Zespół

Zespół

patologiczny, u

patologiczny, u

podstaw którego

podstaw którego

leży uogólniona

leży uogólniona

aktywacja

aktywacja

krzepnięcia krwi

krzepnięcia krwi

•

Wstrząs

Wstrząs

•

Zakażenia

Zakażenia

•

Powikłania ciąży i

Powikłania ciąży i

porodu

porodu

•

Nowotwory

Nowotwory

•

Choroby układu

Choroby układu

krwiotwórczego

krwiotwórczego

•

Rozległe

Rozległe

uszkodzenie tkanek

uszkodzenie tkanek

•

Choroby wątroby

Choroby wątroby

DIC

DIC

-

Disseminated Intravascular

Coagulation

Rozsiane krzepnięcie

śródnaczyniowe

Choroba

Objaw

DIC

DIC

SIRS

SIRS

MOD

MOD

S

S

MODS





Zap

alen

ie

Zap

alen

ie





Zap

alen

ie

Zap

alen

ie





Krz

epn

ięci

e

Krz

epn

ięci

e





Krz

epn

ięci

e

Krz

epn

ięci

e





Fibr

Fibr

yno

liza

yno

liza





Fibr

Fibr

yno

liza

yno

liza

Vervloet et al. Semin Thromb Hemost. 1998;24:33; Esmon. Immunologist.

Vervloet et al. Semin Thromb Hemost. 1998;24:33; Esmon. Immunologist.

1998;6(2):84.

1998;6(2):84.

