Pierwotne niedobory z defektem

Limfocytów T i produkcja przeciwciał

Pierwotne niedobory odporności

Pierwotne niedobory odporności najczęściej objawiają się klinicznie we wczesnym
Dzieciństwie i stanowią poważny problem diagnostyczny i terapeutyczny.
Wrodzony niedobór odporności zapisał się w historii jako pierwsza choroba wrodzona
W której zastosowano terapię genową
Pierwszymi opisanymi niedoborami wrodzonymi odporności były: zespół Wiskotta-
Aldricha

Niedobory odporności mogą być spowodowane zarówno przez czynniki wewnętrzne,
Jak i zewnętrzne. Ogólny podział niedoborów odporności na pierwotne i wtórne
Wynika z ich epitopatogenezy:

Pierwotne, zwane również wrodzonymi

, powodowane są przez defekt genetyczny,

Wtórne, inaczej nabyte

, są skutkiem działania czynnika zewnętrznego lub

współistniejącej choroby

Pierwszymi opisanymi były: zespół Wiskotta-Aldricha oraz agammaglobulinemia i
ciężki złożony niedobór odporności opisany przez szwajcarskich naukowców.
W większości niedoborów udało się już znalść wadę genetyczną stanowiącą jej podłoże.

Klasyczny podział pierwotnych niedoborów odporności opiera się na typie komórek
dotkniętych wadą. Na jej podstawie wyróżnia się niedobory związane z defektem lub
brakiem:

 Limfocytów B,

 Limfocytów T,

 Komórek NK,

 Komórek żernych i składników dopełniacza

OBJAWY SUGERUJĄCE ZABURZENIA ODPORNOŚCI

(oprac. przez Konsult. Kraj. i Reg. w Immun. Klin. i PTIDiK

)



nawracające zakażenia dróg oddechowych w ciągu roku



dwa lub więcej zakażenia zatok w ciągu roku



powikłania pooperacyjne np. niegojące się rany



ponad dwumiesięczna antybiotykoterapia bez wyraźnej poprawy



dwa lub więcej zapalenia płuc w ciągu roku



nawracające ropnie skórne lub narządowe



przewlekająca się grzybica



dwa lub ciężkie zakażenia tkanek i narządów



nawracające zakażenia układu moczowego po wykluczeniu innych

przyczyn



uczucie przewlekłego zmęczenia

W wielu niedoborach defektem mogą być dotknięte różne rodzaje komórek, jak np.
w ciężkim złożonym niedoborze odporności czy zespole Wiskotta-Aldricha.
Można tez podzielić niedobory ze względu na mechanizm, którego zaburzenie
prowadzi do upośledzenia odporności:



dojrzewanie limfocytów, przykładem jest SCID związany z mutacja łańcucha gamma

w receptorze dla IL-2 albo zespół DiGeorge’a,



Przełączanie klas przeciwciał w limfocytach B np. zespół związany z dużym stężeniem

IgM,



Prezentacja antygenu, przykładem jest zepół „nagich” limfocytów



migracja leukocytów, np. Zespół Wiskotta-Aldricha, niedobory cząsteczek adhezyjnych

czy zespół WHIM,



mechanizmy zabijania patogenów zarówno zewnątrz- jak i wewnątrzkomórkowe, np..

przewlekła choroba ziarniniakowa, zespół Chediaka-Higashiego



regulacja odpowiedzi immunologicznej i apoptozy limfocytów, np. zespół IPEX czy

autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny



mechanizmy naprawy DNA, przykładem jest ataksja teleangiektazja czy zespół

Nijmegen

Pospolity zmienny niedobór odporności oraz izolowany

niedobór IgA

Pospolity zmienny niedobór odporności (common variable immunodeficiency-CVID)
Występuje w zależności od rasy z częstością 1 na 10-50 tys. Urodzeń, równomiernie
U obu płci, najczęściej objawiając się w 2 i 3 dekadzie życia. U chorych stwierdza się
Zmniejszone stężenie IgG i IgA, a u połowy także IgM, liczba limfocytów B jest
Prawidłowa lub obniżona, a ich proliferacja w odpowiedzi na antygen jest niezmieniona,
Jednak nie przekształca się w komórki plazm (common variable immunodeficiency-CVID)
Występuje w zależności od rasy z częstością 1 na 10-50 tyśs. Urodzeń, równomiernie
U obu płci, najczęściej objawiając się w 2 i 3 dekadzie życia. U chorych stwierdza się
Zmniejszone stężenie IgG i IgA, a u połowy także IgM, liczba limfocytów B jest
Prawidłowa lub obniżona, a ich prolieracja w odpowiedzi na antygen jest niezmieniona,
Jednak nie przekształca się w komórki plazmatyczne.Pierwsze objawy choroby to
Nawracające zakażenia dróg oddechowych, których przyczyną sa bakterie Haemophilius,
paciorkowce , a także mikoplazmy.
U osób z CIVD obserwuje się większą częstość występowania chorób
Autoimmunizacyjnych. Dotycz to około 10% pacjentów. Najczęściej obserwuje się
Małopłytkowość, niedokrwistość chemolityczną lub neuropenię. W zespole tym wyższe
Jest również ryzyko wystąpienia chłoniaków i nowotworów przewodu pokarmowego

