NILOTYNIB

inhibitor kinazy tyrozynowej

2 generacji

Małgorzata Kowal

17 grudnia 2008

Inhibitory kinazy tyrozynowej

BCR - ABL

Imatynib - standard leczenia chorych z rozpoznaną PBSz



Badanie IRIS (aktualizacja po 6 latach)



Chorzy kontynuujący leczenie imatynibem 66%



PFS

93%



OS

88%

ALE !!!



5% chorych zakończyło leczenie z powodu działań ubocznych leku

lub zdarzeń niepożądanych



14% chorych zakończyło leczenie z powodu braku efektów leczenia

lub progresji

Pilna potrzeba skutecznego i bezpiecznego leczenia II linii dla chorych

opornych lub nie tolerujących leczenia imatynibem

Hochhaus A. et al, Blood. 2007; 110, 11. Abstract 25. ASH 2007 Oral Presentation

Hantschel O et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:615-619.

Imatynib

Nilotynib

Dasayinib

ABL

ARG

BCR-ABL

KIT

PDGFR

DDR1

NQO2

ABL

ARG

BCR-ABL

KIT

PDGFR

DDR1

NQO2

ABL

ARG

BCR-ABL

KIT

PDGFR

SRC

YES

FYN

LYN

HCK

LCK

FGR

BLK

FRK
CSK
BTK

TEC

BMX

TXK

DDR1
DDR2

ACK

ACTR2B

ACVR2

BRAF

EFGR/ERBB1

EPHA2
EPHA3
EPHA4
EPHA5

FAK

GAK

GCK

HH498/TNNI3

K

ILK

LIMK1
LIMK2

MYT1

NLK

PTK6/Brk

QIK

QSK

RAF1

RET

RIPK2

SLK

STK36/ULK

SYK

TAO3

TESK2

TYK2

ZAK

Cele działania
Imatynibu, Nilotynibu i Dasatynibu

Porównanie selektywności dostępnych obecnie
na rynku inhibitorów kinaz tyrozynowych



Nilotynib

Bcr-Abl > PDGF > c-KIT



Imatynib

PDGF >c-KIT >Bcr-Abl



Dazatynib

Src > Bcr-Abl > PDGF > c-KIT

Manley PW. Data on file. Basel, Switzerland: Novartis.

Weisberg E et al. Cancer Cell. 2005;7:129-141

Al-Ali H-Ket al. The Hematology Journal. 2004;5:55–60.

Nilotynib bardziej efektywnie wiąże się
z nieuaktywnionymi konformacjami domeny kinazy
BCR-ABL

•

Wysoce selektywny i silny inhibitor BCR-ABL o sile inhibicji in vitro 20-30 razy większej

niż imatynib

•

Hamuje 32 z 33 klonów komórek z mutacją BCR-ABL oporną na imatynib (z wyjątkiem

T315I)

*

Lepsze dopasowanie do cząsteczki kinazy i mniejsza liczba wiązań wodorowych

powoduje, że nilotynib jest mniej wrażliwy na mutacje punktowe,

*

Różnice w sposobie wiązania leku decydują o aktywności nilotynibu w mutacjach BCR-

ABL, które są oporne na imatynib.

Nilotyni

b

Nilotyni

b

Imatynib

Imatynib

Wiązania wodorowe ze
specyficznymi aminokwasami
miejsca wiążącego

Miejsce wiązania
ATP

Lepiej pasuje do miejsca
przeznaczonego dla ATP

Mniejsza wrażliwość
na mutacje punktowe

Nilotynib w CML-CP i CML-AP

II faza badań



Wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie II fazy



Dorośli chorzy na CML-CP (321) lub CML-AP (138),

po niepowodzeniu leczenia imatynibem



71% chorych z opornością/29% z nietolerancją

imatynibu



Nilotynib 400 mg po 2x dz

# of Pts

=

Skuteczność Nilotynibu

II faza badań w CML-CP

Median time to CHR 1 month; MCyR 2.8 months

206

CHR*

77

%

95

Imatinib

Intolerant

63

%

321

Overall

42

%

Imatinib

Resistant

39

%

0

100

80

60

40

20

P

a

ti

e

n

ts

,

%

321

Overall

58

%

226

Imatinib

Resistant

56

%

MCyR

Imatinib

Intolerant

226

95

50

%

CCyR

Kantarjian HM, et al. ASCO 2008. Abstract 7010.

Kantarjian HM, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0883.

* Patients without CHR at baseline

Czas do progresji

II faza w CML-CP

W

it

h

o

u

t

P

ro

g

re

s

s

io

n

,

%

79%

67%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 1314 15 16 17 18 19 2021 22 23 24 2526 27 28

Total = 321
Failed = 94

lll

= Censored

observations

Kantarjian HM, et al. ASCO 2008. Abstract 7010.

