowanie syntezy ściany komórkowej

(nie działają na

Mycoplasma, Chlamydia, Legionella

)

1. przyłączenie leku do białek wiążących penicyliny (PBP),

2. zablokowanie transpeptydazy – zahamowanie syntezy

peptydoglikanów,

3. aktywacja enzymów autolitycznych i liza bakterii.

1

PENICYLINY

• mała toksyczność ogólna i narządowa,

• szybko wydalane – konieczność częstego podawania,

• nieliczne przeciwwskazania:

o nadwrażliwość na penicyliny,

o ostrożność u chorych na astmę oskrzelową, z nadwrażliwością

na inne leki, chorobami alergicznymi w wywiadzie,

o podając duże dawki penicyliny G należy zachować ostrożność w

niewydolności nerek, prawokomorowej niewydolności serca lub

jednocześnie stosując leki zawierające potas lub moczopędne

(lek występuje w postaci soli potasu lub sodu).

• odczyn Jarischa i Herxheimera – głównie w krętkowicach –

skutek uwolnienia endotoksyn z bakterii;

• oporność na β-laktamy:

o najczęstszy mechanizm – produkcja β-laktamaz,

o geny β-laktamaz posiadają zarówno bakterie Gram (+),

jak i Gram (-),

o innym mechanizm oporności – modyfikacja białek wiążących

penicyliny (PBP) – modyfikacja istniejącego lub nabycie nowego

genu PBP,

o kolejny mechanizm, u bakterii Gram (-), to modyfikacja genów

kodujących białka ściany komórkowej (poryny) – zmniejszenie

przepuszczalności dla penicylin,

o wszystkie powyższe mechanizmy mogą dotyczyć jednego

mikroorganizmu.

2

Nieuczuleniowe odczyny popenicylinowe

Występują tylko po penicylinach w formie depot, gdy nierozpuszczone

kryształki penicyliny dostaną się do naczyń ( penicylina prokainowa,

polbicylina, benzatynowa, klemizolowa).

Zespół Hoigne’a

Zespół Nicolai

Penicylina w żyłach

Penicylina w tętnicach

Występuje częściej niż wstrząs

anafilaktyczny (1:1000000),

częściej u dorosłych

1: 500 – 1 : 4000 podań penicyliny

w formie depot,

częściej u dzieci

Objawy „zaczopowania” naczyń - zgodnie z prądem krwi:

żylnej w:

mózgu: pobudzenie, drgawki,

halucynacje

płucach: duszność, krwioplucie

sercu: zaburzenia rytmu serca,

niepokój – lęk przed śmiercią

tętniczej – w obszarze

unaczynionym przez tętnicę - ostra

niedrożność tętnicy

- tętnica udowa – zimna,

blada, bolesna kończyna

- krezkowa dolna (pod prąd)

– ostry brzuch, krwawe stolce

- tętnice pęcherza –

krwiomocz

Lek – tylko relanium

Chirurg (do 6 godz.)

Niegroźny dla życia – mija sam po

5-15 min.

Wyjątek: wcześniaki, niemowlęta –

nie podawać form depot poniżej

2 r.ż., pacjenci w ciężkim stanie

Niebezpieczny – rokowanie zależy

od szybkości interwencji

chirurgicznej (zgorzel – śmierć)

3

1. Penicyliny naturalne

• otrzymywane biosyntetycznie z pleśni

Penicillium notatum

i

Penicillium chrysogenum

;

• wąskie spektrum – Gram (+), niektóre Gram (-): gonokoki,

meningokoki, krętki i promieniowce.

A. Benzylopenicylina (penicylina G, penicylina krystaliczna)

• działa na paciorkowce, laseczki Gram (+) (Bacillus anthracis,

Clostridium), Gram (-) ziarenkowce (N. gonorrhoeae,

N. meningitidis);

• podawana wyłącznie pozajelitowo (ulega hydrolizie w żołądku);

• dawkowanie – co 6 h;

• wskazania: zapalenia płuc, angina, meningokokowe zapalenie opon

mózgowych, kiła, rzeżączka

• działania niepożądane: skórne odczyny alergiczne, wstrząs

anafilaktyczny, drgawki (po dużych dawkach – hamowanie
przekaźnictwa GABA-ergicznego w OUN), po dużych dawkach –

możliwość uszkodzenia nerek, upośledzenie agregacji płytek krwi,
hiperpotasemia, hipernatremia.

