1
Makroglobulinemia
Waldenströma
2
Makroglobulinemia
Waldenströma (MW)
W roku 1944 wybitny szwedzki internista Jan Waldenström
przedstawił opis nowej jednostki chorobowej, którą nazwał
makroglobulinemią, z powodu obecności białka o dużej
cząsteczce i stałej sedymentacji wynoszącej ok. 20 S.
Białko to zostało później zidentyfikowane jako
immunoglobulina M. U opisywanych dwóch chorych,
stwierdzono
niedokrwistość, przyspieszone opadanie
krwinek czerwonych oraz krwawienia śluzówkowe
.
Jednakże najbardziej charakterystyczne były objawy
zespołu nadlepkości z typowymi zmianami na dnie oka, co
sugerowało zupełnie nowe schorzenie, pomimo pewnego
podobieństwa do znanego już w owym czasie szpiczaka
mnogiego. Według obowiązującej obecnie klasyfikacji
chłoniaków nieziarniczych REAL/WHO, MW zaliczono do
chłoniaków z dojrzałych komórek B, limfoplazmocytarnych.
Schorzenie ujmowano podobnie we, wcześniejszych
klasyfikacjach (kilońskiej, Collinsa-Lukesa, Rappaporta i
NCI Working Formulation)
3
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - EPIDEMIOLOGIA
Makroglobulinemia Waldenströma (MW)
jest
rzadką jednostką chorobową, stanowi
jedynie 2 % wśród nowotworów
hematologicznych. W milionowej populacji,
rocznie rozpoznawanych jest ok. nowych 6
przypadków. W opinii części autorów,
choroba jest ponad dwukrotnie częstsza u
mężczyzn, inni twierdzą, że u obu płci
występuje ze zbliżoną częstością.
Sporadycznie jest wykrywana u chorych
przed 40-tym rokiem życia. Najwyższą
zachorowalność odnotowuje się między
szóstą a ósmą dekadą życia
4
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - KRYTERIA
DIAGNOSTYCZNE
Do rozpoznania MW niezbędne jest
stwierdzenie następujących objawów:
- naciek szpiku komórkami układu chłonnego
(limfocyty, limfoplazmocyty i plazmocyty)
przekraczający 30% komórkowości, oraz
- obecność klonalnej immunoglobuliny IgM w
surowicy w stężeniu powyżej 10 g/l.
Niektórzy autorzy za diagnostyczny
przyjmują poziom 20 g/l (1) a nawet 30 g/l.
5
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - PATOFIZJOLOGIA
MW należy do grupy przewlekłych zespołów
limfoproliferacyjnych wywodzących się z komórek B.
Końcowym etapem w dojrzewaniu tego szeregu jest
plazmocyt, który w odpowiedzi na różne antygeny,
wytwarza specyficzne przeciwciała. Limfocyt B,
różnicując się nabywa stopniowo cechy
morfologiczne i immunologiczne plazmocyta,
przekształcając się początkowo w limfoplazmocyt,
który w kolei różnicuje się w plazmocyt. W trakcie
tego procesu wskutek transformacji nowotworowej,
dochodzi do proliferacji klonu komórek, które nie są
jeszcze dojrzałymi plazmocytami i produkują
immunoglobulinę IgM, która jest wykrywana
zarówno w cytoplazmie jak i na powierzchni
komórek. Wytwarzane w znacznych ilościach białko
IgM jest wydzielane do surowicy i jest przyczyną
podstawowych objawów klinicznych.
6
Makroglobulinemia
Waldenströma (MW) -
PATOFIZJOLOGIA
7
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY KLINICZNE
Najczęstszym objawem klinicznym jest
postępujące
osłabienie, wywołane spadkiem stężenia hemoglobiny
.
Dolegliwość ta dotyczy ponad 80% pacjentów
zgłaszających się po poradę. Wśród wielu przyczyn
niedokrwistości najważniejszą rolę odgrywa
hemodylucja, czyli wzrost objętości osocza, przy
niezmienionej liczbie erytrocytów. Związane jest to z
obecnością wysokiego poziomu białka IgM, wydatnie
zwiększającego stężenie koloidoosmotyczne osocza.
