37

REHABILITACJA W PRAKTYCE 2/2006

FARMAKOTERAPIA

Budowa i funkcja skóry

Skóra jest najobszerniejszą i jedną z najbardziej dostępnych
powłok ludzkiego ciała, otrzymującą około 30% krążącej krwi.
Z tego powodu stanowi łatwo dostępny i efektywny obszar do
oddziaływań farmakologicznych. Jest strukturą wielowarstwo-
wą, złożoną z zewnętrznej, wielowarstwowej i beznaczyniowej
warstwy naskórka, odżywiającego się drogą dyfuzji, oraz dobrze
unaczynionej skóry właściwej. Wierzchnia, rogowa warstwa na-
skórka stanowi ochronę dla tkanek miękkich przed szkodliwym
wpływem środowiska zewnętrznego oraz wnikaniem substancji
chemicznych. W przezskórnym podawaniu leków właśnie war-
stwa rogowa stanowi silną barierę dla przenikania leków do
krwiobiegu, stąd w trakcie terapii jest obszarem działania wielu
wspomagających czynników fizycznych lub chemicznych. W za-
leżności od lokalizacji w obrębie ciała, grubości naskórka oraz
stopnia jego uwodnienia i wysycenia kwasami tłuszczowymi jej
przewodność elektryczna i parametry fizykochemiczne są różne,
co w sposób istotny wpływa na intensywność wchłaniania leków.
Nawodnienie naskórka zwiększa nawet dziesięciokrotnie wchła-
nianie leków hydrofilnych w porównaniu do skóry suchej.

Przezskórne metody podawania leków

Od wielu lat w medycynie obserwuje się naturalną tendencję do
poszukiwania selektywnych, przezskórnych metod podawania
lekarstw. Penetracja leku poprzez naturalne bariery biologiczne,
do jakich należy skóra i błony śluzowe, uzależniona jest od dawki,
natężenia czynnika powodującego penetrację, budowy chemicznej
leku oraz jego zdolności do rozpuszczania w rozpuszczalnikach
organicznych lub dysocjacji w wodzie. Można tu wyróżnić kilka
sposobów fizycznego ułatwiania przenikania leków przez skórę
i błony śluzowe, takich jak:
1. dyfuzja warunkowana różnicą stężeń, występująca w pla-

strach, maściach, okładach lub roztworach, stosowanych
biernie na skórę,

2. dyfuzja warunkowana różnicą stężeń w połączeniu z kon-

trolowanym oddziaływaniem energii mechanicznej (masaż
mobilizujący, np. stłuczonego mięśnia, z równoczesnym
zastosowaniem maści zawierającej substancje lecznicze),

3. jonoforeza – polegająca na wprowadzaniu zdysocjowanych

leków poprzez skórę w obręb chorej tkanki w gradiencie pola
elektrycznego,

4. fonoforeza – dyfuzja leku przez skórę wymuszona działa-

niem ultradźwięków, prowadząca do zwiększenia ładunku
elektrycznego leków zdysocjowanych lub powstania dipoli
relaksacyjnych leków nie dysocjujących (w polu drgań mecha-
nicznych wysokiej częstotliwości), prowadząca do powstania
potencjału elektrokinetycznego pomiędzy aluminiowym czo-

łem głowicy (-1,66 V) a jonami leku i ich przenikania poprzez
poszerzone kanały jonowe, gruczoły i pory skórne,

5. elektroporacja ścian komórkowych, skóry i błon śluzowych

– polega na zastosowaniu wyładowań koronowych w polach
elektrycznych wysokiej częstotliwości, których skutkiem
jest okresowe zanikanie warstwy hydratacyjnej skóry oraz
tworzenie się w warstwach tkanek okrywających kanałów
jonowych,

6. baroiniekcja – wprowadzanie leku przez skórę w postaci

ukierunkowanego strumienia chłodnej pary pod wysokim
ciśnieniem, która penetruje istniejące pory skórne, kanały
międzykomórkowe i gruczołowe,

7. elektrofonoforeza

®

– wprowadzanie leku w obręb tkanki w spo-

sób wymuszony gradientem działania fali ultradźwiękowej
oraz pola elektrycznego,

8. elektromagnetoforeza

®

– wprowadzanie leku poprzez skórę

w obręb tkanki w gradiencie pola elektrycznego oraz wirującego
pola magnetycznego w połączeniu z masażem mechanicznym,

9. jonopresoterapia – wprowadzanie leku poprzez skórę w gra-

diencie pola elektrycznego w trakcie odcinkowego masażu
mechanicznego wielu stawów (cała dłoń lub stopa), połączo-
nego z redresją ewentualnego przykurczu,

10. fotomagnetoforeza

®

– wprowadzanie leku poprzez skórę

w postaci wzbudzonej procesami kwantowej fotoaktywacji,
w gradiencie wirującego pola magnetycznego oraz stałego lub
pulsującego pola elektrycznego.

