NOWOCZESNE POSTACIE LEKÓW

 

DO PODAWANIA POZAJELITOWEGO 

•Postacie leków podawane pozajelitowo

obejmują:

1.    roztwory
2.   formy leku o przedłużonym uwalnianiu:

•zawiesiny,

•formy depot,

•liposomy,

•polimeryczne mikrosfery,

•polimeryczne żele,

•Implanty

• iniekcje bezigłowe.

Roztwory

• Roztwory są to gotowe do wstrzykiwań

preparaty substancji leczniczych, o

dyspersji molekularnej lub koloidalnej.

• Ze względu na rodzaj użytego

rozpuszczalnika mogą to być roztwory

wodne, wodno-organiczne lub olejowe.

• Roztwory

wodne

o

dyspersji

molekularnej

to

np.

izoosmotyczne roztwory chlorku sodu i glukozy; do roztworów
koloidalnych można zaliczyć roztwór dekstranu, wyciągi z
gruczołów i narządów zwierzęcych.

• Roztwory olejowe sporządza się głównie z hormonami

steroidowymi w celu uzyskania przedłużonego działania np.
roztwór

propionianu

testosteronu.

Roztwory

olejowe

podawane są wyłącznie domięśniowo.

•    Duże molekuły – białka i peptydy są przygotowane w

fiolkach przy użyciu liofilizacji jako wysuszony proszek, który
może być przeprowadzony do roztworu tuż przed iniekcją.

•  Formy leków o przedłużonym uwalnianiu są używane

dla leków, które nie mogą być przygotowywane w
tradycyjnej formie, albo kiedy jest wymagane
przedłużone  i kontrolowane uwalnianie, aby
otrzymać pożądany efekt farmakologiczny.

• Różne postacie takich leków jak zawiesiny, proleki

oraz olejowe formy depot były używane przez wiele
lat.

• Inne postacie takie jak: liposomy, polimeryczne

mikrosfery i żele, implanty, iniekcje bezigłowe
zostały wprowadzone w latach dziewięćdziesiątych
XX wieku.

Zawiesiny i formy

depot

• Zawiesiny do wstrzykiwań stanowią klasyczną

postać leku o przedłużonym uwalnianiu.

• Są

to

jałowe

dyspersje

odpowiednio

zmikronizowanych substancji leczniczych w
środowisku wodnym lub olejowym. FP VI wymaga,
aby wielkość cząstek substancji rozproszonej nie
przekraczała

30µm,

o

ile

wymagania

farmakokinetyczne nie stanowią inaczej.

• Przykładami takich preparatów są: preparaty

aurotioglukozy, octanu kortyzonu i octanu
medroksyprogesteronu.

• Receptura leków rozpuszczalnych w oleju

używa najczęściej oleju sezamowego, aby
otrzymać

preparaty

o

przedłużonym

działaniu w miejscu iniekcji, gdzie lek jest
uwalniany przez dyfuzję z oleju np. olejowy
roztwór propionianu testosteronu. 

• Działanie przedłużone preparatów uzyskuje

się także dzięki zastosowaniu oleju
arachidowego, który stanowi rezerwuar
leku w mięśniach.

• W tym przypadku stosuje się zależność

szybkości

hydrolizy

od

długości

łańcucha alifatycznego. Szybkość ta
jest odwrotnie proporcjonalna do
długości składnika lipofilnego.

• Można stosować mieszaninę estrów z

dwoma

podstawnikami,

o

różnej

długości łańcucha, co pozwala lepiej
kontrolować poziom leku we krwi.

Liposomy

• Liposomy są to kuliste pęcherzyki, których

rdzeniem jest mikrokropelka wody otoczona 
podwójną warstwą lipidów; w liposomach
wielowarstwowych

błony

lipidowe

umieszczone są na przemian z warstwami
wody.

• Do ich sporządzania stosowane są  głównie

fosfolipidy, glikolipidy i cholesterol.

• Liposomy mają średnicę od ok. 20 nm do

zakresu w μm. Ich błony mają grubość ok. 5
nm.

• Dzięki naturalnym i nietoksycznym składnikom

w porównaniu do innych nośników np.
nanokapsułek, znajdują coraz większe uznanie.