Dodatkowymi czynnikami pogłębiającymi
niedokrwistość jest często stwierdzana hypoplazja
szpiku, nadczynność śledziony oraz powtarzające się
epizody krwawień, doprowadzające do sideropenii .
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY KLINICZNE
U połowy chorych występują objawy
skazy krwotocznej,
widoczne
zwłaszcza na śluzówkach i na skórze,
wywołane zaburzeniami funkcji płytek
(m.in. upośledzeniem adhezji i
agregacji, utrudnioną degranulacją) i
obniżeniem ich liczby. Podkreślana jest
także rola zaburzeń osoczowych, które
prawdopodobnie są wynikiem wiązania
niektórych czynników krzepnięcia (I,
II, X, VII, VIII) przez cząsteczkę IgM.
9
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY KLINICZNE
Zespół nadlepkości jest obserwowany przy
rozpoznaniu u 10-30% chorych na MW. Obecność
znacznych ilości IgM, które są dużymi cząsteczkami
(pentamerami), mającymi ponadto tendencję do
polimeryzacji, wyjaśnia stosunkowo dużą częstość
występowania tego zespołu. Objawy pojawiają się
zwykle przy stężeniu IgM przekraczającym 30 g/l.
Wśród nich najczęstsze są: zaburzenia widzenia
(pogorszenie ostrości wzroku, poszerzenie naczyń
żylnych, krwotoki siatkówkowe, obrzęk tarczy
nerwu wzrokowego) upośledzenie słuchu lub
zaburzenia równowagi, zawroty i bóle głowy,
krwawienia z dziąseł lub nosa.
1
0
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY KLINICZNE
1
1
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY KLINICZNE
Do rzadszych objawów klinicznych MW zalicza się:
- Upośledzenie funkcji nerek; rzadkie występowanie
tego powikłania w odróżnieniu od szpiczaka tłumaczy
się niewielkim białkomoczem lub jego zupełnym
brakiem i normokalcemią w przebiegu MW.
- Nacieki płucne w postaci pojedynczych lub mnogich
ognisk.
- Guzki śródskórne zwłaszcza na skórze twarzy lub
pokrzywka na skórze.
- Polineuropatia obwodowa dotycząca 5-10 %
chorych; objaw ten może na wiele lat wyprzedzać
pojawienie się MW, a za jego powstanie
odpowiedzialne są przeciwciała przeciwko składnikom
osłon mielinowych, odkładanie amyloidu lub
naciekanie komórkami limfoplazmatycznymi nerwów
obwodowych.
1
2
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY KLINICZNE
Krioglobulinemia.
Krioglobuliny, białka osocza,
wytrącające się w niskich temperaturach, są
cząsteczkami IgM obecnymi u 10 - 20%
chorych z MW, jednakże jedynie u 5% pojawiają
się kliniczne objawy w postaci zespołu
Raynauda lub kłębkowego zapalenia nerek.
Choroba zimnych aglutynin
dotyczy 10%
chorych z MW. Pojawiająca się okresowo lub
stale utrzymująca się hemoliza jest wywołana
obecnością przeciwciał przeciw
erytrocytarnych aglutynujących krwinki już
temperaturze ciała, chociaż największą
aktywność wykazują one w temperaturze 0oC.
Również te przeciwciała złożone są z
immunoglobuliny IgM.
1
3
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY KLINICZNE
W badaniu fizykalnym, u 50% chorych
stwierdza się niewielkiego stopnia
limfadenopatię. W badaniu
ultrasonograficznym lub
tomograficznym niekiedy stwierdzić
można zajęcie podprzeponowych, a
wyjątkowo rzadko nadprzeponowych
grup węzłowych. U ok. 30% chorych w
momencie rozpoznania stwierdza się
splenomegalię, rzadziej
hepatomegalię, bez upośledzenia
funkcji wątroby.