Metody fizykochemicznego ukierunkowywania strumienia leku
w organizmie, warunkujące wiązanie się leku podanego doustnie
lub parenteralnie z wybranymi strukturami komórkowymi:
1. sprzężenie leku z amboceptorem posiadającym nieswoiste po-

winowactwo chemiczne do charakterystycznych chemicznych
cech budowy tkanki (np. leki lipofilne lub hydrofilne),

Środki
farmakologiczne
do jonoforezy

–

cz. II

W „RwP” 1/06 opublikowali

śmy pierwszą część opracowa-

nia, w której przedstawiono budow

ę, zasady działania i ob-

s

ługi zestawów do jonoforezy oraz omówiono zastosowania

kliniczne przezskórnej terapii lekowej. Ni

żej prezentujemy

podstawy teoretyczne jonoforezy.

38

REHABILITACJA W PRAKTYCE 2/2006

FARMAKOTERAPIA

2. sprzężenie toksycznego leku z ferro-

magnetykiem i kierunkowanie kon-
centracji w organizmie przy pomocy
przyłożenia zewnętrznego pola magne-
tycznego,

3. zastosowanie układów micellarno-żelo-

wych do transportu leków toksycznych,
które podane dożylnie stopniowo
rozpadają się, uwalniając niewielkie
porcje leku,

4. sprzężenie leku z amboceptorem

posiadającym swoiste powinowactwo
immunologiczne dla konkretnej deter-
minanty antygenowej lub grupy deter-
minant wybranego typu komórek.

Jonoforeza

klinicznym wykorzystaniem

metody analitycznej

Cząsteczki leków wykazują w kontakcie
z wodą różny stopień dysocjacji. Mocne
kwasy i zasady oraz ich sole dysocjują
w roztworach wodnych w sposób prawie
całkowity. Elektrolity słabe dysocjują tylko
częściowo, stąd w roztworach znajduje się
mniejsza ilość nośników elektrycznych,
co wiąże się z gorszą przewodnością
roztworu.
W zewnętrznym polu elektrycznym
dochodzi do uporządkowanego ruchu
jonów dodatnich w kierunku ujemnej
katody, a jonów ujemnych w kierunku
anody. Pierwszych obserwacji wędrówki
jonów w szklanej rurce wypełnionej żelem
agarozowym dokonał Lodge w 1886 roku.
W 1893 roku Wheatham zaobserwował,
że obecność żelu agarozowego w roz-
tworze zmniejsza szybkość wędrowania
jonów. Pierwszymi, którzy w 1897 roku
zaobserwowali wędrujące pasmo podczas
przepływu prądu w rurce wypełnionej
elektrolitem, byli Picton i Linder. W dwa
lata później Masson i Stelle zastosowali
do badań nad wędrówką jonów roztwór
stabilizowany żelatyną. W 1907 roku
Teague obserwował wpływ hemolizyn na
prędkość przemieszczania się frakcji tok-
syny błonicy w roztworze stabilizowanym
agarem. W 1923 roku Kendall dokonał
frakcjonowania metali ziem rzadkich oraz
niektórych izotopów na żelu agarozowym.
Duży wkład w teoretyczne i praktyczne
podstawy elektroforezy włożyli Gałecki
i Smoluchowski. Badania nad elektrofore-
zą prowadzone w latach 1923-1933 przez
Adolfa, Pauliego, Blanka, Valko, Verweya
i Kruyta przyczyniły się do opracowania
nowoczesnego modelu aparatu do elek-
troforezy swobodnej oraz wynalezienia
metod preparatywnego frakcjonowania
koloidów. Metoda została po raz pierwszy
wykorzystana do badania zdolności trans-
portowych białek krwi w latach 1930-1932
przez Bennholda, następnie udoskonalona
przez Theorella. W 1937 roku Tisselius
zapoczątkował nową erę w dziedzinie
analityki medycznej dzięki zastosowaniu