Utrata równowagi między

Utrata równowagi między

zapaleniem, krzepnięciem i

zapaleniem, krzepnięciem i

fibrynolizą na poziomie

fibrynolizą na poziomie

mikrokrążenia doprowadza do

mikrokrążenia doprowadza do

rozwoju dysfunkcji narządów

rozwoju dysfunkcji narządów

DIC

DIC

Rozsiane, obfite

Rozsiane, obfite

powstawanie skrzeplin w

powstawanie skrzeplin w

mikrokrążeniu

mikrokrążeniu

Rozsiane, obfite

Rozsiane, obfite

powstawanie skrzeplin w

powstawanie skrzeplin w

mikrokrążeniu

mikrokrążeniu

Niewydolność

Niewydolność

wielonarządow

wielonarządow

a

a

Wychwytywanie

Wychwytywanie

czynników

czynników

krzepnięcia i

krzepnięcia i

płytek w tych

płytek w tych

skrzeplinach

skrzeplinach

Koagulopatia ze

Koagulopatia ze

zużycia

zużycia

NASTĘPSTWA

NASTĘPSTWA

DIC

DIC

Niedobó

Niedobó

r płytek i

r płytek i

czynnikó

czynnikó

w

w

krzepnię

krzepnię

cia

cia

Koagulopat

Koagulopat

ia ze

ia ze

zużycia

zużycia

SKAZ

SKAZ

A

A

Wtórna

Wtórna

aktywacj

aktywacj

a

a

fibrynoli

fibrynoli

zy

zy

Aktywacj

Aktywacj

a układu

a układu

dopełniac

dopełniac

za

za

Uszkodze

Uszkodze

nie

nie

erytrocytó

erytrocytó

w

w

MOD

MOD

S

S

Upośledzeni
e degradacji
czcz
krzepnięcia

Upośledze

Upośledze

nie

nie

syntezy

syntezy

czcz

czcz

krzepnięci

krzepnięci

a

a

Aktywacja

Aktywacja

PK do K

PK do K

Uwolnien

Uwolnien

ie kinin

ie kinin

Wzrost

Wzrost

przepuszczalności

przepuszczalności

naczyń

naczyń

CYTOKINY

CYTOKINY

TF

TF

TM

TM

tPA

tPA

PAI-1

PAI-1

ADHEZYNY

ADHEZYNY

Zaburzo

Zaburzo

na

na

regulacj

regulacj

a

a

przepływ

przepływ

u

u

Rozszerze

Rozszerze

nie

nie

naczyń

naczyń

Zwiększona

Zwiększona

przepuszczaln

przepuszczaln

ość naczyń

ość naczyń

MOD

MOD

S

S

Intensive Care Med.2001

Intensive Care Med.2001

supp.1

supp.1

EFKT – DIC

EFKT – DIC

•

ATIII

ATIII

•

BC

BC

•

FIBRYNOLIZ

FIBRYNOLIZ

A

A

UKŁAD KRZEPNIĘCIA A REAKCJA

UKŁAD KRZEPNIĘCIA A REAKCJA

ZAPALNA

ZAPALNA

PRO-ZAPALNE

PRO-ZAPALNE

CYTOKINY

CYTOKINY

tPA

PAI
1

ZAHAMOWANI
E FIBRYNOLIZY

CRP

CRP

TF

TF

Neutro
file

Elastaz
a

Spadek

AT

AT

III

III i C1-
inhibitor

Zahamowa

nie

TM

TM

Spadek

BC

BC

Intensive Care Med.. 2001

Intensive Care Med.. 2001

supp.1

supp.1

Wartość diagnostyczna badań

laboratoryjnych w DIC

• Fragment protrombiny 1+2
• D-dimer
• AT III
• Fibrynopeptyd A
• PF 4
• FDP
• Liczba płytek
• TT
• Fibrynogen
• PT
• aPTT

W

a

rt

o

ść

W

a

rt

o

ść

m

a

le

ją

ca

m

a

le

ją

ca

Wg Bick R.

Wg Bick R.

Semin.Thromb.Hemost,1998,24

Semin.Thromb.Hemost,1998,24

Markery aktywacji

Markery aktywacji

krzepnięcia

krzepnięcia

•

F 1+2 – marker Xa

F 1+2 – marker Xa

•

FA; FB

FA; FB

•

TAT

TAT

•

SF –

SF –

rozpuszczalna

rozpuszczalna

fibryna – marker trombiny

fibryna – marker trombiny

Markery aktywacji

Markery aktywacji

fibrynolizy

fibrynolizy

•

PAP

PAP

•

D-dimery

D-dimery

System punktowy

diagnostyki DIC

M. Yu at al. Crit Care Med. 2000 vol.28, No.6

„Tło” kliniczne

1

Objaw kliniczny (wykrzepiania,
skazy)

1

 PT lub aPTT lub TT

1

Małopłytkowość (< 130)

1

 Fibrynogenu (< 150 mg/dl)

1

 FDP ( >10 g/ml )

1

 D-dimer (> 0.25 g/ml )

1

 AT (< 75% )

1

Suma

8

DIC

5

5

DIC - leczenie

DIC - leczenie

1. Rozsądne, ale

1. Rozsądne, ale

agresywne leczenie

agresywne leczenie

przyczynowe,

przyczynowe,

2.Intensywna terapia

2.Intensywna terapia

wspomagająca,

wspomagająca,

3.Lecznicze uzupełnianie

3.Lecznicze uzupełnianie

inhibitorów

inhibitorów

krzepnięcia.

krzepnięcia.

4.Leczenie

4.Leczenie

przeciwzakrzepowe.

przeciwzakrzepowe.

Czy istnieje

Czy istnieje

jeden lek na

jeden lek na

DIC ?

DIC ?

NIE !

NIE !

!!

!!

Inhibitory trombiny

Inhibitory trombiny

:

:

AT III

AT III

Białko C; Białko

Białko C; Białko

S

S

HEPARYNA

HEPARYNA

???

???

O przeżyciu pacjenta z DIC

O przeżyciu pacjenta z DIC

decyduje

decyduje

czas

czas

rozpoczęcia

rozpoczęcia

leczenia

leczenia

Dawkowanie AT III:

Zalecana dawka AT III u chorych z

DIC

• 20 - 40 j. / kg, utrzymując aktywność

około 100 – 150 %,

• monitorowanie aktywności AT III co

3 h

AT III

AT III

Naturalny

Naturalny

inhibitor

inhibitor

krzepnięcia

krzepnięcia

Inaktywuje

Inaktywuje

plazminę,

plazminę,

kalikreinę,

kalikreinę,

trypsynę

trypsynę

komplement,

komplement,

inaktywuje

inaktywuje

elastazę

elastazę

Uwalnia

Uwalnia

PGI1

PGI1

Przy jej braku

Przy jej braku

heparyna nie

heparyna nie

działa

działa

Jest czynnikiem
rokowniczym

Marshall JC Crit Care Med 2001, 29:S99; Balk A et al. Sepsis Handbook
Vanderbilt University Medical Center, NISE 2001; Kidokoro A.et al.
Shock 1996;5:223-228

Białko C

Białko C

+ Białko S + trombina

+ Białko S + trombina

+ TM

+ TM

Glikoproteina syntetyzowana w wątrobie,

c.cz. 50 - 62 tys.D

• Stężenie w surowicy wynosi 4,8 mcg/ml
• Okres półtrwania 6godz.