1
4
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE
Przyspieszone opadanie krwinek
czerwonych, jest jednym z wczesnych
odchyleń laboratoryjnych. U znacznej
większości chorych, w momencie
rozpoznania stwierdza się różnego
stopnia niedokrwistość. Jest ona
normobarwliwa, z niską retikulocytozą.
Stosunkowo rzadko obecne są cechy
hemolizy (wzrost retikulocytozy,
dodatni test Coombsa). Całkowita
leukocytoza zwykle pozostaje w
zakresie wartości prawidłowych.
1
5
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE
W części przypadków stwierdza się
zwiększoną
bezwzględną liczbę limfocytów
, a nierzadko
również monocytozę. Zdarzają się również postaci
leukopeniczne. Około połowa przypadków MW
przebiega z małopłytkowością, najczęściej
spowodowaną niedostatecznym wytwarzaniem
szpikowym, do czego często dołącza się
hypersplenizm. W rozmazie krwi obwodowej
typowym objawem jest rulonizacja erytrocytów.
Napotkać można zwiększoną liczbę komórek
limfoplazmocytoidalnych o cechach
morfologicznych tak limfocytów jak i plazmocytów.
1
6
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE
Szpik może być trudny do zaaspirowania z
powodu występującego czasami
zwłóknienia. Komórkowość jest prawidłowa
lub zmniejszona, z wyraźną rozlaną
infiltracją układem chłonnym, tworzącym
często różnej wielkości ogniska. Naciek
chłonny przekracza zwykle 30% i wykazuje
polimorfizm. Składają się nań limfocyty,
plazmocyty i komórki o pośrednim stopniu
dojrzałości - limfoplazmocyty. U większości
chorych widoczna jest supresja
prawidłowych szeregów szpikowych.
1
7
Limfocyty, plazmocyty i
limfoplazmocyty
limfocyt
y
plazmocyty
limfoplazmocyty
1
8
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE
Podstawą do rozpoznania MW jest
stwierdzenie obecności białka
monoklonalnego klasy IgM w ilości powyżej
10 g/l. Trzykrotnie częściej występuje typ
łańcucha lekkiego. W rzadkich przypadkach
można wykryć drugie dodatkowe pasmo
białka monoklonalnego. Należy ono wtedy
do immunoglobulin IgG, choć istnieją
pojedyncze doniesienia o obecności dwóch
pasm białka monoklonalnego klasy IgM.
Rzadko spotyka się znaczny białkomocz, z
reguły jest to białko składające się z
łańcuchów lekkich lub .
1
9
Makroglobulinemia Waldenströma (MW)
- OBJAWY LABORATORYJNE
2
0
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE
Immunofenotypizacja
Komórki nacieku chłonnego są wywodzą się z linii B
i posiadają typowe dla tego szeregu antygeny (CD19,
CD20, CD22, CD24, CD79). Immunoglobulinę IgM
wykrywa się w znacznych ilościach w cytoplazmie,
na powierzchni jest jej mniej. Zawartość IgM na
powierzchni jest odwrotnie proporcjonalna do
stopnia dojrzałości komórki: im jest bardziej zbliżony
do plazmocyta, tym słabsza jest ekspresja IgM, aż do
całkowitego zaniku. Nie stwierdza się obecności
antygenu CD23 ani CD10. Brak jest również
antygenu CD5, co obok znacznej zawartości
cytoplazmatycznych immunoglobulin, odróżnia tę
chorobę pod względem immunofenotypu od
przewlekłej białaczki limfatycznej.
Niecharakterystyczna jest natomiast ekspresja
antygenów CD38, CD138 i FMC7, których obecność
bywa wykazywana przez niektórych autorów.
