Inhibitory

fosfodiesterazy

Azotany

Inhibitory

fosfodiesterazy

Inhibitory

fosfodiesterazy

• Leki te zostały wprowadzone do

praktyki klinicznej w latach
osiemdziesiątych XX wieku

• Jako leki inotropowe miały zastąpić

toksyczne glikozydy nasercowe w
leczeniu niewydolności serca

– Obserwacja kliniczna wykazała jednak, iż nie

nadają się one do długotrwałego leczenia
przewlekłej niewydolności krążenia z powodu
dużej toksyczności i działania arytmogennego

Fosfodiesteraza

• Istnieje siedem rodzin izoenzymów

fosfodiesterazy (PDE)

• Fosfodiesteraza rozkłada cykliczny

AMP (cAMP) do 5’AMP

• Zwiększenie stężenia cytozolowego

cyklicznego AMP (cAMP) powoduje
zmniejszenie aktywności większości
komórek zaangażowanych w procesy
zapalne

Inhibitory

fosfodiesterazy

• W praktyce klinicznej stosowane

są przede wszystkim

– Inhibitory fosfodiesterazy III

• W krótkotrwałej terapii ostrej niewydolności

serca i zespole małego rzutu serca

– Inhibitory fosfodiesterazy V

• Pierwotne nadciśnienie płucne
• Leczenie zaburzeń erekcji

Inhibitory

fosfodiesterazy

• Inhibitory fosfodiesterazy III

– Mechanizm działania

•Fosfodiesteraza typu IIIa jest

enzymem rozkładającym cAMP do
AMP

•Blokowanie tego enzymu powoduje

zwiększenie stężenia cAMP w
miocytach i komórkach mięśni
gładkich naczyń krwionośnych

Inhibitory

fosfodiesterazy III

• wzrost stężenia cAMP wewnątrz komórki

powoduje aktywację zależnych od cAMP kinaz
białkowych, które odpowiedzialne są za
fosforylację podjednostek β kanału wapniowego
typu L oraz lekkich łańcuchów miozyny efektem
tych reakcji jest zwiększony napływ do komórki
jonów Ca2+ oraz wzrost ilości wiązań między
aktyną a miozyną, czego wynikiem jest wzrost
napięcia i siły skurczu mięśnia sercowego

Inhibitory

fosfodiesterazy

• Inhibitory fosfodiesterazy III

– Mechanizm działania

• Inhibitory fosfodiesterazy działają silnie

inotropowo dodatnio

– Dzięki czemu zwiększają objętość wyrzutową

serca

• Rozszerzają naczynia tętnicze i żylne

powodując spadek oporu obwodowego

– Dzięki czemu zmniejszają obciążenie wstępne

oraz ciśnienie późnorozkurczowe lewej komory

– Nie powodują jednak hipotensji i przyspieszenia

czynności serca

Inhibitory

fosfodiesterazy

• Inhibitorów fosfodiesterazy III

– Mechanizm działania

•

Zmniejszenie ciśnienia w krążeniu płucnym

– Dla optymalnego i bezpiecznego działania leku

średnie ciśnienie zaklinowania w kapilarach
płucnych nie może być niższe niż 15 mmHg, w
przeciwny przypadku może dojść do nagłego
zmniejszenia napełniania lewej komory i
następczej hipotensji zgodnie z prawem Franka
Sterlinga

– Inhibitory fosfodiesterazy III nie są stosowane w

terapii nadciśnienia płucnego, z uwagi na większą
ekspresją fosfodiesterazy V w naczyniach płucnych

Inhibitory

fosfodiesterazy

• Inhibitory fosfodiesterazy III

– Amrinon
– Milrinon
– Enoksymon

Inhibitory

fosfodiesterazy

• Inhibitory fosfodiesterazy III

– Wskazania

• Ostra niewydolność serca

– Z uwagi na ryzyko arytmii komorowych (w

wyniku nadmiernej akumulacji cAMP)
maksymalny czas leczenia ograniczony do 48
godzin

