INHIBITORTY
FOSFODIESTERAZY TYPU 4
Inhibitor fosfodiestarazy
to:
lek blokujący jeden lub więcej
podtypów PDE
Zapobiega
inaktywacji II
przekaźnika
informacji cAMP i
cGMP przez odpowiednie podtypy
PDE
Podział inhibitorów PDE
Nieselektywne - pochodne metylowe
ksantyny:
- kofeina
- aminofilina
- paraksantyna
- pantoksyfilina
- teobromina
- teofilina
Selektywne
INHIBITORY PDE1
rozszerza naczynia krwionośne
wykorzystywana w leczeniu zaburzeń
krążenia mózgowego i związanych z wiekiem
zaburzeń pamięci
lek p/zapalny w chorobie Alzheimera i
Parkinsona
np. Winpocetyna
INHIBITORY PDE2
Wykorzystywane w leczeniu przewlekłej
białaczki szpikowej i nadpłytkowości
np. Anagrelid
INHIBITORY PDE3
mają działanie sympatykomimetyczne
powodują wzrost rzutu serca
wykorzystywane w krótkotrwałym leczeniu
niewydolności serca, wstrząsu kardiogennego
np. Enoksymon
INHIBITORY PDE4
Roflumilast
Cilomilast
Mesembrina
Rolipram
Ibudilast
Piclamilast
Luteolina
Drotaverina
Wpływają na metabolizm cAMP w komórkach
zapalnych
i immunologicznych. Powodują zmniejszenie skurczu
oskrzeli, obrzęku ściany oskrzeli, proliferacji mięśniówki
gładkiej oskrzeli.
Działają przeciwzapalnie na drogi oddechowe.
INHIBITORY PDE5
Silnenafil
Tadalafil
Wardenafil
Udenafil
Avanafil
Wykorzystywane w leczeniu zaburzeń erekcji i
nadciśnienie płucnego.
Terapia POCHP
Badania TORCH, INSPIRE i UPLIFT
wykazały skuteczność:
-
wziewnych długo działających β2-
mimetyków
-
leków przeciwcholinergicznych
(tiotropium)
-
glikokortykosteroidów (GKS) wziewne
-
leczenia skojarzonego β2-mimetykiem i
GKS wziewnym
Czy roflumilast przynosi
korzyści w objawowej
POChP?
P.M.A. Calverley, K.F. Rabe, U.M.
Goehring i wsp.
The Lancet, 2009; 374: 685-694
Opublikowano w
Pytanie kliniczne:
Czy u chorych na POChP ze znacznym
ograniczeniem przepływu powietrza przez
drogi oddechowe oraz z nasilonymi objawami
przewlekłego zapalenia oskrzeli i z co
najmniej 1 zaostrzeniem choroby w ciągu
ostatniego roku zastosowanie roflumilastu, w
porównaniu z placebo, zwiększa FEV1
oceniane przed inhalacją leku
rozkurczającego oskrzela, zmniejsza częstość
umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń i czy
jest bezpieczne?
Metodyka
2 badania z randomizacją o
identycznej metodyce
podwójnie ślepa próba
analiza ITT
Lokalizacja
246 ośrodków w 10 krajach i 221
ośrodków w 8 krajach w Australii,
Ameryce Południowej i Północnej,
Europie (także w Polsce), Azji i
Afryce
Badani
Kryteria kwalifikujące:
-
chorzy na POChP leczeni ambulatoryjnie
-
wiek >40 lat
-
palenie tytoniu aktualnie lub w przeszłości
-
kaszel i odkrztuszanie wydzieliny
-
FEV1 po inhalacji leku rozkurczającego oskrzela =<50% wn.
-
>=1 zaostrzenie choroby wymagające zastosowania GKS
ogólnoustrojowo lub hospitalizacji w ciągu roku przed
włączeniem
do badania
Po 4-tygodniowym okresie wstępnym, badaniu poddawano chorych, u których:
-
stan kliniczny był stabilny
-
oceniane w ciągu ostatniego tyg nasilenie kaszlu i odkrztuszania plwociny
wynosiło >14 pkt
-
wynik testu na krew utajoną był ujemny
-
przyjęli >=80% dawek placebo
Kryteria wykluczające:
-
zaostrzenie POChP wymagające stosowania GKS lub hospitalizacji
niewyleczone do czasu pierwszej wizyty
-
astma, inne poważne choroby płuc
-
zaburzenia ze strony serca lub płuc niezwiązane z POChP
-
nieprawidłowości stwierdzone w badaniach laboratoryjnych
-
przewlekłe choroby żołądka lub jelit z epizodem krwawienia z przewodu
pokarmowego
Do badań zakwalifikowano łącznie 3091
chorych
:
1537 otrzymywało roflumilast 500 µg
1554 - placebo
Okres obserwacji wynosił 52 tygodnie.
Przyjmowania roflumilastu/placebo
zaprzestało 32% badanych
Interwencja
Wszyscy chorzy mogli przyjmować
doraźnie krótko działający lek
przeciwcholinergiczny (SABA) i LABA.
Niedozwolone było stosowanie GKS
wziewnych, długo działających leków
przeciwcholinergicznych (tiotropium) i
teofiliny.