Izolowany niedobór IgA

Jest najczęstszym wrodzonym niedoborem odporności. Występuje ze zmienną
Częstotliwością w zależności od razy (od 1 na 500 urodzeń rasy kaukaskiej do 1
Na 18 tys. U Japończyków0. Zespół rozpoznaje się wówczas, gdy stężenie IgA
W surowicy (i wydzielinach) jest mniejsze niż 0,05 g/l, natomiast stęzenie przeciwciał
Innych klas pozostaje prawidłowe. Brak jest zarówno IgA1, jak IgA2. Podobnie jak w
CVID, objawami niedoboru są nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych,
rozpoczynjaće się zazwyczaj w wieku kilku lat.

Obydwa zespoły uważa się obecnie za dwie różne postacie tej samej choroby-
Przemawiają za tym liczne przykłady rodzinnego występowania obydwu zespołów, a
Także przypadki przechodzenia niedoboru IgA w CVID.

Niedobór odporności związany ze zwiększonym stężeniem

IgM (zespół hiper-IgM)

Nazwa ta obejmuje grupę heterogennych zespołów o różnym podłożu genetycznym
I sposobach dziedziczenia, które łączy defekt w dojrzewaniu limfocytów B – zaburzenie
Przełączania klas przeciwciał. Wspólnymi objawami są nawracające zakażenia bakteryjne
dróg oddechowych i przewodu pokarmowego. W badaniach laboratoryjnych zaburzenie
Odporności humoralnej potwierdzają bardzo małe lub niewykrywalne stężenia IgA oraz
IgG, przy zwiększonym lub normalnym stężeniu IgM.

Niedobór odporności ze zwiększonym stężeniem IgM sprzężony z chromosomem X
(ok. 30% przypadków) był jednym z pierwszych opisanych pierwotnych niedoborów.
Podłożem genetyznym tej postaci zespołu jest mutacja genu kodującego ligand dla CD 40
(CD154). Cząsteczka ta, należąca do nadrodziny TNF, jest obecna na aktywowanych
Limfocytach T.

CD 154 wiążąc się z CD 40 na limfocytach B przekazuje sygnał niezbędny do zmiany
Izotypu wytwarzanych przeciwciał z IgM na IgG, IgA lub IgE. Brak tego receptora powoduje
Zatrzymanie limfocytów B na etapie syntezyIgM, nie ma tez ośrodków rozmnażania w
Węzłach limftycznych

U 20% chorych występują reakcje autoimmunizacyjne.

Leczenie polega na podawaniu przeciwciał jedak pomimo terapii zastępczej,rokowanie
jest złe ( mniej niż 30% chorych dożywa 25 lat).

Inne postacie zespołu hiper-IgM dziedzczone autosomalnie recesywne mogą być
Spowodowane mutacjami w genach:



AICDA kodującym indukowaną deaminazę cytydynową, enzym uczestniczący w

obróbce RNA i DNA, który pełni ważna rolę w przełączaniu klas przeciwciał i
hipermutacjach somatycznych. Cecha charakterystyczną tej choroby jest to, że w
przeciwieństwie do zespołu sprzężonego z chromosomem X nie występują zakażenia
oportunistyczne i często diagnoza następuje dopiero w 2-3 dekadzie życia.



UNG kodującym glikozylazę uracylu; jest to kolejny enzym uczestniczący w

przełączaniu klas przeciwciał i hipermutacjach somatycznych, odpowiedzialny za
deglikozylację uracylu powstałego wskutek aktywności AID. Postać ta jest klinicznie
zbliżona do związanej z mutacją w AICDA;