• Liposomy opisane w literaturze po raz pierwszy

w 1960 r. przez Banghama zostały użyte jako
nośniki leków w 1970 r. Liposomy mogą być
wykorzystywane

jako

nośniki

substancji

czynnych o kontrolowanym uwalnianiu.

• Badania wykazują możliwość włączenia substancji

leczniczej do wnętrza liposomu lub przyłączenia
kowalentnie leku do zewnętrznej powierzchni, co
daje

produkt

o

potencjalnie

zwolnionym

uwalnianiu leku.

• Dzięki

zastosowaniu

liposomów

zostały

zmniejszone efekty uboczne działania leków
(organizm jest chroniony przed wolną substancją
leczniczą) oraz poprzez skierowanie zamkniętej w
liposomach substancji czynnej do określonych
narządów

(targeting)

została

znacznie

podniesiona skuteczność działania.

• Obecnie dostępnych jest sześć preparatów

liposomowych

dla

czterech

leków:

amfoterycyny

B

(trzy

liposomowe

preparaty), cytarbiny, daunorubicyny i
doxorubicyny.

• Aby przedłużyć czas przebywania w

krążeniu liposomy można otrzymywać jako
pochodne związane z polietylenoglikolem
(PEG). Tak zmodyfikowane liposomy są
określane jako „stealth” liposomy.

Polimeryczne

mikrosfery

• Mikrosfery są  to monolityczne, porowate

mikrokuleczki o wielkości cząstek 1-
1000µm.

• Zbudowane są z polimerycznej matrycy, w

których

substancja

lecznicza

jest

rozpuszczona lub zawieszona.

• Polimer powinien być biodegradowalny i

biokompatybilny,

aby

po

uwolnieniu

substancji

leczniczej

bez

skutków

ubocznych uległ całkowitej biodegradacji.

• Korzyściami z zastosowania tej formy leku

jest wysoka specyficzność co do miejsca

działania oraz kontrolowane uwalnianie

leku, jednak cytotoksyczność polimerów

po uwolnieniu substancji leczniczej jest

często poruszanym aspektem. 

• Pierwszym lekiem, który był otrzymany

i umożliwiał kontrolowane uwalnianie
był peptyd leuprolid. Lek ten jest
włączany

do

biokompatybilnego

polimeru, który jest  przekształcany do
liofilizowanych

mikrosfer

podczas

procesu

fabrycznego. 

Rekonstytuowane

mikrosfery

są

podawane

domięśniowo

i

ulegają

rozkładowi uwalniając lek.

• Mikrosfera na bazie polimlecznu-co-

glikolanu (PLGA), polimerze o

szczególnym przebiegu biodegradacji,

trwałości i korzystnych właściwościach

mechanicznych zawierająca ludzki

hormon wzrostu przeszła kliniczną próbę

w 1999 r. Obecnie w handlu znajduje się

kilka preparatów na bazie polimerowej.

• W połowie lat 90 uwaga naukowców została

zwrócona

na 

nanocząstki 

zawierające

lipidowe matryce o średnicy mierzonej w nm
stabilizowane obecnością emulgatorów (SLN
-  solid lipid nanoparticles).

• Lipidy, z których zbudowane są matryce SLN

to

wysoko

oczyszczone

triglicerydy,

kompleksy glicerydów, a nawet woski.

• Zainkorporowana  substancja lecznicza

znajduje

się

pomiędzy

łańcuchami

tłuszczowymi i warstwami lipidów.

• SLN są dobrze tolerowane przez

organizm, zawarty w nich mało
stabilny lek jest chroniony przed
rozkładem,

ponadto

można

kontrolować uwalnianie z nich leku.

• Jednak często z powodu ograniczonej

pojemności

niosą

w

sobie

niewystarczający ładunek leku, który
może ulec jeszcze  zmniejszeniu 
podczas przechowywania.

• Oprócz polimerycznych mikrosfer i nanosfer

obecnie

prowadzone

są

badania

nad

zastosowaniem polimerycznych żeli, które można
zastosować jako preparaty o przedłużonym
uwalnianiu, o czasie uwalniania ponad 14 tygodni.