Rys. 3. Obwód pr

ądu a. elektroforezy w cieczy (nośniki jonowe swobodnie dostępne w roztworze), b. jonoforeza

cia

ła pacjenta (nośniki jonowe podkładu lekowego i pośredniego oddzielone są od środowiska jonowego pacjenta

dwiema warstwami skóry)

Rys. 4. Przekrój poprzeczny skóry i naskórka, schemat przenikania leku w obwodzie jonoforezy oraz model warstwy
naskórka przedstawiony jako sie

ć rezystorów

Rys. 2. Mikrofotografie:
a. powierzchni warstwy
rogowej naskórka,
b. mieszków w

łosowych

i w

łosów

Rys. 5. Mikrokr

ążenie skórne a. mikrofotografia z widoczną siecią naczyń i elementami morfotycznymi krwi, b. schemat sieci

mikrokapilar z zaznaczonym otwartym zwieraczem przedw

łośnym i zamkniętym zwieraczem kanału Sequeta-Hoyera

Rys. 1. Obrazy skóry oraz naskórka: a. schematyczny przekrój skóry, b. warstwa rozrodcza naskórka, c. warstwa
graniczna naskórka w powi

ększeniu

39

REHABILITACJA W PRAKTYCE 2/2006

FARMAKOTERAPIA

Pole elektryczne powoduje oddziaływanie na wegetatywne unerwie-
nie zwieraczy kanałów gruczołów potowych, wiązania międzyczą-
steczkowe kanałów jonowych i syndesmosomów w przestrzeniach
międzykomórkowych, wpływając na otwarcie dróg przenikania
jonów poprzez warstwę naskórka i skóry właściwej. Następuje rów-
nież mobilizacja mikrokrążenia w obszarze terapii, doprowadzając
do przenikania do krwi dużej części wprowadzanego leku.
Badania konduktometryczne dowiodły, że przewodnictwo
elektrolitu uzależnione jest od liczby cząsteczek rozpuszczo-
nych związków chemicznych i stopnia ich dysocjacji. Ważnym
problemem klinicznym jest zastosowanie optymalnego stężenia
wyjściowego leku na podkładzie czynnym oraz odpowiedni czas
trwania zabiegu. Niestety, wiele leków cennych z klinicznego
punktu widzenia nie może być podawanych tą metodą z uwagi na
brak lub niewystarczający poziom dysocjacji. Na szczęście kolejne
modyfikacje jonoforezy usunęły praktycznie ten problem.

Rys. 6. Otwarcie zwieraczy przedw

łośnych powoduje a. wzmożony przepływ włośnicz-

kowy i podwy

ższenie temperatury tkanki, b. początkowo wysoka koncentracja leku

w okolicy przyelektrodowej zmniejsza si

ę, przenikając do krwi

Rys. 7. Pe

łny model elektryczny skóry w rozdziale na: warstwę rogową naskórka (re-

zystancyjny), warstw

ę rozrodczą naskórka (rezystancyjno-pojemnościowy), warstwę

skóry w

łaściwej (rezystancyjno-pojemnościowo-indukcyjny), warstwę tkanki podskórnej

(rezystancyjno-pojemno

ściowo-indukcyjny)

vf

vf



v



d

qdvn¥uhn

zduvwzd

} xv}f}dmŒfd

qdvn¥uhn

zduvwzd

ur}urgf}d

vn¥ud

wndqnd



h



fh

vg

fg



g



fg



sg

vv

fv



v



fv



sv

qdvn¥uhn

vn¥ud

wndqnd

rqfhqwudfmd

z

su}|hohnwurgrz|p

}|enlâ

nrqfhqwudfml

}zl˜nv}hqlx

z

ÍË

ÍÓ

ÌÑ

ÌÏ

ÌÍ

ÌË

ÌÓ

ËÑ

ËÏ

termostatu i układu do optycznej rejestracji rozdzielanych
pasm. Elektroforeza w medycynie dotyczy zazwyczaj związków
wielkocząsteczkowych posiadających własności amfolityczne,
pozwalające na zmianę ładunku cząsteczki od wartości ujemnych,
poprzez punkt izoelektryczny, do dodatnich wyłącznie na skutek
zmiany pH roztworu. Elektroforeza białek krwi prowadzona
jest zazwyczaj na buforze o pH = 8,6, który generuje zazwyczaj
ładunki ujemne. Wielkość ujemnego ładunku cząsteczki jest
uzależniona od liczby zdysocjowanych grup karboksylowych
– COOH, a dodatniego – od liczby zdysocjowanych grup NH

3

+

.

