Odporność wrodzona-związek z odpornością

adaptacyjną

Uklad odpornościowy zawiera dwa zintegrowane ze sobą systemy: a) odporności
naturalnej (wrodzonej), b) adaptacyjnej. Odporność naturalna stanowi ewolucyjnie
starszą formę. Wiele jej genów występuje w prymitywnych organizmach
wielkomórkowych (rośliny i zwierzeta) i bezkręgowców. Uklad ten składa się z
komórek (makrofagi, komorki dentrytyczne, granulocyty, limfocyty NK) i białek
(cytokiny, interferony, chemokiny, uklad dopełniacza, białka ostrej fazy, defensyny,
etc. Cechy czynnościowe: 1) szybka reakcja z patogenami, bez cech swoistości, 2)
brak pamięci immunologicznej, 3) ekspresja receptorów komórkowych kodowanych przez
geny obecne w linii zarodkowej (germ line);

U kręgowców pojawia się odporność adaptacyjna, zalezna od limfocyttów T i B. Cechy
czynnościowe: 1) wymagany czas od 5-7 dni dla skutecznej I reakcji z patogenami, 2)
pamięć immunologiczna, 3) restrykcja klonalna receptorów rozpoznajacych antygen, 4)
nieograniczona liczba swoistości dla potencjalnych antygenow różnorodność swoistości
receptorów (repertuar swoistości) powstaje w wyniku rekombinacji DNA (genów
somatycznych w procesie dojrzewania limfocytów w grasicy (T limfocyty) i szpiku
kostnym (B limfocyty).

.

Zasadnicza róznica czynnościowa pomiędzy wrodzonym a adaptacyjnym
układem odporności polega więc na: a) angażowaniu odrębnych receptorów
komórkowych, b) innych mechanizmach rozpoznawania struktur patogenów.

Receptory komorkowe układu odporności wrodzonej rozpoznają zaledwie
kilkaset swoistości. Poszczegolne receptory są identyczne dla szystkich komórek
wykazujacych jego ekspresję (np.receptor CD14 jest identyczny w dla całej populacji
makrofagów).

Swoistości rozpoznawane przez te receptory występują tylko wśród drobnoustrojow, a
nie pochodza od gospodarza. Dotyczą tych struktur, które są charakterystyczne dla
szerokiej populacji drobnoustrojów (np. obecność LPS jest typowa dla wszystkich
bakterii gram ujemnych).

Cechy genetyczne tych receptorów sa przekazywane następnym generacjom,
a ich swoistosci predysponują do rozpoznania określonych struktur komórkowych
obcego pochodzenia.

Aktywacja ukladu komórek odporności wrodzonej zawsze poprzedza generowanie
odpornośco adaptacyjnej i kształtuje jej kierunek różnicowania się. Proces ten zależy
od ekspresji określonych czynników kostymulacyjnych.

Cechy charakterystyczne receptorow komórkowych układu
odporności wrodzonej i adaptacyjnej.

Ogromna roznorodność repertuaru swoistości, która jest stale tworzona de novo w
populacji limfocytów poprzez przypadkowe mutacje somatyczne, co powoduje że
immunokompetentne limfocyty potencjalnie mogą rozpoznać każdą swoistość
albo jako: a) obcą (reakcje odpornościowe), b) własną (autoagresja), c) skierowaną na
antygeny środowiskowe (reakcje z nadwrażliwości). Rozwiązanie w postaci mutacji
somatycznych dla tworzenia nowych swoistości receptora dla antygenu rozwinęło się
z powodu ograniczonej liczebności ludzkiego genomu (75.000- 100.000 genów),
z których większość nie ma nic wspólnego z układem odpornościowym).Dla
porównania szacunkowa ilość swoistości antygenowych rozpoznawanych w populacji
komórek T wynosi 10

18

, a w populacji komorek B 10

14

.

Receptory komórek wrodzonego układu odpornościowego rozpoznają co najwyzej kilkaset
swoistośći, powszechnie występujacych w róznych gatunkach drobnoustrojów. Struktury
te określa się jako „pathogen associated molecular pattern”, a receptory je rozpoznające
„pattern recognition receptors”. Do najpowszechniej reprezentowanych struktur
rozpoznawanych przez te receptory należą: LPS, peptydoglikan, kwas lipotechojowy,
mannany (cukry proste o strukturze mannozy), bakteryjny DNA, dwuniciowy RNA i
glukany. Chociaż rozpoznawane struktury drobnoustrojów są chemicznie różne to mają
cechy wspólne: 1) produkowane są tylko przez drobnoustroje, a nie przez ich gospodarza, 2)
są istotne dla przeżycia drobnoustrojów,3) występują bardzo powszechnie w populacji
drobnoustrojów (np.. LPS jest typowy dla wszystkich gram ujemnych bakterii).

Pattern recognition receptors:

1) kodowane przez geny linii zarodkowej. Ekspresja na wielu typach komórek wrodzonego ukła-
du odporności, głownie profesjonalnych komorek prezentujacych antygen: monocyty, makro-
fagi komorki dentrytyczne i limfocyty B. 2) nie wykazuja restrykcji klonalnej, tj. ich swoistość
jest identyczna wśród komórek danej populacji (np.. makrofagów), 3) ich kontakt z rozpozna-
waną strukturą drobnoustrojów indukuje natychmiastowa reakcję efektorową, zazwyczaj bez
proliferacji.