Kantarjian HM, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0883.

Months Since Start of Treatment

Po 12 i 18 miesiącach leczenia, odpowiednio u 79%i

67% z 321 ocenianych chorych nie doszło do progresji

choroby.

Months Since Start of

Treatment

Całkowite przeżycie

II faza badań w CML-CP

95%

91%

A

li

v

e

,

%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 1314 15 16 17 18 19 2021 22 23 24 2526 27 28

Total = 321
Failed = 31

lll

= Censored

observations

Kantarjian HM, et al. ASCO 2008. Abstract 7010.

Kantarjian HM, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0883.

# of Pts =

Odpowiedź hematologiczna

II faza badań w CML-AP

*Średni czas do uzyskania HR 1 miesiąc

NEL, No evidence of leukemia; RTC, Return to chronic phase

134

HR

56

%

27

Imatinib

Intolerant

33

%

134

NEL

13

%

134

RTC

13

%

0

100

80

60

40

20

P

a

ti

e

n

ts

,

%

134*

Overall

30

%

126

Imatinib

Resistant

29

%

CHR

le Coutre P, et al. ASCO 2008. Abstract 7050.

le Coutre P, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0118.

Średni czas do uzyskania MCyR – 2,8 m-ca

# of

Pts

=

Odpowiedź cytogenetyczna

II faza badań w CML-AP

134*

MCyR

32

%

106

Resistant

30

%

27

Intolerant

41

%

134

*

CCyR

19

%

106

Resistant

18

%

27

Intolerant

26

%

0

100

80

60

40

20

P

a

ti

e

n

ts

,

%

le Coutre P, et al. ASCO 2008. Abstract 7050.

le Coutre P, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0118.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Months Since Start of Treatment

Po 6 i 12 mies. leczenia tylko odpowiednio u 30% i 44%
chorych wystąpiła progresja choroby, średni czas do
progresji wynosił 16 m-cy

Czas do progresji

II faza badań w CML-AP

W

it

h

o

u

t

P

ro

g

re

s

s

io

n

,

%

Patients = 134

Number progressed = 60

56%

lll

= Censored observations

le Coutre P, et al. ASCO 2008. Abstract 7050.

le Coutre P, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0118.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Całkowite przeżycie

II faza badań w CML-AP

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

82%

Patients = 134

Number deaths = 31

A

li

v

e

,

%

lll

= Censored observations

Months Since Start of Treatment

OS po 12 miesiącach leczenia 82%
W chwili zamknięcia danych mediana OS nie została
osiągnięta

le Coutre P, et al. ASCO 2008. Abstract 7050.

le Coutre P, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0118.

Odpowiedź hematologiczna

II faza badań w CML-BC

HR, hematologic response; CHR, complete hematologic response;
NEL, no evidence of leukemia; RTC, return to chronic phase

24%

12%

1%

10%

0

20

40

60

80

100

HR

CHR

NEL

RTC

P

a

ti

e

n

ts

,

%

20%

13%

0%

7%

0

20

40

60

80

100

HR

CHR

NEL

RTC

P

a

ti

e

n

ts

,

%

Myeloid (n=106)

Lymphoid (n=30)

Giles FJ, et al. ASCO 2008. Abstract 7017.

Giles FJ, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0117.

Odpowiedź cytogenetyczna

II faza badań w CML-BC

Myeloid (n=106)

38%

28%

9%

MCyR

CCyR

PCyR

Lymphoid (n=30)

50%

33%

17%

MCyR

CCyR

PCyR

0

20

40

60

80

100

P

a

ti

e

n

ts

,

%

0

20

40

60

80

100

P

a

ti

e

n

ts

,

%

Giles FJ, et al. ASCO 2008. Abstract 7017.

Giles FJ, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0117.

Całkowite przeżycie

II faza badań w CML-BC

A

li

v

e

,

%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1617 18 19 20 21 22

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Number of patients = 136

Number failed = 83

Months Since Start of Treatment

12 m-cy przeżyło > 40% chorych

= censored observations

Giles FJ, et al. ASCO 2008. Abstract 7017.

Giles FJ, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0117.

100

Median duration
(days)*

9

15

23

Median onset
(days)

57

55

42

Hematologiczne objawy uboczne

II faza badań w CML-CP

Grade 3/4

All grades

52%

53%

58%

28%

30%

10%

80

60

40

20

0

P

a

ti

e

n

ts

,

%

Anemia

Neutropenia Thrombocytopenia

Kantarjian HM, et al. ASCO 2008. Abstract 7010.

Kantarjian HM, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0883.

Hematologiczne objawy uboczne

II faza badań w CML-AP

57%

63%

66%

40%

40%

25%

100

Median duration
(days)*

8

15

29

Median onset
(days)

14

28

21

80

60

40

20

0

P

a

ti

e

n

ts

,

%

Anemia

Neutropenia Thrombocytopenia

le Coutre P, et al. ASCO 2008. Abstract 7050.

le Coutre P, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0118.