Następny etap w rozwoju metod elektroforetycznych wiązał się
z wykorzystaniem małocząsteczkowych nośników jonowych (np.
leków) na różnego typu nowych podłożach.
Jonoforeza jest zabiegiem klinicznym polegającym na włączeniu
pacjenta w obwód elektryczny w taki sposób, aby pod elektrodą
czynną znajdował się podkład nasączony lekiem, natomiast pod
elektrodą bierną – przewodzący podkład zawierający wyłącznie
słaby, obojętny elektrolit. Polaryzacja elektrody jest jednoimienna
w stosunku do aktywnej cząsteczki leku i dzięki odpychaniu przez
elektrodę czynną a przyciąganiu przez elektrodę bierną lek zostaje
wprowadzony do organizmu.

40

REHABILITACJA W PRAKTYCE 2/2006

FARMAKOTERAPIA

W

łasności elektryczne tkanek

Tkanki stanowią przestrzennie uporządkowany zbiór komórek
dostosowanych strukturalnie i czynnościowo do realizacji różnych
funkcji biologicznych. Skupiska komórek w ramach szerszej struk-
tury otoczone są spoistymi warstwami tkanki łącznej spełniającej
kryteria błon międzyzrazikowych, międzypłatowych lub torebek na-
rządowych, a w kwestii materiałowej – izolatorów elektrycznych.
Wielowarstwowa struktura skóry nie pozostawia wątpliwości, że
własności elektryczne poszczególnych warstw będą się znacznie od
siebie różnić. Patrząc na zewnętrzną warstwę martwych, złuszcza-
jących się komórek naskórka pod kątem własności elektrycznych,
można ją przedstawić jako sieć rezystorów rzeczywistych (komórek)
połączonych węzłami o zmniejszonym oporze omowym (desmoso-
mami). Przedstawiony stan równowagi dynamicznej ulega zmianie
w przyłożonym zewnętrznym polu elektrycznym, wymuszając prze-
pływy jonów przez miejsca o najniższej oporności (węzły), a także
wpływając na stężenie wprowadzanych substancji w poszczególnych
kompartmentach tkankowych. Dochodzi wówczas do koncentracji
jednoimiennych jonów w okolicach przyelektrodowych, której wiel-
kość warunkowana jest pojemnością lokalnego buforu.
Równocześnie z przepływem prądu elektrycznego dochodzi
do rozgrzania tkanki w mechanizmie: (1) fizycznym – ciepło
Joule’a-Lenza powstaje jako ekwiwalent przepływu prądu, (2)
krwiopochodnym – w wyniku zwiększenia przepływu krwi w mi-
krokrążeniu (rys. 5 a), w następstwie działania prądu na zwieracze
przedwłośniczkowe (rys. 5 b). Poszerzenie łożyska naczyniowego
w obszarach przyelektrodowych powoduje dodatkowo szybkie

Rys. 8. Schemat cyrkulacji pr

ądów jonowych w procesie elektroforezy, gdzie elektrodą

czynn

ą jest katoda. Zwraca uwagę prąd jonowy sodu (Na) biorący początek w podkła-

dzie po

średnim elektrody biernej migrujący do ciała pacjenta, a następnie z ciała do

podk

ładu lekowego elektrody czynnej, natomiast zamiennie – z podkładu lekowego

pr

ąd jonowy leku przechodzi do ciała pacjenta, powodując migrację jonów chloru do

podk

ładu pośredniego elektrody biernej



ñ



ñ



ñ



ñ



ñ



ñ

o

ñ

o

o

ñ

o

ñ

o

ñ

o

ñ

o

o

ñ

o

ñ

o

ñ



ñ



ñ



ñ



ñ



ñ



ñ



ñ



ñ



ñ



ñ

d

ă

d

ă

d

ă

d

ă

d

ă

d

ă

d

ă

d

ă

d

ă

d

ă

d

ă



ñ



ñ



ñ



ñ



ñ

suŒg

fkorux

gr

elhuqhjr

suŒg

vrgx

gr

f}|qqhjr

srgn dg

suŒg

ohnx

f}|qqhjr

suŒg

vrgx

nrpsuhv

fld r

ploldpshurplhu}

¶u¥g r









ó







ă

Rys. 9. Mikrofotografie
a. skóry i naskórka,
b. nab

łonka błony śluzowej,

c. komórki rozrodczej naskórka
z widocznymi p

ęczerzykami pino-

cytarnymi (mog

ącymi zawierać lek)