B. Penicylina prokainowa

• połączenie benzylopenicyliny z prokainą – wolniejsze wchłanianie i

wydalanie z organizmu;

• dawkowanie – co 12-24 h;

• jeden z najbardziej drgawkotwórczych β-laktamów;

• zakaz stosowania penicyliny prokainowej u dzieci w warunkach

ambulatoryjnych.

C. Benzylopenicylina benzatynowa (debecylina)

• połączenie 2 cząsteczek benzylopenicyliny z

dibenzyloetylenodiaminą – bardzo długo się wchłania i wydala z
organizmu;

• dawkowanie – co 7-14 dni;

• zastosowanie: przewlekłe zakażenia bakteriami wrażliwymi

(choroba reumatyczna, kiła, rzeżączka, zakażenia układu
oddechowego).

D. Fenoksymetylopenicylina (V-cylina)

• może być podawana doustnie (odporna na HCl),

• łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego,

• zastosowanie – angina,

• dawkowanie: co 4 h; 1 h przed posiłkiem lub 2 h po nim.

4

2. Penicyliny półsyntetyczne oporne na działanie penicylinazy

• penicyliny izoksazolilowe (oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina,

fluksoklacylina);
o wąski zakres działania – zakażenia gronkowcowe;
o trwałe w środowisku kwaśnym (żołądek) - można podawać

doustnie i pozajelitowo;

o w bardzo dużym procencie wiążą się z białkami krwi;
o dawkowanie – co 6 h, 1 h przed posiłkiem lub 2 h po nim;
o działania niepożądane występują rzadko: skórne odczyny

alergiczne, objawy dyspeptyczne, działanie drażniące przy

podaniu i.m..

• metycylina, nafcylina – znaczenie historyczne.

3. Penicyliny półsyntetyczne o szerokim zakresie działania

A. Aminopenicyliny

• ampicylina

o szerokie spektrum przeciwbakteryjne (nie działa na

Pseudomonas, Enterobacter, indolo-dodatnie szczepy

Proteus

);

o rozkładana przez penicylinazy;
o powinna być podawana pozajelitowo; po podaniu p.o.

wchłania się niecałkowicie; stosowana co 6-8 h;

o treść pokarmowa upośledza wchłanianie;
o wydalana głównie przez nerki;
o zastosowanie: zakażenia florą mieszaną (układ moczowy,

oddechowy, przewód pokarmowy, dury, paradury);

o połączenie z sulbaktamem (inhibitor β-laktamaz)
o estry ampicyliny (piwampicylina, bakampicyna, talampicyna)

– lepsze wchłanianie z przewodu pokarmowego

• amoksycylina

o szybko i prawie całkowicie wchłania się po podaniu p.o.;
o obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie;
o zastosowanie: zakażenia układu oddechowego, dróg

moczowych, eradykacja

H. pylori

;

o połączenie z kwasem klawulanowym (inhibitor β-laktamaz);
o dawkowanie co 8 h.

5

B. Karboksypenicyliny

Są szczególnie skuteczne w zakażeniach

P. aeruginosa,

indolo-

dodatnimi szczepami

Proteus.

Mało skuteczne w infekcjach

bakteriami Gram (+). Są rozkładane przez penicylinazy

gronkowcowe.
• karbenicylina

o nietrwała w środowisku kwaśnym – podawana wyłącznie

pozajelitowo;

o wydalana głównie przez nerki;
o zastosowanie: zakażenia

P. aeruginosa

i innymi bakteriami

Gram (-) układu moczowego, oddechowego, dróg żółciowych,
zapaleniu opon mózgowych, w zakażeniach pooperacyjnych;

o nie należy jej podawać w ciąży;
o działania niepożądane: ból w miejscu wstrzyknięcia,

trombocytopenia i zaburzenia krzepnięcia (duże dawki);

o dawkowanie – co 6 h;
o karindacylina i karfecylina – estry trwalsze w środowisku

kwaśnym – stosowane w zakażeniach układu moczowego.

• tikarcylina

o stosowana w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez

P. aeruginosa

(działa silniej od karbenicyliny) i indolo-dodatnie

szczepy

Proteus.

• Timentin

o połączenie tikarcyliny i kwasu klawulanowego.