2
1
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - OBJAWY LABORATORYJNE
Aberracje cytogenetyczne:
Nie wykryto żadnej typowej dla MW
aberracji cytogenetycznej. Od 30 do 60%
chorych wykazuje jednak pewne zaburzenia
w genotypie. Najczęściej będą to trisomie lub
monosomie chromosomów 10, 11, 12, 15, 16,
18, 19, 20, 21 oraz translokacje względnie
często dotyczące chromosomu 14 (t(14;18)
(q32;q21) lub t(8;14)(q24;q32)). Niekiedy
można wykazać delecję chromosomu Y.
Kariotyp chorych z MW często bywa złożony.
Wykazano w kilku przypadkach
makroglobulinemii wystąpienie translokacji
t(11;18), która to aberracja jest typową dla
chłoniaków strefy brzeżnej, co wskazuje na
podobieństwo obu jednostek chorobowych.
2
2
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - POWIKŁANIA
Infekcje, szczególnie częste w
zaawansowanym stadium choroby.
Transformacja w chłoniaka
wielkokomórkowego stanowi
szczególnie źle rokujące powikłanie.
Dotyczy to ok. 5% chorych. Zwykle
wiąże się z nagłym obniżeniem
stężenia IgM, wystąpieniem objawów
ogólnych, pojawieniem się mas
węzłowych lub pozawęzłowych,
których badanie histopatologiczne
stanowi podstawę rozpoznania.
2
3
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - POWIKŁANIA
Wystąpienie ostrej białaczki szpikowej
(AML), zwłaszcza po długotrwałym
leczeniu MW lekami alkilującymi.
Częstość tego powikłania wynosi ok.
4%. W grupie 14 opisanych
przypadków AML w przebiegu MW, 5
pacjentów otrzymywało melphalan, 4 -
chlorambucil, 3 - chlorambucil z
cyclophosphamidem a tylko jeden był
nieleczony. Do wystąpienia AML
dochodziło średnio po 27 miesiącach
leczenia cytostatycznego.
2
4
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - POWIKŁANIA
Amyloidoza rozwija się u 2%
chorych z MW, częściej w
postaciach z typem łańcucha
lekkiego . Stwierdzane w jej
przebiegu nacieki w sercu,
nerkach, wątrobie lub płucach
mogą być przyczyną zgonu.
2
5
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - LECZENIE
Leczenie na ogół jest wdrażane gdy poziom
białka monoklonalnego przekracza 20 g/l lub
gdy występują objawy kliniczne choroby.
Wśród wskazań do terapii wymienić należy
występowanie znacznej niedokrwistości,
objawów ogólnych (chudnięcia, gorączek,
nocnych potów), objawów zespołu
nadlepkości, znacznej hepatosplenomegalii
lub limfadenopatii czy powikłań związanych z
obecnością białka monoklonalnego
(krioglobulinemia, neuropatia, amyloidoza,
choroba zimnych aglutynin). Chorzy, nie
wykazujący powyższych objawów powinni być
jedynie obserwowani, wykazano bowiem, że
wczesne rozpoczęcie leczenia nie wydłuża
przeżycia.
2
6
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - LECZENIE
Brak jest jednolitych kryteriów
odpowiedzi na leczenie. Najczęściej za
remisję uznaje się zmniejszenie
przynajmniej o 50% stężenia białka
monoklonalnego oraz współistniejącej
organopatii, który to efekt utrzymuje
się przez co najmniej 2 miesiące.
Całkowite ustąpienie objawów
choroby wraz z negatywnym testem
immunofiksacji określane jest jako
całkowita remisja (CR).
2
7
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - LECZENIE
Wśród leków stosowanych w terapii I rzutu
wymienia się monoterapię chlorambucilem (w
dawce 0.1 mg/kg/dobę). Odsetek
uzyskiwanych odpowiedzi wynosi 50 - 60%.
Brak jest istotnych różnic w skuteczności
leczenia przy terapii prowadzonej codziennie
i okresowo, a średni czas przeżycia wynosi
5,4 lat. Prednison nie zwiększa aktywności
przeciwnowotworowej chlorambucilu, jego
stosowanie jest jednak korzystne w
przypadku obecności objawów hemolizy, w
chorobie zimnych aglutynin lub
krioglobulinemii.