•

Niedobór wrodzony przenoszony

Niedobór wrodzony przenoszony

autosomalnie dominująco, u

autosomalnie dominująco, u

heterozygot

heterozygot

-

-

nawracające powikłania zakrzepowo –

nawracające powikłania zakrzepowo –

zatorowe; u

zatorowe; u

homozygot

homozygot

(niemowlęta od

(niemowlęta od

rodziców blisko spokrewnionych) –

rodziców blisko spokrewnionych) –

purpura

purpura

fluminans

fluminans

•

Niedobór nabyty – niewydolność wątroby;

Niedobór nabyty – niewydolność wątroby;

DIC;

DIC;

•

We krwi krąży w postaci nieaktywnej,

We krwi krąży w postaci nieaktywnej,

jako proenzym

jako proenzym

•

Hamowane jest przez

Hamowane jest przez

inhibitor protein

inhibitor protein

C

C

,

,





1 antytrypsynę.

1 antytrypsynę.

•

Obniżenie Białka C utrzymuje się

Obniżenie Białka C utrzymuje się

długo po zadziałaniu czynnika

długo po zadziałaniu czynnika

wywołującego zaburzenia

wywołującego zaburzenia

koagulologiczne.

koagulologiczne.

Crit Care Med. 2000, 28,44

Crit Care Med. 2000, 28,44

EPCR

EPCR

PC

PC

Trombina

Trombina

APC

APC

endotelium

TM

TM

EPCR

EPCR

P/zakrzepo

P/zakrzepo

we

we

Profibrynolityc
zne

P/zapalne

Blokuje
czynnik Va i
VIIIa
D-dimery
;TAT

hamuje PAI-1

hamuje

produkcję
TNF przez
monocyty

ogranicza

syntezę
(TAFI)

blokuje

adhezję
leukocytów
do selektyn

ATIII
BC
PAI

ogranicza
indukowaną
przez trombinę
odpowiedź
zapalną
IL-6 ;TNF

B

C

A

B

C

A

Dlaczego w sepsie forma

aktywna białka C ?

TM

TM

w zetknięciu z receptorami

w zetknięciu z receptorami

EPCR

EPCR

(endothelial protein cell receptor

(endothelial protein cell receptor

),

),

których największa liczba znajduje się w

których największa liczba znajduje się w

płucach i sercu, zwiększa1000 x

płucach i sercu, zwiększa1000 x

aktywność białka C

aktywność białka C

Sepsa

Sepsa

– uszkodzenie śródbłonka naczyń -

– uszkodzenie śródbłonka naczyń -

mniejsza ilość TM oraz mniejsza liczba

mniejsza ilość TM oraz mniejsza liczba

receptorów EPCR.

receptorów EPCR.

Dlatego silniejsze działanie lecznicze może

Dlatego silniejsze działanie lecznicze może

przejawiać forma aktywna,

przejawiać forma aktywna,

Crit. Care Med. 2000, 28, 49

Crit. Care Med. 2000, 28, 49

Lecznicze uzupełnianie

inhibitorów krzepnięcia

C1 - inhibitor

C1 - inhibitor

blokuje

blokuje

wewnętrzpochodny

wewnętrzpochodny tor

krzepnięcia.

Lecznicze uzupełnianie

Lecznicze uzupełnianie

inhibitorów krzepnięcia

inhibitorów krzepnięcia

•

TFPI

TFPI

-

-

specyficzny inhibitor

specyficzny inhibitor

czynnika tkankowego

czynnika tkankowego

–

–

(TIFACOGIN – rTFPI)

(TIFACOGIN – rTFPI)

•

anty - TF

anty - TF

- monoklonalne

- monoklonalne

przeciwciała anty - TF.

przeciwciała anty - TF.

TFPI

TFPI

Xa

Xa

VIIa+T
F+Fosfo
lipid+C
a

heparyn

heparyn

a

a

uwalni
a

aktywu
je

(tissue factor pathway

inhibitor)
specyficzny tkankowy
inhibitor toru
zewnętrznego krzepnięcia



Synteza

Synteza

–

wątroba ,
śródbłonek
naczyń ,
megakariocyty



Elastaza

Elastaza

-inaktywuje
TFPI



Heparyna

Heparyna –

stymuluje
uwalnianie

NOWE LEKI W

NOWE LEKI W

DIC

DIC

Rodzaj terapii

Mechanizm

Mechanizm

działania

działania

Zaawansowane

Zaawansowane

prace

prace

INHIBITORY

INHIBITORY

PROTEAZ

PROTEAZ
•

Aprotynina

Aprotynina

•

Gabeksan

Gabeksan

•

A1-antytrypsyna

A1-antytrypsyna

•

AT III

AT III

Hamują

kalikreinę,plazminę
IIa,Xa,plazminę,kalikre
inę
IIa,XIa,XIIa,kalikreinę
Wiele proteaz