Punkty końcowe
lub oceniane zmienne
GŁÓWNE:
-
zmiana FEV1 przed inhalacją leku rozkurczającego
oskrzela w stosunku do wartości wyjściowej
-
umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP
DODATKOWO:
-
zmiana FEV1 po inhalacji leku rozkurczającego
oskrzela
-
zmiana stężenia CRP
-
zmiana nasilenia duszności
-
zdarzenia niepożądane
-
czas do wystąpienia zgonu z jakiejkolwiek przyczyny
W grupie roflumilastu, w
porównaniu
z grupą placebo, stwierdzono:
- poprawę FEV1 mierzonej przed inhalacją leku rozkurczającego oskrzela (o 48
ml) oraz po inhalacji (o 55 ml)
-
-mniejszą częstość umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń choroby oraz
zaostrzeń choroby wymagających podawania GKS ogólnoustrojowo i/lub
antybiotyków
-
- dłuższy czas do wystąpienia pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego
zaostrzenia
-
- większą redukcję nasilenia duszności
-
- podobną średnią zmianę stężenia CRP w stosunku do wartości wyjściowej
- ubytek masy ciała (o 2,09 kg vs przyrost o 0,08 kg)
- częstsze zaprzestanie przyjmowania preparatu z powodu zdarzeń
niepożądanych (14% vs 11%), takich jak nudności, biegunka i ból głowy oraz
nasilenie objawów POChP
- podobne wystąpienia zgonów a odsetek zgonów był podobny w obu grupach
(2,5%)
Wnioski
U chorych roflumilast w porównaniu z
placebo poprawił czynność płuc wyrażoną
wartością FEV1, zmniejszył częstość
zaostrzeń choroby o umiarkowanym lub
ciężkim nasileniu, lek nie wpłynął istotnie na
ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny i
częściej powodował zdarzenia niepożądane.
Według autorów tych badań roflumilast może
być jedną z opcji leczenia u chorych, którzy
dobrze ten lek tolerują.
Czy dodanie roflumilastu przynosi
korzyści u chorych na
umiarkowaną lub ciężką POChP
otrzymujących długo działające
leki rozkurczające oskrzela?
L.M. Fabbri, P.M.A. Calverley, J.L.
Izquierdo-Alonso i wsp.
The Lancet, 2009; 374: 695-703
Opublikowano w
Pytanie kliniczne
Jakie są skutki dodania do
stosowanego leczenia
roflumilastu, w porównaniu z
dodaniem placebo, u chorych na
umiarkowaną lub ciężką POChP
przyjmujących salmeterol albo
tiotropium?
Metodyka
2 badania z randomizacją o
identycznej metodyce
podwójnie ślepa próba
analiza ITT
Lokalizacja
135 ośrodków w 10 krajach i 85
ośrodków w 7 krajach w Ameryce
Północnej, Europie i Afryce
Badani
Kryteria kwalifikujące:
-
chorzy na POChP leczeni ambulatoryjnie
-
wiek >40 lat
-
palenie tytoniu aktualnie lub w przeszłości
-
FEV1 po inhalacji leku rozkurczającego
oskrzela 40-70% wn.
-
Osoby przyjmujące tiotropium ≥3miesiące z
kaszlem i wyksztuszaniem wydzieliny i osoby
przyjmujące ≥28 dawek/tydz. β2 mimetyki
Do 1 badania zakwalifikowano 933 chorych:
466 otrzymywało salmeterol i roflumilast
467 - salmeterol i placebo
Do 2 badania zakwalifikowano 743 chorych:
-
371 otrzymywało tiotropium i roflumilast
-
372 - tiotropium i placebo
Okres obserwacji wynosił 24 tygodnie.
Po 4 tygodniowym okresie wstępnym
podawania placebo badaniu poddano
chorych, u których:
nie wystąpiło umiarkowane lub ciężkie
zaostrzenie POChP
przyjęli ≥80% dawek placebo
Kryteria wykluczające
zaostrzenie POChP wymagające stosowania GKS
i/lub antybiotyków
zakażenie dolnych dróg oddechowych
astma lub inne poważne choroby płuc
zaburzenia ze strony serca lub płuc niezwiazane
z POChP
nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych
nowotwór złośliwy (do 5 lat)
Badanych podzielono na 2 gr (p.o. 1xdz):
Roflumilast 500I’g
Placebo
Niedozwolone było stosowanie:
GKS wziewne
krótko działających leki przeciwcholinergiczne
innych długo działających leków
rozkurczających oskrzela
teofiliny
Oceniane zmienne
GŁÓWNY:
Zmiana FEV1 przed inhalacją leku rozkurczającego
oskrzela w stosunku do wartości wyjściowej
DODATKOWE:
Zmiana FEV1 i FVC po inhalacji leku rozkurczającego
oskrzela
Zaostrzenie POChP
Zmiana nasilenia duszności
Liczba inhalacji leków doraźnych
Zdarzenia niepożądane
W grupie z roflumilastem, w
porównaniu z grupą placebo,
stwierdzono:
-
poprawę FEV1 i FVC mierzone przed inhalacją leku
rozkurczającego oskrzela oraz po inhalacji
- mniejszy odsetek chorych, u których wystąpiło
jakiekolwiek zaostrzenie choroby
- dłuższy czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia
POChP
- podobną redukcję nasilenia duszności
- podobną zmianę liczby inhalacji leków doraźnych
- częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych
wiązanych z przyjmowaniem roflumilastu, głównie takich
jak biegunka, nudności i ubytek masy ciała
Wnioski
1.
U chorych z POChP w stadium umiarkowanym
lub ciężkim, leczonych salmeterolem albo
tiotropium, dodanie roflumilastu, w
porównaniu z placebo, poprawiło czynność
płuc wyrażona wartością FEV1
2.
Zmniejszyło odsetek chorych u których
wystąpiło jakiekolwiek zaostrzenie
Według autorów roflumilast może stać się
ważnym lekiem dla grupy chorych na POChP