Antagoniści receptora

histaminowego H1

Wstęp

• Alergia – nadmierne reakcje na

substancje obojętne dla osób

zdrowych

– 1906 – Clemens von Pirquet

• Mediatory:

– Preformowane (mastocyty i bazofile)
– Syntetyzowane (przemiany kwasu

arachidonowego)

– Cytokiny

Histamina

• 1907 – zsyntetyzowano pierwszy raz

– Używana jako lek na pobudzenie czynności

skurczowej macicy

– Uzyskiwana z ekstraktów ergotaminy

• 1927 – wyizolowana z ludzkiej wątroby i

płuc

• 1927 – substancja o właściwościach

histaminy wytwarzana przez komórki
skóry w wyniku urazu

Histamina

• Autoakoid produkowany w:

– Mastocyty (komórki tuczne)
– Bazofile

• 4 podtypy receptorów

Regulacja

Uwalnianie histaminy jest regulowane na
zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego

MASTOCY
T

H

2

HISTAMINA

-

Histamina działanie

• Mięśnie gładka:

– Skurcz oskrzeli
– Rozszerzenie naczyń

• Śródbłonek: zwiększona przepuszczalność
• Nerwy czuciowe: pobudzenie:

– Pokrzywka

• Płuca: zwiększone wydzielanie prostanoidów
• Komórki wydzielnicze: zmniejszona lepkość śluzu
• Zwiększenie wydzielania żołądkowego
• Neurotransmitter w OUN
• Reakcja alergiczna

Leki przeciwhistaminowe

• 1940

• Zmniejszają objawy reakcji

alergicznej

• Nowe leki wykazują działanie

przeciwzapalne!

Działanie przeciwzapalne

• Zmniejszają:

– Uwalnianie mediatorów
– Ekspresję molekuł adhezyjnych
– Tworzenie nadtlenków
– Chemotaksję
– Ekspresję cytokin

Działanie przeciwzapalne

• Zwiększają

– Immunoreaktywność neutrofili i

komórek śródbłonka

– Ilość i reaktywność receptorów

β-adrenergicznych

Kiedy jest uwalniana histamina?

1. Uszkodzenie tkanki: fizyczny lub chemiczny bodziec spowoduje

wydzielanie histaminy z mastocytów. Skóra i śluzówka są
szczególnie wrażliwe.

2. Reakcje alergiczne: Ekspozycja na antygen u wcześniej uczulonego

osobnika spowoduje reakcję alergiczną. Jeśli uczulone przeciwciała
IgE połączą się z błoną komórkową mastocytów, ulegną degranulacji
przy ekspozycji na dany antygen

uwalniając histaminę, ATP i inne

mediatory.

3. Lek i inne substancje egzogenne: morfina, dekstran, leki

przeciwmalaryczne, barwniki, antybiotyki, tetracykliny, penicyliny,
alkaloidy, amidy, substancje zawierające azot czwartorzędowy,
enzymy (fosfolipaza C), inne leki: amidy, amidyny, diamidyny,
toksyny, jad żmiji, enzymy proteolityczne, bradykinina, kallidyna i
substancja P.

Właściwości

farmakologiczne

Mechanizmy działania

Interakcje z receptorami na powierzchni
komórkowej, wszystkie 4 rodzaje receptorów
regulują przepuszczalność dla jonów,

*

Ca

++

; Na

+

,

sygnał przekazywany przez swoiste Białka G

•H

1

– śródbłonek i mięśniówka gładka, histamina

zwiększa przenikanie Ca

i

++

•H

2

– śluzówka żołądka; komórki mięśnia serca;

niektóre komórki immunologicznie kompetentne,
zwiększenie cAMP

Właściwości

farmakologiczne

•H

3

– OUN, zmniejsza uwalnianie histaminy z

neuronów histaminergicznych, regulują wydzielanie
histaminy, noradrenaliny, serotoniny i innych
neurotransmitterów (zmniejsza ilość cAMP i Ca

++

?)

•H

4

– Eozynofile, komórki dendrytyczne, bazofile,

mastocyty, komórki T CD4

+

, komórki T CD8

+

,

reguluje napływ Ca

++

, hamuje cAMP(?), indukuje

fosforylację przez MAP kinazę .