• Obecnie prowadzone są kliniczne próby mające

na

celu

uzyskanie

postaci

leków

przeciwnowotworowych: fluorouracylu i cis-
platyny, podawanych bezpośrednio do guza
nowotworowego.

• Przy użyciu polimerycznych żeli stosowane są

również iniekcje podskórne zawierające leuprolid.

Implanty

• Implanty są przeważnie sztywnymi, cylindrycznymi

kształtkami z polimeru o grubości 1 mm i długości
poniżej 10 mm z inkorporowaną substancja
leczniczą.

• Używane są jako preparaty o przedłużonym

działaniu albo w celu uzyskania wysokiego stężenia
leku w bezpośrednim otoczeniu tkanki docelowej.

• Implanty są  używane w sytuacjach, gdzie prowadzi

się chroniczną terapię albo kiedy lek należy
podawać wielokrotnie - jak w hormonalnej terapii
zastępczej. 

• Nowoczesną postacią leku są płynne

preparaty,

które

po

podaniu

podskórnym tworzą półstałe formy o
przedłużonym działaniu.

• Stosowane są tu półstałe polimery,

które

wstrzykuje

się

w

postaci

stopionej.

• W temperaturze ciała ludzkiego powstają półstałe formy o

przedłużonym działaniu, z których substancja lecznicza może

uwalniać się od jednego do kilku miesięcy.

• Formy te są odpowiednie do podawania parenteralnego.

• Aplikacja takiej postaci leku jest mniej inwazyjna i bolesna w

porównaniu do implantów, których podanie wymaga

interwencji

chirurga

oraz

zastosowania

znieczulenia

miejscowego.

• Substancje

lecznicze

np.

antybiotyki,

substancje

przeciwnowotworowe włączane są poprzez zmieszanie z

polimerem i mogą być podawane podczas zabiegu

chirurgicznego lub w postaci zastrzyku podskórnego stanowiąc

zbiornik leku o działaniu ogólnym.

Iniekcje bezigłowe

• Podawanie leków - domięśniowe i podskórne  związane jest z

użyciem igieł.

• Obecnie używana jest alternatywna metoda bezigłowa.

• Wykorzystywany jest tutaj zogniskowany wysokociśnieniowy

strumień roztworu leku, który przebija skórę powodując

umiejscowienie leku w tkance.

• Obecnie opracowano „biojector” do osobistego podawania leków

drogą podskórną albo domięśniową.

• Technika iniekcji bezigłowej umożliwia pacjentowi bezbolesną

iniekcję leku i usuwa ryzyko urazu.

• Iniekcje bezigłowe są najskuteczniejsze

przy podaniu podskórnym i śródskórnym.

• Iniekcje bezigłowe oferują możliwość

zwiększenia odpowiedzi immunologicznej
przy podawaniu śródskórnym szczepionek.

• Ograniczona biodostępność może być

spowodowana mało efektywnym podaniem
dawki leku do mięśnia. W związku z tym
wymagane są większe dawki leku dla
efektywnej

bezigłowej

iniekcji

domięśniowej.

Przykłady roztworów do

podawania pozajelitowego

• Solutio Ringeri roztwór do wlewu dożylnego

dożylnie, doszpikowo

• 1000 ml roztworu Ringera zawiera:

– 8,6 g chlorku sodu,

– 0,3 g chlorku potasu,

– 0,48 g (sześciowodnego) chlorku wapnia

– Woda do injekcji – do 1000,0 ml

• Co odpowiada następującym stężeniom jonów:

– jonów sodu (Na

+

) = 147,2 mmol/l,

– jonów chlorkowych (Cl

-

) = 155,7 mmol/l,

– jonów potasu (K

+

) = 4,0 mmol/l,

– jonów wapnia (Ca

2+

) = 2,2 mmol/l.