TNFRSF5 kodującym CD40 w tym zespole, podobnie jak w sprzężonym z płcią,

występują zakażenia oportunistyczne

Niedobory podklas IgG

Niedobory w obrębie poszczególnych klas IgG są dosyć trudne do diagnostyki, ze
Względu na dużą zmienność w populacji. Najczęściej są też asymptomatyczne. U
Zdrowych dawców krwi wykrywa się niedobory poszczególnych podklas IgG bez
Zwiększonej podatności na infekcje.
Niedobór przeciwciał IgG1,które stanowią większość immunologiczną IgG w surowicy,
Zazwyczaj jest elementem pospolitego zmiennego niedoboru odporności.
Izolowany niedobór IgG1 występuje niezwykle rzadko. U dzieci najczęściej spotyka się
Niedobór IgG2, a u dorosłych IgG3. Niedobór IgG2 jest związany ze słabszą odpowiedzią
Na antygeny polisacharydowe będące składnikami otoczki wielu bakterii.
Przeciwciała podklasy IgG4 mogą być niewykrywalne u zdrowych ludzi, dlatego trudno
Mówić o niedoborze odporności związanym z ich brakiem, chociaż i niewielkiej grupy osób
Z niewykrywalnymi przeciwciałami IgG4 i nawracającymi zakażeniami udaje się poprawić
Odporność podając preparaty przeciwciał

Niedobory odporności ze zwiększonym stężeniem

IgE (zespół Joba, zespół hiper-IgE)

Zespół ten występuje niezwykle rzadko (poniżej 1 na 10

6

urodzeń) i charakteryzujące się

Triada objawów pojawiająca się we wczesnym dzieciństwie: dużym stężeniem IgE,
przekraczającym 2000 IU/ml, nawracającymi ropniami skóry o etiologii gronkowcowej
Oraz ciężkimi, nawracającymi zapaleniami płuc.

Większość przypadków jest spontaniczna, ale opisano także postacie występujące
Rodzinnie, dziedziczone zarówno autosomalnie dominująco ( z zaburzeniami w układzie
Kostnoszkieletowym), jak i recesywnie (bez zaburzeń w ukłądzie kostnoszkieletowym,ale
Z towarzyszącą eozynofilią i komplikacjami neurologicznymi, najgorzej rokujące)

Chorzy z tym zespołem maja większą częstość występowania niektórych nowotworów,
Przede wszystkim chłonniaków. Patogeneza choroby nie jest wyjaśniona, przyczyn
Zespołu upatruje się w zaburzonej równowadze funkaji limfocytów Th1 i Th2.

Niedobory odporności z przewagą

zaburzeń czynności limfocytów T

Zespół DiGeorge’a

Zespół ten jest spowodowany zaburzeniami w rozwoju embrionalnym, którch przyczyną w
90% przypadków są dlecje ( a najczęściej mikrodelecje) fragmentu chromosomu 22.
Ponieważ takie delecje zaburzają rozwój struktur wywodzących się z 3 i 4 kieszonki
Gardłowej, dzieci urodzone z tym zespołem aja deformacje części twarzowej czaszki,
Wady serca i dużych naczyń oraz brak lub niedorozwój grasicy i przytraczyc. W zespole
Tym objawy ze strony układu odpornościowego wahaja się w zależności od liczby
Limfocytów T, która może być tylko nieznacznie obniżona przy hipoplazji grasicy występuje
Ich całkowity brak w krążeniu.
Skuteczną terapią ciężkiej postaci zespołu DiGeorge’a jest przeszcep szpiku. U chorych
Z łagodniejszą postacią może dochodzić do korekcji niedoboru wskutek ektopowego
Rozwoju grasicy.

Opisano wiele innych zespołów, w których dochodzi do delecji fragmentu 22 chromosomu-
22q11-ter. Są to:



zespół Shprintzena



zespół Caylera



zespół Optiza



oraz kilka innych

Selektywny niedobór limfocytów T ze

zmniejszoną aktywnością fosforylazy nukleozydów

purynowych

Zespół ten dziedziczny jest autosomalnie recesywnie, spowodowany jest defektem w
Genie kodującym fosforylazę nukleozydów purynowych. Przy braku tego enzymu
Dochodzi do gromadzenia się toksycznych metabolitów, deoksyguanozyny i deoksyGTP.
Limfocyty T są znacznie bardziej wrażliwe na akumulację tych związków w porównaniu
z limfocytami B, dlatego niedobór ma łagodniejszy charakter niż niedobór innego enzymu
Uczestniczącego w katabolizmie puryn- deaminazy adenozynowej. U chorych z tym
Niedoborem przeważają nawracające zakażenia wirusowe.

Niedobór odporności z brakiem limfocytów CD8

+

Jest to bardzo rzadki niedobór odporności dziedziczony autosomalnie recesywnie.
Defekt dotyczy kinazy tyrozynowej ZAP-70, uczestniczącej w przekazywaniu sygnału
W limfocytach T. Obserwuje się dużą różnorodność w obrazie klinicznym tego
Niedoboru – od umiarkowanego nasilenia i nfekcji, aż do obrazu przypominającego
Cieżkie złożone niedobory odporności. U pacjentów z tym zespołem występuje
Prawidłowa albo podwyższona liczba limfocytów pomocniczych CD4

+

przy całkowitym

Braku limfocytów CD8

+

http://www.immuno.amp.edu.pl/dzien4.htm