cd. na str. 54

Czynnikiem istotnym z punku widzenia terapii jest ruchliwość
jonów znajdujących się w podkładzie czynnym (rys. 3 b) pod wpły-
wem działania pola elektrycznego i związana z tym konkurencyj-
ność, szczególnie ze strony jonów wodorowych i wodorotlenowych
należących do roztworu buforowego. Innym rodzajem jonów kon-
kurencyjnych są jony pasożytnicze, pochodzące z zanieczyszczeń
skóry i buforu lub niewłaściwych elektrod. Stopień przenikania
różnych jonów przez skórę może być oceniany przy pomocy
izotopów promieniotwórczych lub znaczników spinowych bądź
fluorescencyjnych. Istotną rolę odgrywa także stan mikrokrążenia,
stąd ilościowa poprawa efektu przenikania występuje zazwyczaj po
wstępnym ogrzaniu skóry, nie prowadząc jednak do zwiększenia
zasięgu strumienia leku, ponieważ zostaje on wchłonięty do krwio-
biegu przez poszerzone naczynia krwionośne (rys. 5 a, b).
Nie mniej ważnym problemem transportu przezskórnego w pro-
cesie jonoforezy jest rodzaj elektrolitu stosowanego do nasączania
podkładów pod elektrodę czynną i bierną oraz proporcje stężenia
leku do elektrolitu w obrębie podkładu pod elektrodą czynną.
Może to wydatnie wpływać na konkurencyjność przenikania
jonów w obrębie poszczególnych strumieni jonowych.
Oddziaływanie jonoforezy na tkanki jest wielopłaszczyznowe,
obejmując: (1) lecznicze działanie samych jonów; (2) elektroche-
miczny wpływ bieguna elektrody; (3) działanie regulacyjne na
unerwienie wegetatywne, funkcję receptorów hormonalnych

Rys. 10. Wykres zasi

ęgu penetracji błękitu metylenowego pod wpływem fonoforezy

(F), jonoforezy (J), elektromagnetoforezy (MF) oraz elektrofonoforezy (EF) w 10 testach
laboratoryjnych na

świeżych wołowych preparatach skórno-mięśniowych

przenikanie nagromadzonego leku do krwi i zmniejszanie miej-
scowej skuteczności zabiegu (rys. 6).
W leżących głębiej warstwach żywych komórek, poczynając od
warstwy rozrodczej naskórka, problem modelu elektrycznego
tkanki jest bardziej złożony. Biorąc pod uwagę, że bogatojonowe
wnętrza komórek otoczone są warstwą diaelektryczną błony ko-
mórkowej, która z kolei zanurzona jest w płynie międzykomórko-
wym mającym cechy dobrze przewodzącego elektrolitu, powstaje
układ elektryczny przypominający wielomodułowy, biologiczny
kondensator. Stąd w modelu należy uwzględnić zarówno pojem-
ność, jak i indukcyjność. Upływność takiej struktury warunko-
wana jest gradientem różnicy stężeń jonów w poszczególnych
przestrzeniach oraz poziomem przepuszczalności dla jonów po-
szczególnych błon, co warunkowane jest budową histochemiczną
i aktywnością błonowego aparatu enzymatycznego.
Stwierdzono, że żywe i metabolizujące tkanki posiadają ograni-
czoną możliwość gromadzenia w swojej objętości jonów, zwaną
pojemnością jonową. Z tego powodu wydłużanie czasu zabiegu
połączone ze zwiększaniem natężenia prądu ma sens tylko w zakre-
sie pojemności jonowej leczonego narządu. Przekraczanie granic
pojemności jonowej lub progu tolerancji natężenia prądu dla danej
tkanki nie powoduje dalszego zwiększenia rezultatów klinicznych,
lecz wręcz przeciwnie, pojawienie się efektów ubocznych, prowa-
dzących do dysfunkcji lub trwałych zmian anatomicznych.