2
8
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - LECZENIE
W leczeniu I rzutu skuteczne są także
analogi purynowe
(2-
chlorodezoksyadenozyna (2-CdA),
fludarabina). Szczególnie zalecane są w
przypadkach silnie wyrażonych klinicznych
objawów choroby, takich jak zespół
nadlepkości, pancytopenia czy ciężka
neuropatia, celem szybkiej redukcji ilości
białka monoklonalnego. 2-CdA stosowane
jest w cyklach 5-dniowych, lub 7-dniowych,
w dawkach odpowiednio 0.12 mg/kg
m.c./dobę i 0.10 mg/kg m.c/dobę,
powtarzanych co 4 tygodnie. Odsetek
uzyskiwanych remisji wynosi 40-88 %.
2
9
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - LECZENIE
Leczenie II rzutu:
Mniej możliwości terapeutycznych pozostaje do
wyboru u pacjentów uprzednio leczonych, z
progresją choroby lub u których choroba jest oporna
na terapię I linii. 2-CdA, stosowane według podanych
wyżej schematów, przynosi 38-64 % remisji, ze
średnim czasem przeżycia wynoszącym 12 miesięcy.
Fludarabina jest skuteczna u 36-41% pacjentów
uprzednio leczonych. Analogi puryn powinny być
stosowane szczególnie po stosowanym uprzednio
chlorambucilu. Inną badaną możliwością
terapeutyczną było zastosowanie -interferonu (1
mln jedn. 3 × tydzień). Poprawę uzyskano jedynie u
28% chorych, którzy po 3 miesiącach terapii
odpowiedzieli spadkiem ilości IgM przynajmniej o
20%. Leczenie było źle tolerowane , u kilku chorych
trzeba było je przerwać.
3
0
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - LECZENIE
Wyniki leczenia drugiego rzutu są dalece
niezadowalające, dlatego aktualnie prowadzone są
intensywne badania nad nowymi możliwościami
terapeutycznymi. Do nich zaliczyć można
stosowanie przeciwciał monoklonalnych.
Rituximab
(przeciwciało anty-CD20)
stosowany w dawce 375
mg/m2/tydzień przez 4 lub 8 tygodni, jest skuteczny
u 23 - 43% uprzednio leczonych chorych. Badania
przeprowadzono dotychczas na niewielkiej grupie
chorych. W jednej z prób efekt uzyskano u 3 z 7
pacjentów, w innym doniesieniu - u 6 z 26 chorych.
U wszystkich leczonych chorych, zaobserwowano
poprawę stanu klinicznego nawet przy niewielkim
spadku stężenia IgM.
3
1
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - LECZENIE
Wśród innych prób leczenia MW wymienić
należy allogeniczne transplantacje komórek
macierzystych. Dotychczas przeprowadzono
pojedyncze przeszczepy allogeniczne u
pacjentów z agresywnymi postaciami MW
opornymi na chemioterapię. Przeszczepy
uwieńczone były sukcesem, a obserwacje
obejmowały od 3 do 9 lat. Stosowano były
również przeszczepy autologiczne, u 10 z
11 chorych stwierdzono odpowiedź.
3
2
Makroglobulinemia Waldenströma
(MW) - LECZENIE
Leczenie objawowe:
Obok leczenia cytostatycznego zachodzi niekiedy
konieczność postępowania objawowego. W
przypadku nasilonych objawów zespołu nadlepkości
postępowaniem z wyboru jest plazmafereza z
wykorzystaniem separatora komórkowego. W jej
trakcie usunięta zostaje znaczna część białka
monoklonalnego, co wydatnie zmniejsza objawy
kliniczne. Pamiętać należy, że skuteczność
plazmaferezy jest wysoka w początkowej fazie
choroby. Zabiegi wykonywane w fazie terminalnej
nie przynoszą pożądanego efektu klinicznego.