C. Ureidopenicyliny

• azlocylina, mezlocylina, piperacylina, apalcylina;

• bardzo szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego;

• szczególnie skuteczne w zakażeniach

Enterobacteriaceae

,

beztlenowcami,

P. aeruginosa

;

• są rozkładane przez penicylinazy gronkowcowe, bardziej

oporne na β-laktamazy bakterii Gram (-);

• zastosowanie: ciężkie zakażenia układu oddechowego,

moczowego, zapalenie opon mózgowych, zakażenia mieszane;

• mogą być kojarzone z penicylinami izoksazolilowymi oraz z

niektórymi aminoglikozydami;

• połączenie piperacyliny z tazobaktamem (Tazocin).

D. Amidynopenicyliny – w praktyce nie stosowane

6

CEFALOSPORYNY

• antybiotyki β-laktamowe;

• pochodne kwasu 7-aminocefalosporanowego;

• działają bakteriobójczo – hamowanie syntezy ścian komórkowych

bakterii;

• do OUN najlepiej wnikają cefalosporyny III generacji;

• najbardziej oporne na działanie β-laktamaz – cefalosporyny III

generacji;

• oporność na nie narasta powoli;

• często wrażliwe na β-laktamazy wytwarzane przez bakterie

Gram (-), tzw. chromosomalne cefalosporynazy; ich powstanie

jest indukowane przez stosowanie cefalosporyn II i III generacji;

• postaci doustne nie powinny być stosowane w poważnych

zakażeniach;

• interakcje: nie podaje się ich z tetracyklinami, chloramfenikolem,

makrolidami, sulfonamidami;

• toksyczność ogólna i narządowa jest mała.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• odczyny alergiczne ( wysypka skórna, gorączka, eozynofilia,

choroba posurowicza);

• bolesność i stwardnienie w miejscu podania domięśniowego;

• stan zapalny żył i tworzenie przyściennego zakrzepu - po podaniu

i.v.;

• objawy ze strony przewodu pokarmowego;

• reakcje disulfiramopodobne (cefoperazon, cefamandol);

• skazy krwotoczne (hipoprotrombinemia) – zapobiegawczo

podawać witaminę K;

• alergia krzyżowa z penicylinami.

7

1. Cefalosporyny I generacji

• cefradyna, cefazolina, cefaleksyna, cefadroksyl, cefalotyna,

cefapiryna;

• zakres działania jak aminopenicyliny + penicyliny izoksazolilowe

(silne działanie na bakterie Gram (+));

• wydalane przez nerki;

• zastosowanie: infekcje układu oddechowego, ZUM, cellulitis,

zapalenia tkanek miękkich.

2. Cefalosporyny II generacji

• cefaklor, cefuroksym, cefamandol, cefatryzyna, cefonicid,

ceforanid, cefotiam;

• w porównaniu do I generacji działają silniej na bakterie Gram(-),

a słabiej na Gram (+);

• skuteczne w leczeniu zakażeń

H. influenzae

;

• stosunkowo skuteczne wobec beztlenowców;

• cefuroksym (jako jedyny z tej grupy) przechodzi przez barierę

krew-mózg;

• zastosowanie: zakażenia bakteryjne oporne na aminopenicyliny,

ZUM, infekcje układu oddechowego, rzeżączka, IZW, zakażenia

dróg rodnych, zakażenia pooperacyjne.

3. Cefalosporyny III generacji

• cefoperazon, cefotaksim, ceftriakson, ceftizoksym, cefsulodyna,

cefmenoksym, cefpiramid, ceftazydym – i.m., i.v.;

• cefpodoksym, cefiksim, ceftibuten, cefetamet – p.o.; działają

słabiej na

P. aeruginosa, Acinetobacter,

enterokoki

,

beztlenowce

;

• szerokie spektrum przeciwbakteryjne – głównie na bakterie

Gram (-), na Gram (+) działają słabiej niż I generacja;

• skuteczne w leczeniu wielu zakażeń opornych na inne

antybiotyki;

• ceftriakson i cefiksim są lekami pierwszego rzutu w leczeniu

rzeżączki;

• większość przechodzi przez barierę krew-mózg i jest skuteczna w

leczeniu zapalenia opon mózgowych;

• znaczna oporność na działanie β-laktamaz;

• bardzo szerokie zastosowanie;

8

4. Cefalosporyny IV generacji

• cefepim, ceftan;

• skuteczne w ciężkich zakażeniach wywołanych przez

Enterobacteriaceae

• oporne na β-laktamazy rozkładające cefalosporyny III generacji;

• podawane wyłącznie pozajelitowo;

• zastosowanie: ciężkie zakażenia układu moczowego i

oddechowego.