AGONIŚCI HISTAMINY

Niewielkie zmiany lub zamiennik w pierścieniu
imidazolowym modyfikują selektywność wobec H

1

, H

2

i H

3

2-METYLHISTAMINA: H

1

4-METYLHISTAMINA: H

2

R-a-METYLHISTAMINA: H

3

Betazol: AgonistA H

2

; używany w diagnostyce

wydzielania kwasu żołądkowego
Impromidyna: Agonista H

2

i antagonista H

3

Klonidyna: Nadciśnienie tętnicze, H

2

5-[2-(imidazol-4-yl)etyl] izotiomocznik: H

3

Antagoniści receptora H

1

I.

FIZJOLOGICZNI ANTAGONIŚCI

np. adrenalina, efedryna
NIESPECYFICZNE

OSTRA ANAFILAKSJA; ASTMA
OSKRZELOWA

II. UWALNIANIE INHIBITORÓW

HAMOWANIE DEGRANULACJI
MASTOCYTÓW W WYNIKU POBUDZENIA
PRZEZ IgE

PROFILAKTYKA

(np. Kromolin sodu,

Nedokromil)
AGONIŚCI RECEPTORA b

2

-

ADRENERGICZNEGO (np. Albuterol)
ZMNIEJSZENIE UWALNIANIA HISTAMINY

Zastosowania

terapeutyczne

• Łagodna i średniego stopnia astma, szczególnie skuteczne u dzieci
• Redukują zapotrzebowanie na kortykosteroidy
• Nieskuteczne w ostrych atakach astmy
• Skuteczność narasta powoli (2-3 tygodnie)
• Alergiczny nieżyt nosa
• Atopowe choroby oka
• Pokrzywka
• Obrzęk naczynioruchowy
• Eozynofilowe zapalenie tkanki podskórnej
• Wstrząs anafilaktyczny (leki I generacji)
• Zespoły parkinsonowskie
• Kinetozy

Działania niepożądane

• Nadmierna sedacja, senność,

bezsenność, przewlekłe zmęczenie

• Ból i zawroty głowy
• Suchość w jamie ustnej
• Zapalenie gardła
• zaburzenia ze strony przewodu

pokarmowego

• Zaburzenia miesiączkowania

III. ANTAGONIŚCI RECEPTORA
HISTAMINOWEGO KOMPETYCYJNI I
ODWRACALNI

A. ANTAGONIŚCI H

1

– LEKI

“PRZECIWHISTAMIONOWE”, ANTAGONIŚCI
RECEPTORA H

1

, STABILNE ROZPUSZCZALNE W

TŁUSZCZACH AMINY

OGÓLNA STRUKTURA

AR

1

N-X-C-C-N

LEKI

PRZECIWHISTAMINOWE

AR

2

AR – PIERŚCIEŃ AROMATYCZNY

X – C, O, POMINIĘTO

LEKI RZECIWHISTAMINOWE ZAWIERAJĄ:

- GRUPĘ ETYLAMINOWĄ

- AMINĘ 3

O

- 2 PIERŚCIENIE AROMATYNE

Dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego

Całkowite wchłanianie w czasie – 1-2 godzin

Szeroka granica bezpieczeństwa

PODOBNE DZIAŁANIA FARMAKOLOGICZNE

FARMAKOLOGICZNE WŁAŚCIWOŚCI

ANTAGONISTÓW H1

•

Zmniejszenie reakcji mięśniówki gładkiej

na histaminę w przewodzie

pokarmowym, układzie oddechowym, w małych naczyniach

(H

1

)

•

Silnie zmniejszają przepuszczalność kapilar

(hamują powstawanie obrzęku,

pieczenie, ból i świąd)

(H

1

)

•

Działanie miejscowo znieczulające

– W związku z działaniem na zakończenia

nerwow

(H

1

)

NIE DZIAŁAJĄ NA UWALNIANIE HISTAMINY, WYDZIELANIE KWASU
ŻOŁĄDKOWEGO (H

2

), CZĘŚCIOWE DZIAŁANIE NA POSZERZENIE

NACZYŃ (CIŚNIENIE TĘTNICZE) (

H

1

& H

2

)

MINIMALNE DZIAŁANIE NA SKURCZ OSKRZELI U CZŁOWIEKA,
GŁÓWNE AUTOKOIDY – LTB

4

, LTC

4

, LTD

4

, LTE

4

, BRAK DZIAŁANIA NA

H

4

.

ZASTOSOWANIA KLINICZNE – GŁÓWNIE REAKCJE ALERGICZNE
DOTYCZĄCE ŚLUZÓWEK SKÓRY

DZIAŁANIA NIE ZWIĄZANE Z

RECEPTOREM H1

Wiążą się ze strukturalnym podobieństwem leków działających na
Receptory muskarynowe, a-adrenergiczne, serotoninowe lub
Miejscowe działanie znieczulające.