– Milrynon i enoksymon są szczególnie

przydatne gdy chory z istotnym
zaostrzeniem niewydolności serca był
dotychczas leczony β-blokerem; w takich
okolicznościach wykazano małą skuteczność
dobutaminy i dopaminy

Inhibitory

fosfodiesterazy III

• Dawkowanie

– Milrynon

• podaje się dożylnie, początkowo bolus 50-75

μg/kg przez 10 min, a następnie wlew 0,375-
0,75 μg/kg/min, przy czym maksymalny czas
wlewu nie może przekraczać 48 godzin

– Enoksymon

• Podaje się dożylnie, dawka nasycająca

wynosi 90 μg/kg (wlew w ciągu 10-30 minut),
dawka podtrzymująca 5-20 μg/kg/min

Inhibitory

fosfodiesterazy III

• Dawkowanie

– Amrinon

• Podawany dożylnie w dawce nasycającej 0,75

mg/kg

• W zespole małego rzutu po operacjach serca

podaje się dożylnie bolus 1-3 mg/kg w ciągu 5-
10 minut, a następnie we wlewie z
prędkością10-20 μg/kg na minutę

– Dawki wszystkich trzech leków

zmniejsza się w niewydolności
nerek

Inhibitory

fosfodiesterazy III

• Farmakokinetyka

•Okres połowicznego rozpadu

milrinonu jest najdłuższy
spośród wszystkich stosowanych
dożylnych leków inotropowych

– wynosi on 150 minut

Inhibitory

fosfodiesterazy III

• Przeciwwskazania

– Zawał mięśnia sercowego
– Istotne zwężenie zastawki aortalnej
– Kardiomiopatia przerostowa z

zawężeniem drogi odpływu lewej
komory

Inhibitory

fosfodiesterazy III

• Działania niepożądane

– Arytmie komorowe
– Małopłytkowość

• Występuje z częstością 2,4%
• Najczęściej po amrinonie

– Zaburzenia ze strony przewodu

pokarmowego

• U 2% stosujących pacjentów

– Hipotensja

• Z częstością 1,3%

Inhibitory

fosfodiesterazy III

• W przewlekłym leczeniu doustnym

inhibitory fosfodiesterazy

powodowały wzrost śmiertelności

• Prowadzone są badania nad

przewlekłym stosowaniem tej grupy

leków

– W dawkach stanowiących od 1/6-1/3

poprzednio stosowanych

– Łącznie z β-blokerami
– Obie strategie wymagają potwierdzenia

w większych badaniach klinicznych

Inhibitory

fosfodieserazy V

Inhibitory

fosfodiesterazy V

• Tadalafil
• Sildenafil (Viagra)
• Vardenafil

• Wskazania kliniczne

– Nadciśnienie płucne
– Zaburzenia erekcji

Inhibitory

fosfodiesterazy V w

leczeniu zaburzeń

erekcji

Inhibitory fosfodiesterazy

V-mechanizm działania

•W momencie pobudzenia seksualnego mózg wysyła sygnał

do komórek nerwowych znajdujących się w rdzenia prącia,

sterujących działaniem mięśni gładkich (które ograniczają

dopływ krwi przez tętnice do ciał jamistych prącia)

•Komórki nerwowe, po otrzymaniu sygnału z mózgu,

zaczynają wytwarzać tlenek azotu. W mięśniu gładkim

występuje stałe stężenie trójfosforanu guanozyny (GTP) oraz

enzymu – cyklaza guanozynowa. Enzym ten jest uaktywniany

przez tlenek azotu produkowany przez komórki nerwowe. Po

uaktywnieniu enzym ten przekształca GTP w cGMP (cykliczny

monofosforan guanozyny)