• pH = 5,0 – 7,5

• osmolarność = 309 mOsmol/l

• Wskazania do stosowania
• Odwodnienie

izotoniczne

bez

względu

na

przyczynę (wymioty, biegunka, przetoki, itp.) lub
odwodnienie hipotoniczne,

• Uzupełnienie płynów i elektrolitów w zasadowicy

hipochloremicznej,

• Hipochloremia,
• Hipowolemia jako skutek:

– oparzenia
– ubytku

wody/elektrolitów

w

trakcie

zabiegu

chirurgicznego,

– utraty krwi (wstrząs krwotoczny) – w celu wstępnego

wypełnienia łożyska naczyniowego;

• Płukanie

jam

ciała

podczas

zabiegów

chirurgicznych

• Jako rozcieńczalnik lub rozpuszczalnik dla leków i

koncentratów elektrolitów nie wykazujących
niezgodności.

• Preferowany

w

chorobie

oparzeniowej

(zwłaszcza w pierwszych dobach) jest roztwór
Ringera z dodatkiem mleczanu

ze względu na

jego

buforujące

właściwości

w

kwasicy

(niemleczanowej),

która

jest

istotnym

elementem

patofizjologii

tego

stanu

chorobowego

• Przeciwwskazania

• Bezwzględne:

– Stany przewodnienia.

• Względne:

– odwodnienie hipertoniczne

– stany wymagające ograniczeń w przyjmowaniu

sodu/wody (np. ciężka niewydolność nerek,

obrzęk płuc, zastoinowa niewydolność serca,

uogólnione obrzęki, nadciśnienie tętnicze)

– hipernatremia

– hiperchloremia

– hiperkaliemia; niewydolność nerek związana ze

zmniejszonym wydalaniem potasu

– hiperkalcemia

– jednoczesne stosowanie z glikozydami

naparstnicy lub lekami moczopędnymi

oszczędzającymi potas.

• Płyn

fizjologiczny

wieloelektrolitowy

izotoniczny

roztwór do wlewu dożylnego dożylnie, doszpikowo

• Skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych

• w 100 ml: 0,575 g chlorku sodu, 0,038 g chlorku potasu, 0,0394 g

sześciowodnego chlorku wapnia, 0,02 g sześciowodnego chlorku

magnezu, 0,462 g trójwodnego octanu sodu, 0,09 g dwuwodnego

cytrynianu sodu

• Osmolarność

-

295

mOsmol/l

• pH: 5,0 - 7,5

• Wskazania do stosowania

• Preparat jest stosowany do pozajelitowego wyrównania zaburzeń wodno-

elektrolitowych przy niedostatecznej, doustnej podaży płynów, do

nawadniania w okresie pooperacyjnym, przy nadmiernej utracie płynów i

elektrolitów spowodowanych wymiotami i biegunką.

• Dawkowanie ustalone jest w zależności od

zapotrzebowania na płyny i elektrolity.

• Maksymalna szybkość wlewu zależy od

stanu klinicznego pacjenta. Zaleca się
podawać z szybkością 3 ml/kg mc./godzinę
(210 ml/godzinę dla pacjenta o masie ciała
70 kg).

• Przeciwwskazania

– Ostra

niewydolność

nerek,

hiperwolemia,

hipernatremia, hiperkaliemia, hiperkalcemia,
obrzęk płuc.

• Przy zbyt szybkim podawaniu, szczególnie

u osób starszych i chorych ze zmniejszoną

tolerancją

na

przeciążenie

układu

krążenia, mogą występować: obrzęk płuc,

niewydolność krążenia.

• Podczas stosowania należy obserwować

stan kliniczny pacjenta i w miarę potrzeby

oznaczyć stężenie elektrolitów i parametry

równowagi kwasowo-zasadowej.

• Działania niepożądane

– Preparat jest zwykle dobrze tolerowany. Niekiedy

mogą powstać w miejscu podania stany zapalne
żyły, wynaczynienie krwi.

– Sporadycznie mogą wystąpić zakrzepy żylne,

podwyższenie temperatury.

– Jeżeli podczas stosowania wystąpi gorączka lub

inne powikłania należy przerwać podawanie płynu.

• Przedawkowanie

– W przypadku przedawkowania może wystąpić

hiperwolemia, szczególnie u osób z upośledzoną
czynnością nerek.

• Natrium chloratum 0,9%

roztwór do wlewu

dożylnego dożylnie, doszpikowo

• Działa nawadniająco, uzupełniając niedobory

płynów i słabo moczopędnie.