Grade 3/4

All grades

Nieprawidłowości hematologiczne 3/4

o

II faza badań w CML-BC

43%

66%

60%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

P

a

ti

e

n

ts

,

%

Anemia

Neutropenia

Thrombocytopenia

Giles FJ, et al. ASCO 2008. Abstract 7017.

Giles FJ, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0117.

Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials
(ENACT)



Wieloośrodkowe, nierandomizowane, otwarte badanie



Dorośli chorzy na Ph+ CML



CML-CP (1217), -AP (157), -BC (176), (chorzy oporni
lub nietolerujący imatynibu



Cel:



poza oceną skuteczności, uzyskanie dodatkowych
informacji o bezpieczeństwie stosowania nilotynibu



Nilotynib 400 mg po 2x dz



ponad 2100 chorych w 42 krajach, w 375 ośrodkach

Nicolini FE, et al. ASCO 2008. Abstract 7059.

Nicolini F, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0134.

Hematologiczne nieprawidłowości

Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT)

Adverse Event, %

CP

N=1217

AP

N=157

BC

N=176

All

Grades

Grade

3/4

All

Grades

Grade

3/4

All

Grades

Grade

3/4

Anemia

9

3

17

12

16

10

Neutropenia

13

11

17

15

15

14

Thrombocytopenia

23

18

30

25

19

15

Nicolini FE, et al. ASCO 2008. Abstract 7059.

Nicolini F, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0134.

Niehematologiczne objawy niepożądane

Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT)

Adverse Event, %

CP, N=1217

AP, N=157

BC, N=176

All Grades

Grade 3/4

All Grades

Grade 3/4

All Grades

Grade 3/4

Rash

24

3

17

2

18

1

Hyperbilirubinemia

21

4

19

5

23

6

Headache

16

2

11

<1

7

1

Nausea

12

<1

14

0

8

0

Pruritis

12

<1

5

0

3

0

ALT elevation

10

2

9

0

7

<1

Lipase elevation

11

6

4

3

3

3

Myalgia

9

<1

5

<1

6

0

Fatigue

8

<1

6

<1

5

0

Vomiting

7

<1

8

<1

6

<1

AST elevation

6

<1

4

<1

5

0

Diarrhea

6

<1

1

0

5

0

Nicolini FE, et al. ASCO 2008. Abstract 7059.

Nicolini F, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0134.

Ocena nietolerancji krzyżowej – objawy niehematologiczne

pojawienie się w trakcie leczenia nilotynibem tej samej toksyczności 3/4

o

,

która była powodem odstawienia imatynibu

Reason for

Imatinib Intolerance

Imatinib

Intolerant

n

Grade 3/4 or

Persistent Grade 2

AE on Nilotinib

n

Grade 3/4 AE

on Nilotinib

n

Dose Reduction or

Discontinuation of

Nilotinib due to AE

n

CML-CP

(N=95)

Nonhematologic AEs

57

4

1

0

Rash/Skin

26

0

0

0

Fluid retention

17

0

0

0

GI

17

3

1

0

Liver toxicity

9

1

0

0

Myalgia/arthralgia

10

0

0

0

CML-AP

(N=27)

Nonhematologic AEs

15

0

0

0

Rash/Skin

5

0

0

0

Fluid retention

5

0

0

0

GI

1

0

0

0

Liver toxicity

3

0

0

0

Myalgia/arthralgia

2

0

0

0

Jabbour E, et al. ASCO 2008. Abstract 7063.

Hochhaus A, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0141.

Ocena nietolerancji krzyżowej –
objawy hematologiczne

Reason for

Imatinib Intolerance

Imatinib

Intolerant

n (%)

Grade 3/4 or

Persistent

Grade 2 AE on

Nilotinib

n (%)

Grade 3/4

AE on

Nilotinib

n (%)

AE Leading

to Dose

Reduction of

Nilotinib

n (%)

Discontinuation of

Nilotinib due to AE

n (%)

CML-CP

(N=95)

Hematologic AEs

30 (32)

19 (20)

16 (17)

12 (13)

7 (7)

Anemia

3 (3)

1 (1)

1 (1)

0

0

Neutropenia

8 (8).

5 (5)

5 (5)

2 (2)

0

Thrombocytopenia

25 (26)

16 (17)

13 (14)

10 (11)

7 (7)

CML-AP

(N=27)

Hematologic AEs

9 (33)

4 (15)

4 (15)

3 (11)

0

Anemia

1 (4)

1 (4)

0

0

0

Neutropenia

3 (11)

2 (7)

2 (7)

2 (7)

0

Thrombocytopenia

6 (22)

2 (7)

2 (7)

1 (4)

0

Jabbour E, et al. ASCO 2008. Abstract 7063.