•cGMP uruchamia ciąg przemian doprowadzających do

rozluźnienia mięśni gładkich, a co za tym idzie

zwiększenia napływu krwi do ciał jamistych prącia i

jego wzwodu

•Dopóki stężenie cGMP utrzymuje się na odpowiednio

wysokim poziomie, mięsień gładki jest rozluźniony, a

prącie znajduje się w fazie wzwodu

Inhibitory fosfodiesterazy

V-mechanizm działania

• cGMP jest jednak w warunkach

fizjologicznych stale przekształcane przez

fosfodiesterazę – w nieaktywny GMP

– utrzymywanie się wzwodu prącia jest

warunkowane stałym wytwarzaniem cGMP, a co za

tym idzie stałym dostarczeniem tlenku azotu

przez komórki nerwowe, które muszą być

stymulowane przez mózg

– u wielu mężczyzn na skutek zaburzeń lękowych,

napięcia psychicznego, nierównowagi

hormonalnej, czy zaburzeń układu

współczulnego, wytwarzanie tlenku azotu przez

komórki nerwowe jest zbyt słabe lub krótkotrwałe

Inhibitory fosfodiesterazy

V-mechanizm działania

• Sildenafil ma podobną strukturę

geometryczną do cGMP i oddziałuje z

centrum aktywnym fosfodiesterazy

– jednak wiąże się z fosfodiesterazą na dłużej,

blokując możliwość katalizowania reakcji przejścia

cGMP w GMP

– W rezultacie nawet mała "produkcja" NO przez

komórki nerwowe wystarcza do osiągnięcia

odpowiedniego stężenia cGMP i może się ono

utrzymywać nawet bez dalszej produkcji tlenku

azotu

– Jednak, dzięki temu, że sildenafil działa na

"końcowym" etapie całego procesu, nie powoduje

ona automatycznie wzwodu, lecz nadal potrzebna

jest do tego stymulacja erotyczna

Inhibitory

fosfodiesterazy V

Inhibitory

fosfodiesterazy V

• Sildenafil-dawkowanie w zaburzeniach

erekcji

– Doustnie 50 mg ok. 1 godzinę przed planowaną

aktywnością seksualną

• w zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można

zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do dawki 25 mg

• maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg
• nie zaleca się stosowania leku częściej niż raz na dobę
• jeśli lek jest przyjmowany podczas posiłku, początek działania

może być opóźniony w porównaniu do przyjęcia leku na czczo

• u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami

czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 80 ml/min) oraz u

pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności zmiany

dawkowania

Inhibitory

fosfodiesterazy V w

leczeniu nadciśnienia

płucnego

Inhibitory fosfodieserazy

• Jako element tak zwanej terapii

antyproliferacyjnej w leczeniu

nadciśnienie płucnego (II-IV klasa

nadciśnienia płucnego wg WHO)

• Fosfodiesteraza V wykazuje wysoką

ekspresją w naczyniach płucnych

– Jej zablokowanie wywołuje silne

rozszerzenie naczyń, poprawia parametry

hemodynamiczne i czynnościowe

Pacjentów z nadciśnieniem płucnym

Inhibitory fosfodieserazy

• Dawkowanie w nadciśnieniu

płucnym

– Sildenafil

•20 mg 3x na dobę

– Tadalafil

•40 mg raz na dobę

Inhibitory

fosfodiesterazy V

• Przeciwskazania

– Choroba niedokrwienna serca

(niestabilna dławica piersiowa)

– Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze,

złośliwe nadciśnienie tętnicze

– Niewydolność serca-III/IV klasa wg NYHA
– Świeży zawał serca (do 2 tygodni od

momentu wystąpienia zawału)

– Złośliwe arytmie komorowe, arytmie

wyzwalane przez wysiłek fizyczny

Inhibitory

fosfodiesterazy V

• Przeciwwskazania

– Kardiomiopatia ze zwężeniem drogi

odpływu

– Zwężenie zastawki aortalnej lub ciężka

wada zastawkowa

– Równoległe stosowanie leków

uwalniających tlenek azotu (azotyn
amylu) oraz leków z grupy nitratów
(nitrogliceryny, monoazotanu
i diazotanu izosorbidu)

Inhibitory

fosfodiesterazy V

•Przeciwwskazania

– ciężka niewydolność wątroby i nerek
– niskie ciśnienie tętnicze (poniżej 90/50

mmHg)

• Leki z tej grupy obniżają ciśnienie skurczowe

średnio o 10 mmHg.