1,8

1,4

1,6

1,5

1,35

1,9

1,7

1,6

1,5

1,4

2,5

2,6

2,3

2,4

2,2

2,7

2,6

2,1

2,5

2,3

5,5

6,3

7,1

5,4

6,7

5,8

6,2

7

5,9

6,4

6,6

7,2

7,8

6,9

7,1

7,6

6,4

8,2

7,5

7,3

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

fonoforeza

jonoforeza

elektromagnetoforeza

elektrofonoforeza





2















 

przestrze

ń

mi

ędzykomórkowa

– potencjalny kanalik

mi

ędzykomórkowy

mikrokosmki

glikokaliks

54

REHABILITACJA W PRAKTYCE 2/2006

WYDARZENIA

i układów enzymatycznych. Cząsteczki
leków mogą przenikać przez naskórek
poprzez mieszki włosowe, gruczoły łojowe
i przewody gruczołów potowych (rys. 9 a),
kanały międzykomórkowe (rys. 9 b) oraz
w niewielkim stopniu śródkomórkowo
(rys. 9 c).
40-letnie doświadczenia kliniczne z zastoso-
waniem jonoforezy i fonoforezy pokazały, że
metody te nie spełniły w pełni pokładanych
w nich nadziei. Stąd szczególnie w ostatnim
dziesięcioleciu obserwuje się liczne próby
modyfikacji technicznych, mających na celu
zwiększenie zasięgu penetracji leków, stosu-
jąc na przykład nakładanie na prąd stały jono-
forezy składowych zmiennoprądowych.
Dużym przełomem w leczeniu było wpro-
wadzenie w 1999 roku, początkowo na skalę
laboratoryjną, później kliniczną, oryginalnej
polskiej konstrukcji – elektrofonoforezy

®

,

a w trzy lata później elektromagnetoforezy

®

,

jonopresoterapii

®

i fotomagnetoforezy

®

, na-

tomiast w krajach zachodnich – wysokona-
pięciowej elektroiniekcji oraz baroiniekcji.
W przypadku elektrofonoforezy na lek znaj-
dujący się na powierzchni skóry wpływa
gradient pola elektrycznego, dostarczający
zdysocjowanym na jony lekom bodźca
kinematycznego skierowanego w głąb
tkanki, natomiast drgania fali ultradźwię-
kowej, w zależności od zastosowanej czę-
stotliwości, zwiększają wymiary połączeń
międzykomórkowych, średnicy kanałów
jonowych, ujść gruczołów potowych, które
odgrywają szczególną rolę w przenikaniu
leków przez barierę skórną. Innym nie
mniej istotnym efektem działania drgań
mechanicznych wysokiej częstotliwości na
cząsteczki jest relaksacyjna destabilizacja
wiązań atomowych słabo dysocjujących
leków, prowadząca do powstania nietrwa-
łych, obdarzonych większym ładunkiem
elektrycznym dipoli relaksacyjnych. Stwa-
rza to dodatkowe preferencje do ruchli-
wości cząsteczki leku w istniejącym polu
elektrycznym i powoduje, że wartościowy
lek, którego zastosowanie w jonoforezie jest
niemożliwe, można podać drogą przezskór-
ną przy pomocy metody zmodyfikowanej.
Na wykresie zbiorczym (rys. 10) przedstawio-
no wyniki testów laboratoryjnych, w których
poddano ocenie zasięg penetracji barwnika
– błękitu metylenowego w świeżych wo-
łowych preparatach skórno-mięśniowych
po zastosowaniu jonoforezy, fonoforezy,
elektrofonoforezy i będącej w trakcie testow
klinicznych, przygotowywanej do wdrożenia
elektromagnetoforezy.

‰

DR

MED

. A

NDRZEJ

D

YSZKIEWICZ

Zakład Komputerowych Systemów Biomedycznych

Instytut Informatyki i Nauki o Materiałach

Uniwersytetu Śląskiego

Piśmiennictwo u autora i w „RwP+”
(www.elamed.com.pl/rehabilitacja).
Pełna wersja tekstu w „RwP+”

cd. ze str. 40