CEFAMYCYNY

• mała grupa antybiotyków β-laktamowych;

• cefoksytyna, cefotetan;

• szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego, silniej działają na

bakterie Gram (-);

• podstawowe wskazanie – ciężkie zakażenia bakteriami Gram (-)

oraz beztlenowcami;

• nie działają na

P. aeruginosa

;

• podawane wyłącznie pozajelitowo.

9

KARBAPENEMY

• IMIPENEM (poch. tienamycyny – antybiotyku naturalnego)

• MEROPENEM

• BIAPENEM

Mechanizm działania: hamowanie syntezy ściany komórkowej.

Cechy:

• najszersze spektrum działania przeciwbakteryjnego

(bakterie Gram (+) i Gram (-), tlenowe i beztlenowe);

• imipenem jest wyjątkowo oporny na działanie β-laktamaz;

• rozkłada go nerkowa dwuhydropeptydaza I (imituje działanie β-

laktamaz), której inhibitorem jest cilastatyna – połączenie jej

z imipenemem (preparat Tienam) chroni antybiotyk przed

unieczynnieniem; dodatkowo cilastatyna działa ochronnie na nerki;

• nefrotoksyczność – metabolizm w nerkach z tworzeniem

toksycznych produktów;

• słabo przenika do OUN;

• wydalane z moczem (głównie w postaci nie zmienionej i częściowo

w postaci metabolitów);

• wiązanie imipenemu z białkami wynosi 20%; cilastatyny - 40%

• działają po zakończeniu podawania – efekt poantybiotykowy.

Interakcje:

• działanie synergiczne:

o fluorowane chinolony –

Pseudomonas aeruginosa

o aminoglikozydy –

Pseudomonas aeruginosa

o rimfampicyna –

Mycobacterium avium intracellulare

o etambutanol –

Mycobacterium avium intracellulare

• podany z gancyklowirem może powodować uogólnione drgawki;

• probenecyd nasila jego działanie i toksyczność;

• wykazuje niezgodność po zmieszaniu w tym samym roztworze z

mleczanami lub antybiotykami aminoglikozydowymi

Działania niepożądane:

• nudności, wymioty, biegunka

• eozynofilia i neutropenia

• drgawki (wysokie dawki)

• odczyny miejscowe

• rzekomobłoniaste zapalenie jelit – lek należy odstawić

10

Przeciwwskazania:

• nadwrażliwość

• ciąża, okres karmienia piersią,

• niemowlęta do 3 m.ż. i dzieci z niewydolnością nerek

• ostrożnie stosuje się u pacjentów z padaczką, zapaleniem

okrężnicy i niewydolnością nerek

• nie należy go łączyć z innymi antybiotykami β -laktamowymi

(możliwość indukcji β -laktamaz)

• nie zaleca się stosowania w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych

• preparatu Tienam i.m. nie stosuje się u dzieci.

Zastosowanie

• zakażenia układu moczowego,

• zakażenia układu oddechowego,

• zakażenia wewnątrz jamy brzusznej,

• zakażenia narządów rodnych,

• zakażenia skóry, tkanek miękkich, kości i stawów,

• leczenie zakażeń wewnątrzszpitalnych.

Dawkowanie

:

• dożylnie co 6-8 h (tylko dorośli !!!),

• domięśniowo co 12 h,

• w gonokokowym zapaleniu cewki moczowej lub szyjki macicy 0,5 g

jednorazowo,

• maksymalna dawka dobowa - 1,5 g.

Uwagi:

• w niewydolności nerek dawka wymaga modyfikacji w zależności

od ciężkości zakażenia i stopnia niewydolności nerek.

Meropenem:

• wskazania: zakażenia wewnątrz jamy brzusznej, zapalenie opon

mózgowych u dzieci powyżej 3 miesiąca życia;

• tylko dożylna droga podania;

• oporny na większość penicylinaz;

• niewrażliwy na dihydropeptydazę I (nie potrzebuje cilastatyny);

• nie stosować równocześnie z probenecydem;

• nie wolno łączyć go z innymi lekami; najbardziej stabilny w

połączeniu z 0,9% NaCl lub płynem Ringera.