Badania

Na zwierzętach
Kliniczne
Na zwierzętach
Kliniczne

Inhibitory TF

Inhibitory TF
•

p/ciała

p/ciała

monoklonalne

monoklonalne
•

dwutiokarbaminian

dwutiokarbaminian

y

y

Hamują

Hamują

Aktywność TF

Aktywność TF

Transkrypcję genu TF

Transkrypcję genu TF

Badania

Badania

Na zwierzętach

Na zwierzętach

Na zwierzętach

Na zwierzętach

•

Pentoksyfilina

Pentoksyfilina

•

APC

APC

•

TM

TM

•

Antagonista

Antagonista

PAF

PAF

•

Hamuje wczesną

Hamuje wczesną

aktywację genu TNF,Il-

aktywację genu TNF,Il-

6,TF

6,TF
•

Inaktywuje Va,VIIIa

Inaktywuje Va,VIIIa

•

Wiąże IIa, aktywuje

Wiąże IIa, aktywuje

BC

BC
•

Chroni przed

Chroni przed

indukowanym

indukowanym

endotoksyną wzrostem

endotoksyną wzrostem

TNF

TNF

•

Na zwierzętach

Na zwierzętach

•

Kliniczne

Kliniczne

•

Na zwierzętach

Na zwierzętach

•

Na zwierzętach

Na zwierzętach

Wg Carey
M.Am.J.Hematol,1998,59,65-73

ROLA HEPARYNY W LECZENIU

ROLA HEPARYNY W LECZENIU

DIC

DIC

Nie wywiera korzystnego wpływu na przebieg

Nie wywiera korzystnego wpływu na przebieg

DIC na tle posocznicy

DIC na tle posocznicy

( Anaesth. 2002, 91:

( Anaesth. 2002, 91:

695)

695)

Heparyna stosowana w zespole DIC zwiększała

Heparyna stosowana w zespole DIC zwiększała

śmiertelność

śmiertelność

(

(

Intensive Care Med. 2001, 27, 116)

Intensive Care Med. 2001, 27, 116)

Heparyny LMHW mają rekomendację A w

Heparyny LMHW mają rekomendację A w

zapobieganiu zakrzepicy żylnej, której sprzyja

zapobieganiu zakrzepicy żylnej, której sprzyja

sepsa i związanych z tym powikłań zatorowych

sepsa i związanych z tym powikłań zatorowych

(

(

Crit Care Med. 2003, 31, 1359)

Crit Care Med. 2003, 31, 1359)

Nadal nie ustalono wskazań do leczenia heparyną.

Nadal nie ustalono wskazań do leczenia heparyną.

Nie ma też przekonywujących dowodów, że

Nie ma też przekonywujących dowodów, że

ogranicza chorobowość i śmiertelność w DIC

ogranicza chorobowość i śmiertelność w DIC

(

(Carey M. Am.J.Hematol, 1998,59,65-

73)

HEPARYNA

w DIC

Wskazania:

Wskazania:

•

DIC w przebiegu choroby nowotworowej

DIC w przebiegu choroby nowotworowej

•

Profilaktyka ŻChZZ (LMWH lub UH)

Profilaktyka ŻChZZ (LMWH lub UH)

•

Plamica piorunująca (dawki lecznicze)

Plamica piorunująca (dawki lecznicze)

•

Zakrzepica dużych naczyń (dawki

Zakrzepica dużych naczyń (dawki

lecznicze)

lecznicze)

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania

•

Uszkodzenie OUN w przebiegu DIC

Uszkodzenie OUN w przebiegu DIC

•

DIC w przebiegu ciężkiej niewydolności wątroby

DIC w przebiegu ciężkiej niewydolności wątroby

•

Większość przypadków DIC wywołanych

Większość przypadków DIC wywołanych

powikłaniami ginekologicznymi

powikłaniami ginekologicznymi

•

Znaczna małopłytkowość

Znaczna małopłytkowość

DZIĘKUJĘ ZA

DZIĘKUJĘ ZA

UWAGĘ

UWAGĘ