Hochhaus A, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0141.

Analiza mutacji u chorych z CML-CP

Wyjściowe mutacje u chorych opornych na imatynib (n=192)

•

Mutations without available IC

50

data

•

12 chorych (6%) wyjściowo miało > 1 mutację

IC

50

-based grouping

•IC

50

≤

150 nM (23%)

M244V, L248V, G250E,

Q252H,

E275K, D276G, F317L,

M351T,

E355A, E355G, L387F,

F486S

•IC

50

> 150 nM (17%)

Y253H

,

E255K/V

,

F359C/V

•IC

50

: > 10,000 nM (3%)

T315I

Weisberg E et al. Br. J. Cancer 2006; 94:1765-1769.

Saglio G, et al. ASCO 2008. Abstract 7060.

Radich J, et al. European Hematology Association 2008.

Abstract 0137.

45%

23%

15%

4

%

4

%

6

%

3

%

No Mutation

IC

50

≤150 nM

Others*

T315I

F359C/V

E255K/V

Y253H

Skuteczność nilotynibu w grupach chorych na CML-CP,
opornych na leczenie imatynibem,
z obecnością i bez mutacji

Najlepsza odpowiedź po 12 mies.

* chorzy z mutacją T315I zostali wykluczeni

60%

50%

21%

25%

42%

81%

32%

71%

0

20

40

60

80

100

O

d

p

o

w

ie

d

ź

,

%

Bez mutacji

Dowolna
mutacja *

n=42 n=79

n=83 n=99

n=83 n=99

n=72 n=84

Hughes T, et al. Blood 2007; 110. Abstract 320.

CHR

MCyR

CCyR

MMR

Nilotynib u chorych na CML-CP (n=34)
po niepowodzeniu leczenia Dasatynibem

Response Rate

* Patients without baseline

CHR

P

a

ti

e

n

ts

,

%

CHR*

MCyR

CCyR

PCyR

Minor

Minimal

81%

38%

18%

21%

3%

18%

100

80

60

40

20

0

Abruzzese E, et al. ASCO 2008. Abstract 7055.

Nilotynib u chorych na CML-AP (n=18)
po niepowodzeniu na Dasatynib

Hematologic Response

Cytogenetic Response

NEL, no evidence of leukemia; RTC, return to
chronic phase

39%

6%

22%

11%

22%

6%

P

a

ti

e

n

ts

,

%

RTC

MCyR

Minor Minimal

Overall

HR*

Marro

w/

NEL

0

20

40

60

80

100

Abruzzese E, et al. ASCO 2008. Abstract 7055.

CHR

11%

*Hematologic responses are confirmed

Podsumowanie



Nilotynib wykazuje znamienną aktywność u chorych z CML-CP, -AP i –CB

po niepowodzeniu leczenia imatynibem z powodu oporności lub nietolerancji



Odpowiedź na leczenie jest długotrwała



Nilotynib jest lekiem dobrze tolerowanym



Przy dłuższej obserwacji odsetek odpowiedzi cytogenetycznej wykazuje tendencje

wzrostowe przy zachowanym dobrym profilu bezpieczeństwa.

le Coutre P, et al. Blood 2007; 110:145a. Abstract 471.

Kantarjian HM, et al. Blood 2007; 110:226a. Abstract 735.

Podsumowanie



Pomimo podobieństwa strukturalnego imatynibu

i nilotynibu nietolerancja krzyżowa pomiędzy tymi lekami jest

minimalna



Praktycznie jedynym zdarzeniem niepożądanym, które może
nawrócić u niektórych chorych jest małopłytkowość.



Nilotynib jest skuteczną i bezpieczną opcją terapeutyczną dla
chorych z nietolerancją imatynibu.

Cortes J, et al. Blood 2007; 110:315a. Abstract 1040.

Podsumowanie



Leczenie nilotynibem prowadzi do odpowiedzi hematologicznych,
cytogenetycznych i molekularnych u chorych z mutacjami opornymi
na imatynib



U chorych bez wyjściowych mutacji, w trakcie leczenia
nilotynibem rzadko wykrywa się nowe mutacje.

Hughes T, et al. Blood 2007; 110. Abstract 320.

Podsumowanie



Nilotynib jest zdolny do wywoływania znamiennej klinicznie
odpowiedzi na leczenie u chorych z CML-CP,
-AP i -BC, u których uprzednie leczenie imatynibem
i dazatynibem zakończyło się niepowodzeniem.



Nilotynib jest bezpieczny i dobrze tolerowany w leczeniu tej grupy
„przeleczonych chorych”.

Giles F, et al. Blood 2007; 110:311a–312a. Abstract 1029.

Nowy, selektywny inhibitor kinazy

tyrozynowej II generacji

SIŁA PRECYZJI