11

MONOBAKTAMY

• AZTREONAM (Azactam)

• KARUMONAM

• TIGEMONAM

Mechanizm działania: hamowanie syntezy ściany komórkowej.

Działanie:

• działa silnie bakteriobójczo na tlenowe bakterie Gram (-)

(

Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Neisseria spp.,

Pseudomonas aeruginosa

);

• nie działa na bakterie beztlenowe oraz Gram (+);

• wyjątkowo oporny na działanie β-laktamaz;

• nie daje krzyżowych reakcji uczuleniowych z penicylinami

i cefalosporynami;

• może zastępować aminoglikozydy;

• wiązanie z białkami osocza wynosi 56%;

• przenika m.in. do kości, płynu maziowego, otrzewnowego,

opłucnowego, mózgowo-rdzeniowego;

• wydala się głównie z moczem. w postaci niezmienionej

Wskazania:

• zakażenia o ciężkim przebiegu:

o dróg moczowych,
o oddechowych,
o zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,
o posocznica,
o zakażenia kości, stawów, skóry (także oparzenia) i tkanek

miękkich,

o zakażenia w obrębie jamy brzusznej i miednicy małej,
o rzeżączka, zapalenie gruczołu sterczowego

• szczególnie zalecany u pacjentów uczulonych na inne antybiotyki

β-laktamowe;

• w zakażeniach mieszanych łączony z metronidazolem,

klindamycyną, wankomycyną, amikacyną, penicylinami w celu

rozszerzenia spektrum przeciwbakteryjnego.

12

Przeciwwskazania:

• nadwrażliwość na lek,

• okres karmienia piersią, laktacja,

• noworodki poniżej 7 dni życia,

• ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Działanie niepożądane:

• rzadkie i niezbyt poważne: skórne reakcje uczuleniowe, zaburzenia

żołądkowo-jelitowe, nadkażenia bakteriami Gram (+)

i drożdżakami, przejściowa eozynofilia, leukopenia,

trombocytopenia i wydłużenie czasu protrombinowego,

zwiększenie aktywności aminotransferaz i fosfatazy zasadowej we

krwi, bolesność po domięśniowym podaniu, zakrzepowe zapalenie

żyły po podaniu dożylnym.

Interakcje:

• amikacyna, azlocylina, piperacylina i klindamycyna – działanie

synergiczne;

• chloramfenikol, imipenem, cefoksytyna – osłabienie działania;

• probenecyd i furosemid – nasilenie działania;

• wykazuje niezgodność po zmieszaniu z cefradyną, metronidazolem

i nafcyliną.

• ostrożnie stosować u pacjentów leczonych doustnymi lekami

przeciwkrzepliwymi (kontrola czasu protrombinowego).

Dawkowanie:

• domięśniowo lub dożylnie,

• co 8-12 h,

• w bardzo ciężkich zakażeniach (np.

Pseudomonas aeruginosa

) co

6-8 h.

Uwagi:

• lek stosuje się wyłącznie po wykonaniu antybiogramu !!!

• należy kontrolować obraz krwi i czynność wątroby (w przypadku jej

niewydolności),

• nie łączyć w roztworze z innymi lekami.

13

INHIBITORY

β-LAKTAMAZ

• KWAS KLAWULANOWY – antybiotyk naturalny,

• TAZOBAKTAM – syntetyczny,

• SULBAKTAM – syntetyczny.

Cechy:

• mają w swej budowie pierścień β-laktamowy;
• posiadają niewielką aktywność przeciwbakteryjną;

• umożliwiają antybiotykom β-laktamowym wnikanie do komórek

bakteryjnych i wiązanie z PBP;

• blokowanie β-laktamaz jest nieodwracalne;
• najbardziej aktywnym inhibitorem β-laktamaz jest tazobaktam.

Przykłady połączeń antybiotyków z inhibitorami

β-laktamaz:

• kwas klawulanowy + amoksycylina (Augmentin, Amoksiklav,

Curam),

• kwas klawulanowy + tikarcylina (Timentin),

• sulbaktam + ampicylina (Unasyn),

• tazobaktam + piperacylina (Tazocin).

14