1. Sedacja

– Większość leków 1 generacji

2. Działanie przeciwwymiotne

– choroba lokomocyjna

3. Działanie przeciwparkinsonowskie

– związane z działaniem

antycholinergicznym

DZIAŁANIA NIEZWIĄZANE Z

RECEPTOREM H1

4. Działanie cholinolityczne

– działanie atropinopodobne na

obwodowe receptory muskarynowe, leki zawierające

etanolaminę

i

e

tylenodiaminę

.

5. Działanie hamujące na receptory adrenergiczne

– mogą

spowodować ortostatyczne spadki ciśnienia,

prometazyna

6. Działanie hamujące na receptory serotoninowe

–

c

yproheptadyna

chemicznie przypomina fenotiazynowe leki przeciwhistaminowe

7. Działanie miejscowo znieczulające

– Mają zbliżony mechanizm

działania do prokainy, hamują kanały Na

+

w błonach,

difenhydramina, prometazyna

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1

GENERACJI (ALKILAMINY)

LEKI 1 WYBORU, NIEDROGIE

SILNIE DZIAŁAJĄCE, POBUDAZAJĄ LUB HAMUJĄ
OUN, SEDACJA

CHLORFENIRAMINA (CHLOR-TRIMETON) –
CZĘSTO W LEKACH OTC NA NFEKCJĘ GÓRNYCH
DRÓG ODDECHOWYCH

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1

GENERACJI (ETANOLOAMINY)

SILNIE DZAŁAJĄCE; HAMUJĄ RECEPTORY
MUSARYNOWE I CHOLINERGICZNE, MOGĄ
POWODOWAĆ SILNĄ SEDACJĘ, SŁABE
DZIAŁANIE A PRZEWÓD POKARMOWY,
CHOROBA LOKOMOCYJNA

DIFENYLHYDRAMINA

DIMENHYDRINAT

KARBINOKSAMINA

DOKSYLAMINA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1

GENERACJI (ETYLENODIAMINY)

SPECIFICZNIE I SILNIE DZIAŁAJĄCE
DZIAŁANIA NA PRZEWÓD POKARMOWY, SŁABE
DZIAŁANIE NA OUN,

SEDACJA (ŚREDNIEGO STOPNIA)

PYRILAMINA

TRIPELENNAMINA (PBZ)

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1

GENERACJI (PIPERAZYNY)

PRZEDŁUŻONE DZIAŁANIE, SEDACJA
(NIEWIELKA), CHOROBA LOKOMOCYJNA

CYKLIZYNA

MEKLIZYNA

HYDROKSYZYNA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1

GENERACJI (FENOTIAZYNY)

DZIAŁANIE CHOLINOLITYCZNE, SEDACJA
(WIĘKSZA NIŻ ETANOLOAMINY), CHOROBA
LOKOMOCYNA, DZIAŁANIE
PRZECIWWYMIOTNE

PROMETAZYNA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1

GENERACJI (PIPERADYNY)

SEDACJA, CHOROBA LOKOMOCYJNA

AZATADYNA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2

GENERACJI

• Ogólnie nie powodują sedacji i

wysychania błon śluzowych w

porównaniu z lekami 1 generacji.

• Nie przechodzą przez barierę krew-

mózg w takim stopniu jak leki 1

generacji.

• Hydrofilne
• Duża wielkość cząsteczki
• Działanie elektrostatyczne

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2

GENERACJI (PIPERYDYNY)

TERFENADIYNA
ASTEMIZOL

-

BRAK DZIAŁANIA SEDACYJNEGO, USUNIĘTE Z RYNKU

W 1997 (TERFENADYNA) I 1999 (ASTEMIZOL), ZE WZGLĘDU NA
ZAGRAŻAJĄCE ŻYCIU ZABURZENIA RYTMU SERCA, ZWŁASZCZA PRZY
JEDNOCZESNYM PRZYJMOWANIU NIEKTÓRYCH LEKÓW I POKARMÓW.

Ketokonazol, Erytromycyna – zwiększały stężenia terfenadyny i astemizolu.