Strukturalnie „pattern recognitition receptors” należą do wielu rodzin białek. Czynnościowo
dzielą na trzy grupy: wydzielnicze, endocytarne, sygnałowe. Wydzielnicze działaja jako
opsoniny które łącza się z określonymi strukturami blon komórkowych drobnoustrojow , co ułatwia
ich rozpoznanie przez uklad dopelniacza i fagocyty.

Najlepiej scharakteryzowanym receptorem tej klasy jest lektyna wiaząca mannan (mannan -
binding lectin- MB). Wystepuje jako skladnik surowicy, produkowana w watrobie (komponenta
tzw odpowiedzi ostrej fazy). Wiąże się z grupami weglowodanowymi ściany komorkowej
bakterii gram dodatnich i ujemnych , niektórymi wirusami i pasożytami. Jest czynnościowo
związana jest z 2 proteazami serynowymi, tj. MASP-1 i MASP-2 (mannan-binding lectin- asso-
ciated proteases 1 i 2). Proteazy te są podobne do innych proteaz serynowych tj. C1r i C1s,
zapoczatkowujacych droge klasyczna aktywacji dopełniacza.. Podobnie jak te proteazy tak i
MASP-1 i MASP-2 po aktywacji powoduja proteolizę skladowej C3 dopełniacza i aktywację
konwertazy C3, wzmagajac aktywację ukladu dopelniacza. W odróznieniu od proteaz C1
ich aktywacja nie zalezy od kompleksow immunologicznych , lecz wiązania ligand
drobnoustrojow przez MB.

Pattern-recognition receptors- cd

Receptory pośredniczace w endocytozie ( endocytic pattern recognition receptors)
występuja w blonie komorkowej fagocytów. Rozpoznanie odpowiednich struktur
drobnoustroju (pathogen -associated molecular pattern) przez te receptory indu-
kuje proces endocytozy i przechodzenie patogenu do lizosomow (destrukcja) oraz
powoduje powstawanie immunogennych peptydow łączacych się z MHC wewnątrz
fagocyta i transport kompleksu MHC/peptyd na powierzchnię komorek. Takimi
receptorami są: receptor wiazący mannozę oraz scavenger receptor makrofagow.

Receptory sygnałowe. Rozpoznają struktury drobnoustrojów (pathogen-associa-
ted molecular pattern) i transmituja sygnaly indukujace ekspresję wielu genów
odpowiedzi immunologicznej, w tym kodujacych syntezę cytokin prozapalnych.
Do receptorów tej grupy należą tzw receptory toll. Zidentyfikowane po raz pierwszy
u muszki owocowej (drosophila). Sekwencja genu toll wykazała, ze koduje on bialko
przezblonowe bogate w reszty leucyny. Sekwencja odcinka cytoplazmatycznego
bialka toll wykazywala znaczna homologię z cytoplazamatycznym odcinkiem
receptora dla interleukiny-1. Zarówno IL-1 receptor u czlowieka jak i toll receptor
u muszki owocowej transmitował sygnał indukujacy aktywacje jądrowych czynnikow
transkrypcyjnych rodziny B (NF- B), które indukuja odpowiedz immunologiczna i

prozapalną u ssakow.

Toll receptors, cd

Receptory o znacznej homologii do receptorów toll muszki owocowej wykazano u
czlowieka, tzw toll-like receptors (TLR). Najbardziej znany z tej rodziny jest TLR4,
przekazujacy sygnaly indukujace ekspresję wielu cytokin i czynników kostymula-
cyjnych o kluczowym znaczeniu dla rozwoju adaptacyjnej odpowiedzi immunolo-
gicznej. TLRs maja więc znaczenie jako bialka receptorowe wrodzonego układu
odporności. Dotyczy to obecnie 2 receptorow tj. TLR2 i TLR4. TLR4 rozpoznaje
LPS oraz uczestniczy jako bialko sygnalowe w interakcji receptora CD14 z LPS.

TLR2 uczestniczy w reakcji rozpoznawania peptydoglikanu i lipoprotein blon
komorkowych drobnoustrojów. U ssakow scharakteryzowano co najmniej 10
TLRs. Wiele z nich uczestniczy w rozpoznawaniu struktur drobnoustrojów indu-
kujacych reaktywność wrodzonego ukladu odpornościowego.

Mutacje w obrebie genów TLR mogą przyczyniać się do większej podatności na
infekcje. Polimorfizm genu TLR4 u czlowieka korelowal z wieksza wrazliwością
na infekcje bakteriami gram ujemnymi. Dane dotyczace allelicznych wariantow
tych genów u czlowieka na razie ograniczone, zidentyfikowano mutacje domen
cytoplazmatycznych TLR4.

Toll receptors-cd

Ekspresja kostymulatorow CD80 i CD86 makrofagów jest kontrolowana przez re-
ceptory typu toll. TLRs indukuja ich ekspresję tylko w odpowiedzi na infekcję.
Istotne dla regulacji poziomu kostymulacji limfocyta T (sygnał II).

Self sygnal nie indukuje receptorów toll i innych receptorów komorek układu
odporności wrodzonej, dlatego sygnały kostymulacyjne sa b. słabe lub ich brak.
Mechanizm ten zapewnia aktywacje tylko tych limfocytów T które są swoiste dla
patogenu.

Odporność wrodzona a choroba

Dwa typy zmian genetycznych mogłyby prowadzić do zaburzeń immunologicznych:

1) mutacje inaktywujace receptory lub czasteczki sygnalowe wrodzonego układu
odporności (ewentualnie w niedoborach odporności)

2) mutacje, które podtrzymuja ich nadmierna reaktywność (stany nadwrazliwości,
autoimmunizacja)