• Niewydolność kory nadnerczy i przedniego

płata przysadki. Cukrzyca. Rozległe
oparzenia, wymioty, wysoka temperatura.

• Ponadto sól fizjologiczna jest podstawowym

składnikiem kroplówek uzupełniających płyny
w organizmie oraz jest stosowana jako
rozpuszczalnik do wielu leków

• Morphine sulphate

 roztwór do wstrzyknięcia (10

mg/ml;
 20 mg/ml) domięśniowo, podskórnie,
 dożylnie, doszpikowo

• 1 ml zawiera:

– substancja czynna:

siarczan morfiny

– substancje pomocnicze:

chlorek sodu
pirosiarczyn sodu
wersenian dwusodowy
woda do wstrzykiwań

• Sposób działania

– Zmniejsza odczuwanie bólu, działa hamująco na ośrodek

oddechowy, może spowodować zahamowanie czynności

oddechowej i odruchu kaszlowego.

– Może gwałtownie obniżać ciśnienie tętnicze krwi aż do

spowodowania omdlenia.

– Podczas stosowania morfiny mogą wystąpić zaparcia i

zatrzymanie moczu.

– Morfina może powodować uzależnienie, szczególnie

narażone na to są osoby o skłonnościach do nadużywania

środków

chemicznych

i

osoby

stosujące

morfinę

długotrwale.

•  

Lignocainum hydrochloricum

 roztwór do wstrzyknięcia

100mg/2ml dożylnie, dotchawiczo, doszpikowo

• Lidokaina jest miejscowym środkiem znieczulającym

typu amidowego. Lidokaina blokuje przewodzenie
impulsów w komórkach nerwowych, co daje efekt
znieczulający.

• Preparat zaczyna działać po 3 minutach od momentu

wstrzyknięcia, a efekt działania utrzymuje się około 60
minut.

• Znieczulanie w skomplikowanych operacjach

dentystycznych.

• Ketoprofen

roztwór

do

wstrzyknięcia100mg/2ml domięśniowo,
dożylnie, doszpikowo

• Wskazania:

Leczenie

objawowe

zapalnych i zwyrodnieniowych schorzeń
reumatycznych (reumatoidalne zapalenie
stawów,

osteoartrozy).

Łagodzenie

niektórych zespołów bólowych (bóle o
umiarkowanym

nasileniu,

bolesne

miesiączkowanie).

• Glucosum 20% , Glucosum 5%

roztwór do

wstrzyknięcia  dożylnego (200 mg/ml)

roztwór do wlewu dożylnego, dożylnie,

doszpikowo

• Wskazania do stosowania

– W

celu

zapobiegania

niedoborów

energetycznych,

jako

składnik

węglowodanowy

w

żywieniu

pozajelitowym 

– Leczenie hipoglikemii.

•  

Atropinum sulfuricum

roztwór do

wstrzyknięcia  (0,5 mg/ml; 1 mg/ml)
domięśniowo, podskórnie, dożylnie,
dotchawiczo,  doszpikowo

• 1 ml roztworu zawiera:

* 0,5 mg/ml 1 mg/ml
* siarczan atropiny 0,5 mg 1 mg
* kwas solny 10% do pH ok. 3,2
* woda do wstrzykiwań do 1 ml

• Atropina jest silnym środkiem rozkurczowym

oddziałującym na system nerwowy.

• Atropinę w zastrzykach stosuje się w kolce

jelitowej, nerkowej i żółciowej.

• W chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy,

dychawicy oskrzelowej,

• Zaburzeniach przewodzenia impulsów w

mięśniu sercowych, w zawale serca.

• W parkinsonizmie.

• W zatruciu glikozydami nasercowymi, w

zatruciach niektórymi środkami chemicznymi.

• Atropinę podaje się również przedoperacyjnie.

• Amiodarone

roztwór do wlewów 150

mg/3ml, dożylnie, doszpikowo

• obniża częstotliwość impulsów

elektrycznych w mięśniu sercowym i w ten

sposób przeciwdziała nieregularnej pracy

serca – arytmiom

• stosuje się w leczeniu poważnych zaburzeń

w rytmie serca, gdy inne leki nie odniosły

skutku lub nie są dobrze tolerowane przez

chorego