TERFENADYNA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2

GENERACJI (PIPERYDYNY)

FEXOFENADYNA

–

BRAK DZIAŁANIA

SEDACYJNEGO, CARBOKSYLOWA POCHODNA
TERFENADYNY, BEZ DZIAŁAŃ
KARDIOTOKSYCZNYCH, MOŻE HAMOWAĆ
UWALNIANIE HISTAMINY Z KOMÓREK
TUCZNYCH

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2

GENERACJI (PIPERYDYNY)

LORATADYNA

–

UZYSKANA Z AZATADYNY,

DŁUGO DZIAŁAJĄCA, BEZ DZIAŁANIA
SEDACYJNEGO, RZADKIE DZIAŁANIA
CHOLINOLITYCZNENO, AKTYWNY METABOLIT,
OTC

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2

GENERACJI (PIPERYDYNY)

DESLORATADYNA

– AKTYWNY METABOLIT

LORATADYNY

, HAMUJE UWALNIANIE

HISTAMINY Z MASTOCYTÓW, STOSOWANA W
ALERGICZNYM NIEŻYCIE NOSA

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2

GENERACJI (PIPERYDYNY)

CETIRIZYNA

–

DŁUGO DZIAŁAJĄCA,

KARBOKSYLOWY METABOLIT

HYDROKSYZYNY

, BEZ DZIAŁAŃ

NIEPOŻĄDANYCH ZWIĄZANYCH Z SERCEM,
DZIAŁANIE SEDACYJNE, NAJLEPIEJ DZIAŁA
NA WYSYPKĘ

SKUTECZNOŚĆ LEKÓW

PRZECIWHISTAMINOWCH

KLINICZNE ZASTOSOWANIA LEKÓW

PRZECIWHISTAMINOWYCH H1

A. Alergie: Objawowe leczenie ostrych reakcji z

zajęciem błon śluzowych i skóry np.
alergiczny nieżyt nosa

B. Infekcja górnych dróg oddechowych:

wysuszają śluzówkę nosa. Często w
połączeniu z lekiem przeiwobrzękowym i
znieczulającym.

C. Sedacja i zapobieganie nudnościom i

wymiotom przy znieczuleniu:

Difenydramina i

prometazyna.

Zmniejszają wydzielanie śliny i

oskrzelowe i gą być stosowane jako lokalny
anestetyk.

D. Choroba lokomocyjna:

Difenhydramina i

prometazyna,
Piperazyny

– Mniejsza senność, łączona z

efedryną.

E. Działanie przeciwwymiotne: Profilaktyka lub

leczenie nudności i wymiotów

LEKI DZIAŁAJĄCE NA

RECEPTOR H

3

Wiążą się z układem sprzężenia zwrotnego w wielu narządach,
Agoniści powodują sedację, a antagoniści poprawiają czyności
poznawcze

PRZEWÓD POKARMOWY: Agoniści obniżają poziom histaminy
i gastryny

PŁUCA: Agoniści mają działanie ozszerzajace oskrzela

OUN: Antagoniści poprawiają czynności poznawcze i pamięć

Zastosowania kliniczne: żadne, obecnie w trakcie badań

Mechanizmy działania: receptor związany z białkiem G,
Zmniejsza wewnątrzkomórkowy Ca

++

PRZYKŁADY LEKÓW

DZIAŁAJĄCYCH NA RECEPTOR H

3

Tioperamid – Antagonista, poprawiał czynności poznawcze u myszy, zwiększa
korowe stężenie acetylocholiny, wzmacnia pamięć krótkotrwałą u szczurów i
zmniejsza ilość napadów w zwierzęcym modelu padaczki u szczurów

Klobenpropit – Antagonista, poprawiał czynności poznawcze u myszy z
Zaburzeniami poznawczymi, zwiększa korowe stężenie acetylocholiny

Imetit – Agonista, zmniejsza korowe wydzielanie acetylocholiny u szczurów

Iodofenpropit – Antagonista, zmniejsza ilość napadów w zwierzęcym modelu
padaczki u szczurów

R-a-Metylhistamina - Agonista, przechodzi przez barierę krew-mózg, zmniejsza
korowe wydzielanie acetylocholiny, i poprawia pamięć u szczurów, hamuje
syntezę i uwalnianie histaminy

LEKI DZIAŁAJĄCE NA

RECEPTOR H

4

1-[(5-chloro-1H-indol-2-yl)karbonyl]-4-metylpiperazyna
(JNJ 7777120),

Doświadczalny antagonista

Hamuje chemotaksję indukowaną przez histaminę i napływ
jonów wapnia do mastocytu

Hamuje związaną z histaminą migrację mastocytów w tchawicy
z tkani łącznej do epitelium

Hamuje neutrofilową infiltrację w zwierzęcym modelu
zapalenia otrzewnej.