– po utracie wzroku w jednym oku w wyniku

niedokrwiennej neuropatii nerwu
wzrokowego

– zmiany zwyrodnieniowe siatkówki

Inhibitory

fosfodiesterazy V

• Działania niepożądane

– bóle i zawroty głowy
– bóle mięśniowe
– nudności, wymioty
– krwawienie z nosa
– biegunka
– objawy dyspeptyczne
– napadowe zaczerwienienie skóry twarzy
– przejściowe zaburzenia widzenia

barwnego

Inhibitory

fosfodiesterazy V

• Nadużywanie leku przez zdrowych

mężczyzn prowadzi do powstania
trudności w osiąganiu wzwodu bez
inhibitorów fosfodiesterazy, a
także bolesnych obrzęków prącia,
mogących doprowadzić do ciężkich
stanów zapalnych i zniszczenia
ciał jamistych prącia

Inhibitory fosfodieserazy

• Interakcje

– Przyjęcie azotanu w ciągu 24 godzin

(48 godzin w przypadku tadalafilu)
po przyjęciu inhibitora
fosfodiesterazy typu V wiąże się z
dużym ryzykiem wystąpienia
hipotensji z możliwością
następczego zawału serca a nawet
zgonu!

Azotany

• Azotany dzielimy na:

– Krótko działające

• nitrogliceryna

– Długo działające

• diazotan izosorbidu

– Diazotan ulega efektowi pierwszego

przejścia przez wątrobę z następową
transformacją do monoazotanu

• monoazotan izosorbidu
• pentaazotan pentaerytrytylu

Azotany

• Mechanizm działania

– Bezpośrednio po podaniu nitrogliceryna ulega

w mitochondriach przekształceniu do tlenku
azotu

– Jednocześnie wpływa na łańcuch oddechowy,

powodując powstawanie wolnych rodników
tlenowych

• Podczas przewlekłego stosowania

zwiększenie biodostępności wolnych rodników
tlenowych zaczyna niekorzystnie dominować!

– Wyrazem tego jest zjawisko z odbicia czyli nasilenie bólu

dławicowego w trakcie przerwy między dawkami azotanów

Azotany

• Mechanizm działania

– Naczyniorozszerzające działanie

wynika z faktu, iż leki te stanowią
egzogenne źródło tlenku azotu

– Rozszerzają duże i średnie naczynia

wieńcowe, skutecznie zapobiegając
skurczowi naczynia

• Nie działają na naczynia segmentu tętniczego

krążenia wieńcowego o średnicy <200 μm

– Rozszerzają naczynia żylne

Azotany

• Mechanizm działania

– Azotany zmniejszają zużycie tlenu

przez mięsień sercowy

– Zmniejszają obciążenie wstępne

• Wskutek rozszerzenia naczyń żylnych

– Zmniejszają obciążenie następcze

• Wskutek zmniejszania napięcia ścian

tętnic

• Efekt ten jest ograniczany przez

odruchowe przyspieszenie czynności serca

Azotany

• Mechanizm tolerancji

– Niedostatek grup tiolowych

(sulfhydrylowych), odpowiedzialnych za
uwalnianie tlenku azotu na poziomie
tkankowym, tłumaczy zjawisko tolerancji na
azotany

– Niedobór zredukowanych grup tiolowych

prowadzi do zmniejszenia wytwarzania
nitrozotioli, a w konsekwencji zmniejszenie
uwalniania tlenku azotu, zmniejszenie
aktywacji cyklazy guanylowej i wytwarzania
cGMP (powodujących rozkurcz naczyń)