2009-01-08
1
Bioinformatyka
– wykład 11, 6.I.2009
Przewidywanie struktur białek
krzysztof_pawlowski@sggw.pl
2009-01-08
1
Bioinformatyka
– wykład 11, 6.I.2009
Przewidywanie struktur białek
krzysztof_pawlowski@sggw.pl
2009-01-08
2
Plan wykładu
•
”pole siłowe”
-
opis energetyczny struktur białka
•
proces zwijania
się
białek
•
przewidywanie struktury białka –
po co?
•
przewidywanie struktur
–
modelowanie porównawcze
–
rozpoznawanie kształtów (
fold recognition
)
–
metody
ab initio
/
de novo
•
użyteczne serwery
•
postępy metod przewidywania struktur -
zawody CASP
•
przewidywanie funkcji białka
a przewidywanie struktury
•
wyzwania na przyszłość
2009-01-08
3
Plan wykładu
•
”pole siłowe”
-
opis energetyczny struktur białka
•
proces zwijania
się
białek
•
przewidywanie struktury białka –
po co?
•
przewidywanie struktur
–
modelowanie porównawcze
–
rozpoznawanie kształtów (
fold recognition
)
–
metody
ab initio
/
de novo
•
użyteczne serwery
•
postępy metod przewidywania struktur -
zawody CASP
•
przewidywanie funkcji białka
a przewidywanie struktury
•
wyzwania na przyszłość
2009-01-08
4
Efekt hydrofobowy
2009-01-08
5
Efekt hydrofobowy
Entropia!
węglowodór
fosforan
2009-01-08
6
Opis energetyczny struktury białka
Przyzwoity opis
układu molekularnego –
równanie falowe Schrödingera
...ale dla większości zastosowań
wystarczy
klasyczny model białka
Energia
potencjalna
układu
2009-01-08
7
Plan wykładu
•
”pole siłowe”
-
opis energetyczny struktur białka
•
proces zwijania
się
białek
•
przewidywanie struktury białka –
po co?
•
przewidywanie struktur
–
modelowanie porównawcze
–
rozpoznawanie kształtów (
fold recognition
)
–
metody
ab initio
/
de novo
•
użyteczne serwery
•
postępy metod przewidywania struktur -
zawody CASP
•
przewidywanie funkcji białka
a przewidywanie struktury
•
wyzwania na przyszłość
2009-01-08
8
Droga zwijania (folding)
”zapadanie hydrofobowe”
hydrophobic
collapse
czy
proces hierarchiczny
2009-01-08
9
HOW DOES PROTEIN FOLD?
and even more:
How CAN protein fold spontaneously?
Levinthal paradox (1968):
Native protein structure
reversibly refolds from
various starts, i.e., it is
thermodynamically
stable.
But how can protein
chain find this unique
structure -
within
seconds -
among zillions
alternatives?
2009-01-08
10
Nukleacja
2009-01-08
11
Stopiona globuła – molten
globule
2009-01-08
12
Stopiona globuła – molten
globule
lejek funnel
2009-01-08
13
równowaga –
energia i entropia
2009-01-08
14
Newtonowskie równania ruchu
Można ich użyć
do symulacji dynamiki
molekularnej (Molecular
Dynamics, MD)
2009-01-08
15
Symulacja zwijania białka
Uproszczony model: pracownia A. Kolińskiego, UW
2009-01-08
16
Plan wykładu
•
”pole siłowe”
-
opis energetyczny struktur białka
•
proces zwijania
się
białek
•
przewidywanie struktury białka –
po co?
•
przewidywanie struktur
–
modelowanie porównawcze
–
rozpoznawanie kształtów (
fold recognition
)
–
metody
ab initio
/
de novo
•
użyteczne serwery
•
postępy metod przewidywania struktur -
zawody CASP
•
przewidywanie funkcji białka
a przewidywanie struktury
•
wyzwania na przyszłość
2009-01-08
17
Różne klasy metod
przewidywania struktur
comparative
modelling
fold
recognition
ab initio
/ de novo
methods.
twilight
zone
Knowledge
based
methods
2009-01-08
18
Modelowanie
struktur
”oparte na wiedzy”
Czy istnieją
dobrze scharakteryzowane
białka podobne do mojego?
Jaka jest dokładna
struktura 3D?
Jaką
aktywność
ma białko?
Rozpoznanie
Funkcja
Modelowanie
Dopasowanie
Jak dopasować
sekwencje
target/template?
2009-01-08
19
Przewidywanie przez analogię
75
50
25
0
Łatwe
-
BLAST, FASTA –
silne
podobieństwo sekwencji, oczywiste
Analogie funkcji
Trudne
-
PSI-BLAST -
podobieństwo
sekwencji
-
twilight zone,
zróżnicowanie funkcji
Trudniejsze –
brak wyraźnego podobieństwa sekwencji,
duża dywergencja funkcji
Identyczność
sekwencji
100
Rozpoznanie
2009-01-08
20
Modelowanie
porównawcze
w różnych rolach
tradycyjnie
♦ białko-szablon
homologiczne
♦ oczywista analogia
funkcji
♦ zwykle jednozaczne
dopasowanie
♦ modelowanie
♦ dokowanie ligandów,
szczegółowa analiza
miejsca aktywnego, ...
etc. etc.
Odległe podobieństwo
♦ Nie zawsze białko-
szablon
homologiczne
♦ funkcja nieoczywista
♦ dopasowanie może
być
niejednozaczne
♦ modelowanie
♦ analiza modelu
w celu określenia
funkcji
Funkcja
2009-01-08
21
Example: mechanism of action of
an
anti cancer drug (STI-571)
Cancer Fighter's Modus Operandi Revealed
Jean Marx
Science (2000), 289, 1121-2
Funkcja
STI-571 binds to the Abl
protein (left), however doesn't
bind to Src, a similar oncogenic
kinase
(right)
2009-01-08
22
De novo
•
Zredukowane modele siatkowe
•
Rosetta
2009-01-08
23
PREDICTION
FROM
PHYSICS:
PROTEIN CHAIN
FOLDS
SPONTANEOUSLY
Î
SEQUENCE HAS
ALL INFO TO
PREDICT: 2
O
STRUCTURE,
3D
STRUCTURE,
SIDE CHAIN ROTAMERS,
S-S
BONDS, etc.
2009-01-08
24
Przykład zredukowanej
reprezentacji struktury białka
•
uwzgędnia
się
tylko kilka quasi-
atomów na resztę
aminokwasową
-
np. C
α Cβ
•
ograniczona liczba możliwych
położeń
quasi-atomów
•
specjalne potencjały dla quasi-
atomów
•
problem przejścia od reprezentacji
zredukowanej do pełnej, atomowej
•
metody często łączone z
elementami rozpoznawania kształtw
grupa Andrzeja Kolińskiego
biocomp.chem.uw.edu.pl
2009-01-08
25
Idea Rosetty
David Baker,
UW
2009-01-08
26
Rosetta
•
łańcuch główny –
uproszczony model C
α,Cβ:
uwzględnienie preferencji konformacyjnych
krótkich fragmentów
wg. bibliotek
struktur
•
następnie udoskonalenie
modelu
(refinement)
z wykorzystaniem
potencjałów
fizykochemicznych, opartych na analizie
znanych struktur
2009-01-08
27
Rosetta
Low
resolution
all-atom
2009-01-08
28
Rosetta
-
przykład